拉貝洛爾、硝苯地平聯(lián)合硫酸鎂治療妊娠高血壓的效果及對IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ、IGFBP-1的影響

阮輿鑫 陳敦雁

1.福建省立醫(yī)院南院婦產(chǎn)科，福建福州 350000；2.福建醫(yī)科大學省立臨床醫(yī)學院，福建福州 350000

妊娠高血壓（hypertensive disorder complicating pregnancy，HDCP）為女性特有的疾病，在我國的發(fā)病率約為10%。患者出現(xiàn)高血壓、尿蛋白、水腫等，嚴重者頭痛眼花、惡心嘔吐、肝腎受損，甚至出現(xiàn)抽搐、昏迷癥狀，會對妊娠結局造成不利影響[1]。胰島素樣生長因子-Ⅰ（IGF-Ⅰ）又名生長介質(zhì)，可介導生長激素的促進生長作用；胰島素樣生長因子-Ⅱ（IGF-Ⅱ）是第一個被證實的內(nèi)源性印跡基因，對滋養(yǎng)細胞入侵具有重要調(diào)控作用；而胰島素樣生長因子結合蛋白-1（IGFBP-1）是人體內(nèi)重要的內(nèi)分泌激素，可通過調(diào)節(jié)IGF的活性影響滋養(yǎng)細胞的浸潤。學者研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期和子癇孕婦的IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ、IGFBP-1會發(fā)生相應變化，提示受損滋養(yǎng)細胞浸潤可能與子癇前期發(fā)病具有相關性[2]。本研究采用拉貝洛爾、硝苯地平聯(lián)合硫酸鎂治療HDCP，觀察治療效果及對IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ、IGFBP-1的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年11月至2020年11月福建省立醫(yī)院南院（我院）婦產(chǎn)科收治的127例HDCP患者，在妊娠20周后兩次測量收縮壓（SBP）/舒張壓（DBP）≥140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），符合《妊娠期高血壓疾病診療指南》的相關診斷標準，其中輕度高血壓的SBP/DBP為140～159/90～109 mmHg，重度高血壓的SBP/DBP≥160/110 mmHg[3]。按照隨機數(shù)表法分為對照組63例和研究組64例。對照組年齡22～37歲，平均（26.84±2.27）歲；孕周20～34周，平均（27.31±2.34）周；病程16～73 d，平均（35.28±3.16）d；其中輕度54例，重度9例。干預組年齡23～38歲，平均（26.87±2.28）歲；孕周20～34周，平均（27.38±2.35）周；病程15～74 d，平均（35.31±3.17）d；其中輕度55例，重度9例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），具有可比性。本研究已得到醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批（批準文號：JS-AG-2018-017），患者已簽署知情同意書。

納入標準：年齡20～40歲；孕周≤34周；認知正常，意識清楚；生命體征平穩(wěn)；知情同意本研究。排除標準：患原發(fā)性高血壓者；B超顯示胎兒異常者；重要臟器功能障礙者；患泌尿、血液、神經(jīng)、心血管系統(tǒng)疾病者；對本研究藥物過敏者；近期使用過其他降壓藥者；中途轉院治療者；終止妊娠者。

1.2 方法

對照組使用硫酸鎂+硝苯地平治療，25%硫酸鎂注射液（陜西健民制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H61023425，規(guī)格：10 ml∶ 2.5 g）20 ml，用 5% 葡萄糖注射液100 ml稀釋，靜脈滴注，滴注時間≤30 min；之后維持劑量為25%硫酸鎂注射液40 ml+5%葡萄糖注射液500 ml，靜脈滴注，1次/d；硫酸鎂注射液總量＜25 g/d。硝苯地平片（北京太洋藥業(yè)有限公司，國藥準字 H11020887，規(guī)格：10 mg/片），口服，1～2片/次，根據(jù)患者血壓和心率調(diào)整劑量，3次/d，硝苯地平總劑量≤60 mg/d。研究組使用硫酸鎂+拉貝洛爾治療，硫酸鎂用量、用法同對照組；鹽酸拉貝洛爾片（河南科倫藥業(yè)有限公司，國藥準字 H41025249，規(guī)格：50 mg/片），口服，1～2片/次，根據(jù)患者血壓和心率調(diào)整劑量，3次/d，拉貝洛爾總劑量≤600 mg/d。以7 d為1個療程，連續(xù)服用4個療程。由于Mg屬于重金屬離子，過量使用可能引起中毒癥狀，所以需要嚴格控制有效治療濃度（1.8～3.0 mmol/L），在使用硫酸鎂期間每天監(jiān)測患者的呼吸頻率、尿量、血清鎂、膝腱反射以及胎兒胎心，必要時檢查心電圖，以防發(fā)生鎂離子中毒。一旦出現(xiàn)中毒癥狀，立即停止靜滴硫酸鎂，而且馬上靜脈緩慢推注10%葡萄糖酸鈣液10 ml，推注時間5～10 min[4]。在整個治療期間，患者注意休息，補充營養(yǎng)，控制飲食。

1.3 觀察指標及評價標準

4周后比較兩組患者的如下指標：①血壓指標：SBP、DBP，使用電子血壓計（歐姆龍健康醫(yī)療株式會社生產(chǎn)，型號：J710）測量；②生化指標：24 h尿蛋白水平（24 h rUprV，收集患者的24 h尿液）、B型鈉尿肽（BNP，采用酶聯(lián)免疫吸附法），使用全自動生化分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，型號：BS-190）檢測；③分娩后比較兩組的IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ、IGFBP-1水平（取臍血、羊水，采用酶聯(lián)免疫吸附法測量）、順產(chǎn)率、不良結局發(fā)生率（包括早產(chǎn)兒、胎兒窘迫、宮縮乏力、新生兒窒息、產(chǎn)后出血等）。

1.4 統(tǒng)計學分析

使用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標準差（）表示，行t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料用[M（P25，P75）]表示，則采用非參數(shù)Wilcoxon檢驗；等級資料用[n（%）]表示，采用Z檢驗；計數(shù)資料用 [n（%）]表示，行χ2檢驗，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的血壓指標比較

治療前兩組患者的血壓指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）；治療4周后研究組患者的SBP、DBP均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。見表1。

表1 兩組患者SBP和DBP比較（mmHg，±s）

表1 兩組患者SBP和DBP比較（mmHg，±s）

注 SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；1 mmHg=0.133 kPa

組別 n SBP DBP治療前 治療4周后 t值 P值 治療前 治療4周后 t值 P值對照組 63 154.49±10.82 138.60±8.75 4.193 0.044 97.58±5.69 89.54±5.19 3.964 0.047研究組 64 154.51±10.79 127.83±7.94 5.274 0.037 97.63±5.72 83.26±4.20 4.570 0.042 t值 0.139 3.976 0.216 3.982 P值 0.871 0.046 0.784 0.046

2.2 兩組患者的生化指標比較

治療前兩組患者的24 h rUprV、BNP比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）；治療4周后研究組患者的24 h rUprV、BNP均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。見表2。

表2 兩組患者的24 h rUprV、BNP比較（±s）

表2 兩組患者的24 h rUprV、BNP比較（±s）

注 24 hrUprV：24 h尿蛋白水平；BNP：B型鈉尿肽

組別 n 24 h rUprV（g）BNP（pg/L）治療前 治療4周后 t值 P值 治療前 治療4周后 t值 P值對照組 63 3.28±0.28 1.62±0.12 32.761 0.000 432.58±39.67 348.57±30.18 5.914 0.030研究組 64 3.26±0.28 1.18±0.10 47.853 0.000 439.61±39.69 257.24±21.36 27.690 0.000 t值 0.496 7.124 0.084 7.062 P值 0.518 0.023 0.935 0.024

2.3 兩組患者臍血中的胰島素樣生長因子及結合蛋白水平比較

研究組患者臍血中的IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ高于對照組，IGFBP-1低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。見表3。

表3 兩組患者臍血中的胰島素樣生長因子及結合蛋白水平比較（ng/ ml，±s）

表3 兩組患者臍血中的胰島素樣生長因子及結合蛋白水平比較（ng/ ml，±s）

注 IGF：胰島素樣生長因子；IGFBP-1：胰島素樣生長因子結合蛋白-1

組別 n IGF-Ⅰ IGF-Ⅱ IGFBP-1對照組 63 21.58±1.74 31.87±2.75 249.63±19.38研究組 64 25.03±2.16 36.94±3.29 228.07±17.26 t值 4.127 4.085 3.962 P值 0.043 0.044 0.048

2.4 兩組患者羊水中的胰島素樣生長因子及結合蛋白水平比較

研究組患者羊水中的IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ高于對照組，IGFBP-1低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。見表4。

表4 兩組患者羊水中的胰島素樣生長因子及結合蛋白水平比較（ng/ ml，±s）

表4 兩組患者羊水中的胰島素樣生長因子及結合蛋白水平比較（ng/ ml，±s）

注 IGF：胰島素樣生長因子；IGFBP-1：胰島素樣生長因子結合蛋白-1

組別 n IGF-Ⅰ IGF-Ⅱ IGFBP-1對照組 63 12.56±1.03 17.15±1.30 173.48±12.74研究組 64 14.53±1.12 19.84±1.52 151.27±10.35 t值 4.185 4.147 4.027 P值 0.041 0.042 0.045

2.5 兩組產(chǎn)婦的順產(chǎn)率比較

對照組產(chǎn)婦順產(chǎn)32例、產(chǎn)鉗助產(chǎn)2例、剖宮產(chǎn)29例，研究組產(chǎn)婦分別為44、1、19例，研究組產(chǎn)婦的順產(chǎn)率（68.75%）高于對照組（50.79%），差異有統(tǒng)計學意義（Z=-2.015，P=0.044）。

2.6 兩組的不良結局發(fā)生率比較

研究組的不良結局總發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。見表5。

表5 兩組的不良結局分布比較[n（%）]

3 討論

HDCP為孕產(chǎn)婦最常見的并發(fā)癥，其特征為血壓升高，伴或不伴水腫和蛋白尿[5]。治療HDCP的原則是有指征地降壓、利尿、鎮(zhèn)靜，預防子癇前期甚至子癇的發(fā)生。子癇前期—子癇的病因及發(fā)病機制至今未明，可能與遺傳因素、子宮—胎盤結構異常、血管內(nèi)皮細胞受損、缺乏營養(yǎng)（如鈣、鎂、鋅、硒等）相關[6]。近年來，免疫學說從細胞水平和分子水平揭示了子癇前期—子癇的發(fā)病機制，受到了人們的高度關注，其認為母體對妊娠的免疫耐受是成功妊娠的關鍵，如果母胎界面上的免疫細胞對胎盤滋養(yǎng)細胞作出異常反應，就會導致子癇前期[7]。

妊娠期具有特殊性，既需要考慮到藥物的有效性，又需要高度重視安全性，因此臨床用藥受限[8]。硫酸鎂是臨床使用較多的鈣通道阻滯劑，其鎂離子可作用于運動神經(jīng)末梢，減少鈣離子的釋放，從而抑制中樞神經(jīng)，減弱或解除肌肉收縮，并且可以舒張血管平滑肌，使得痙攣的外周血管得以擴張，是預防和治療子癇前期的一線藥物[9]。不過近年來的研究發(fā)現(xiàn)，硫酸鎂起效較慢，降壓效果不明顯，而且Mg2+屬于重金屬離子，容易產(chǎn)生毒副作用，因此應聯(lián)用其他藥物，以改善治療效果[10]。硝苯地平為二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，可拮抗鈣離子釋放和內(nèi)流，疏通緊張的冠狀動脈和周邊血管，使血管保持擴張狀態(tài)，緩解外周阻力，抑制血管痙攣，適用于降壓治療[11]。而拉貝洛爾屬于α、β腎上腺素受體阻滯劑，可以阻斷腎上腺受體，減弱腎素的分泌，減緩竇性心律，減小子宮血管的阻力，促進外周血管擴張，進而達到降低血壓的效果[12]。本研究結果顯示，研究組患者的SBP、DBP更低，與王風華[13]的研究結果類似，提示拉貝洛爾的降壓效果更好，其原因可能在于，拉貝洛爾既可以選擇性拮抗α、β腎上腺素受體，通過兩種途徑發(fā)揮作用，又可以促進兒茶酚胺的釋放，進而有效擴張外周血管并增加其血容量。研究組患者的24 hrUprV水平、BNP顯著低于對照組（P＜ 0.05），與續(xù)靖寧等[14]的研究結果相近，提示硫酸鎂+拉貝洛爾可以減少尿蛋白，減輕血管細胞內(nèi)皮損傷，增加腎血流量灌注，改善腎功能，其原因是該治療方案可以充分解痙，并促進血管擴張。研究組的順產(chǎn)率更高，不良事件更少，與費麗曉等[15]的研究結果相符，其原因在于，硝苯地平長期使用可誘發(fā)頭暈、惡心、嘔吐等，而拉貝洛爾發(fā)揮藥效較快，抗血小板聚集和促胎肺成熟的效果較好，有利于改善妊娠結局。從本研究的情況來看，研究組患者的血壓指標、生化指標、妊娠結局更好，而其臍血、羊水中的IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ更高，IGFBP-1更低，提示胰島素樣生長因子及結合蛋白水平與HDCP的發(fā)生發(fā)展息息相關，與王斌[16]的研究結果類似，其原因可能在于，HDCP會導致胎盤供血不足、全身小動脈痙攣等，使得胎盤分泌的生長激素減少，而在妊娠期間IGF-Ⅰ受胎盤生長激素調(diào)節(jié)，所以臍血、羊水中的IGF-Ⅰ水平降低，其通過多種方式舒張血管的作用受到抑制。而且，低IGF-Ⅰ水平會導致滋養(yǎng)細胞侵蝕能力下降，影響螺旋小動脈重鑄，使胎盤淺著床，最終引發(fā)HDCP。IGF-Ⅱ是胎兒生長因子，可促進滋養(yǎng)細胞侵蝕分化、胎盤形成、胚胎生長發(fā)育，本研究發(fā)現(xiàn)IGF-Ⅱ與HDCP病情的嚴重程度有關，其機制與IGF-Ⅰ類似。IGFBP-1可調(diào)節(jié)IGF的活性和滋養(yǎng)細胞的浸潤，而HDCP會導致胎盤血管痙攣，胎兒營養(yǎng)供給減少，進而刺激肝臟與蛻膜分泌大量的IGFBP-1?？梢?，藥物治療會改善病情，進而促進IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ分泌，也會通過IGFBP-1調(diào)節(jié)IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ活性以及滋養(yǎng)細胞的浸潤，進而改善妊娠高血壓癥病情。本研究針對HDCP，卻沒有區(qū)分輕度與重度，缺乏分層治療方案，事實上重度包括先兆子癇、子癇，可能并發(fā)靶器官損害，在治療時有更多考慮。未來希望通過更多的臨床觀察和干預，來突破本研究的局限性，讓HDCP患者得到更有針對性的治療。

綜上所述，硫酸鎂+拉貝洛爾可以發(fā)揮協(xié)同作用，一方面減少硫酸鎂的用量，減輕其毒副作用，另一方面可以更好地降低血壓，改善生化指標、胰島素樣生長因子及結合蛋白水平，并且降低不良妊娠結局發(fā)生率。藥物通過IGFBP-1調(diào)節(jié)IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ活性，影響滋養(yǎng)細胞的侵蝕功能，進而改善妊娠高血壓癥病情，可能為重要的治療機制。胰島素樣生長因子及結合蛋白與妊娠高血壓癥的發(fā)生發(fā)展密切相關，可作為預測HDCP的指標。