烏靈膠囊聯(lián)合奧卡西平對(duì)癲癇患者GFAP、BAFF的影響

李雪蓮，陳俊斌，葉蘭香

（粵北人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東韶關(guān) 512026）

癲癇屬于反復(fù)發(fā)作的慢性腦部疾病，病因是腦神經(jīng)出現(xiàn)異常放電現(xiàn)象，造成腦功能出現(xiàn)失調(diào)，出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙等情況[1-2]。癲癇臨床表現(xiàn)為反復(fù)性意識(shí)障礙，并伴有全身性肌肉痙攣抽搐、口吐白沫等[3-4]。目前，癲癇的發(fā)病機(jī)制尚未明確，治療時(shí)間較長(zhǎng)且易反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重時(shí)可直接危及患者生命安全。奧卡西平是新型的抗癲癇藥物，能夠有效將機(jī)體電壓依賴(lài)性的Na＋通道阻斷，治療效果顯著，安全性較高[5]。烏靈膠囊主要成分是烏靈菌粉，能夠有效抑制癲癇發(fā)作，改善患者認(rèn)知功能[6]。本研究采用烏靈膠囊聯(lián)合奧卡西平治療癲癇患者，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年7月－2021年7月在粵北人民醫(yī)院進(jìn)行治療的86例癲癇患者，按隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組與聯(lián)合組，各43例。對(duì)照組，男22例，女21例，年齡30～63歲，平均年齡（49.42±5.49）歲，病程1～6年，平均病程（4.24±1.36）年；全面性發(fā)作患者18例、部分性發(fā)作患者25例。觀察組，男24例，女19例，年齡28～65歲，平均年齡（48.75±5.23）歲，病程2～6年，平均病程（4.17±1.21）年，全面性發(fā)作患者17例、部分性發(fā)作患者26例。2組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合癲癇精神障礙疾病的診療規(guī)范要求[7]；2）具有癲癇發(fā)作史者；3）腦電圖檢查確診為癲癇者；4）依從性強(qiáng)和耐藥性強(qiáng)者；5）既往無(wú)腦器質(zhì)性精神疾病者；6）病歷資料齊全者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并其他精神方面疾病者；2）合并其他較為嚴(yán)重的慢性疾病者；3）嚴(yán)重的肝腎功能障礙者；4）對(duì)本研究使用藥物過(guò)敏者；5）妊娠期及哺乳期婦女。

1.3 治療方法

對(duì)照組：給予奧卡西平（生產(chǎn)廠家：武漢人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20040192，規(guī)格：0.3 g）進(jìn)行治療。起始劑量為0.6 g·d-1，分2次給藥。后續(xù)治療過(guò)程中，為獲得理想效果，可根據(jù)患者病情每周增加每天的劑量，每次增加的劑量不超過(guò)0.6 g，每天劑量保持在0.6～2.4 g即可。聯(lián)合組：給予烏靈膠囊（生產(chǎn)廠家：浙江佐力藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：Z19990048；規(guī)格：0.33 g）聯(lián)合奧卡西平進(jìn)行治療。奧卡西平服用劑量同對(duì)照組，烏靈膠囊每次3?？诜?，每天3次。2組均連續(xù)治療3個(gè)月，觀察治療后效果。

1.4 指標(biāo)檢測(cè)

1.4.1 癲癇發(fā)作頻率記錄選擇2位醫(yī)師在患者進(jìn)行治療前后對(duì)患者的陣攣發(fā)作頻率、強(qiáng)直發(fā)作頻率進(jìn)行記錄。

1.4.2 精神狀態(tài)檢查評(píng)分治療前后采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表[8]（MMSE）對(duì)患者的精神狀態(tài)進(jìn)行評(píng)定。量表內(nèi)包含定向力、記憶力、注意力和計(jì)算力、回憶能力、語(yǔ)言能力5項(xiàng)內(nèi)容，總分30分，27～30分為正常；＜27分為認(rèn)知功能出現(xiàn)障礙。分值越高精神狀態(tài)越好。

1.4.3 炎性因子、氧化應(yīng)激水平檢測(cè)清晨抽取2組空腹靜脈血4 mL。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)白細(xì)胞介素-2（IL-2）、白細(xì)胞介素 -6（IL-6）、腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）、 超 氧 化 物 歧 化 酶（SOD）、8- 羥基脫氧鳥(niǎo)苷（8-OHdG）、丙二醛（MDA）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）、B 細(xì)胞活化因子（BAFF）水平，試劑盒由上海晶抗生物工程有限公司提供。按照試劑盒指南分別設(shè)置7個(gè)標(biāo)準(zhǔn)孔，待測(cè)樣品孔為6個(gè)，空白對(duì)照孔1個(gè)，分別將100 μL待測(cè)血清樣品加入每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)孔中，將100 μL標(biāo)準(zhǔn)品稀釋液加入空白孔中，然后用酶標(biāo)板覆蓋膜進(jìn)行覆蓋，在室溫中孵育120 min。向所有孔中加入稀釋液400 μL，浸泡3 min后廢棄，洗滌各個(gè)孔，清洗完成后將孔內(nèi)廢棄液體甩干，加樣后使用酶標(biāo)板覆蓋膜進(jìn)行覆蓋。在避光環(huán)境中向每孔中迅速加入200 μL底物，避光37℃常溫中孵育30 min，顯色后加入終止液50 μL，輕晃將其混合均勻，讀取450 nm波長(zhǎng)光密度，繪制 IL-2、IL-6、TNF-α、SOD、8-OHdG、MDA、GFAP、BAFF水平曲線。

1.4.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)顯效：治療后患者癲癇發(fā)作頻率顯著降低，精神狀態(tài)顯著改善，炎癥反應(yīng)顯著減輕，氧化應(yīng)激水平以及其余各指標(biāo)水平顯著改善。有效：患者癲癇發(fā)作頻率一定程度改善，精神狀態(tài)有效改善，有效減輕炎癥反應(yīng)，氧化應(yīng)激水平以及其余各指標(biāo)水平有效改善。無(wú)效：患者癲癇發(fā)作頻率、精神狀態(tài)未明顯改善，炎癥反應(yīng)未減輕，氧化應(yīng)激水平以及其余各指標(biāo)水平均未改善?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%[9]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理。應(yīng)用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)分布，符合正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，Levene法進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn)，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用例（%）描述。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后每月癲癇發(fā)作頻率與神經(jīng)狀態(tài)評(píng)分比較

見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后每月癲癇發(fā)作頻率與神經(jīng)狀態(tài)評(píng)分比較（±s，n = 43）

表1 2組治療前后每月癲癇發(fā)作頻率與神經(jīng)狀態(tài)評(píng)分比較（±s，n = 43）

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05

組別 時(shí)間 陣攣發(fā)作頻率/次強(qiáng)直發(fā)作頻率/次 MMSE/分對(duì)照組 治療前5.11±2.006.24±2.2920.67±2.60治療后3.32±1.27# 4.46±1.38# 23.27±1.66#聯(lián)合組 治療前4.98±1.365.98±2.2020.46±2.19治療后1.01±0.33#△2.02±0.65#△28.54±1.76#△

2.2 2組治療前后炎性因子水平比較

見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后炎性因子水平比較（±s，n = 43）ng·L-1

表2 2組治療前后炎性因子水平比較（±s，n = 43）ng·L-1

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05

組別 時(shí)間IL-2IL-6TNF-α對(duì)照組 治療前30.03±5.1287.53±12.245.62±1.36治療后22.12±3.12# 71.11±10.26#3.87±1.16#聯(lián)合組 治療前29.57±4.9988.75±12.855.71±1.42治療后13.28±2.87#△54.37±8.56#△2.92±0.87#△

2.3 2組治療前后氧化應(yīng)激水平比較

見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后氧化應(yīng)激水平比較（±s ，n = 43）

表3 2組治療前后氧化應(yīng)激水平比較（±s ，n = 43）

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05

組別 時(shí)間S O D/（U·m L-1）M D A/（U·L-1）對(duì)照組 治療前7 2.7 6±1 1.6 3 5 3 8.4 7±6 5.0 5 5.7 3±1.2 3治療后5 9.4 8±1 1.6 2#4 6 4.1 2±3 9.5 7# 6.8 9±2.8 5#聯(lián)合組 治療前7 1.4 7±9.2 5 5 3 2.7 8±6 4.1 2 5.5 9±1.3 4治療后4 6.6 3±9.3 5#△3 5 7.4 9±3 7.1 2#△9.2 3±3.1 1#△8-O H d G/（p g·m L-1）

2.4 2組治療前后GFAP與BAFF水平比較

見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后GFAP與BAFF水平比較（±s ，n = 43）ng·L-1

表4 2組治療前后GFAP與BAFF水平比較（±s ，n = 43）ng·L-1

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05

組別 時(shí)間GFAP BAFF對(duì)照組治療前3.76±0.619.03±2.37治療后2.06±0.43# 7.21±2.11#聯(lián)合組治療前3.80±0.588.97±2.42治療后1.11±0.10#△4.23±1.19#△

2.5 2組臨床療效結(jié)果比較

見(jiàn)表5。

表5 2組臨床療效結(jié)果比較（n = 43）例

2.6 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

見(jiàn)表6。

表6 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（n = 43）例

3 討論

癇疾臨床癥狀為全身出現(xiàn)抽搐、認(rèn)知障礙、意識(shí)模糊等，如果長(zhǎng)期無(wú)法得到有效控制，會(huì)對(duì)中樞神經(jīng)造成不可逆損傷[10-11]。癲癇的預(yù)防主要是采用抗癲癇藥物對(duì)其神經(jīng)元放電現(xiàn)象進(jìn)行有效抑制，減少癲癇發(fā)作頻率[12]。研究[13]指出，烏靈膠囊能夠促進(jìn)γ-氨基丁酸有效合成，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，降低陣攣、強(qiáng)直發(fā)作頻率，改善認(rèn)知功能。烏靈膠囊中的烏靈菌粉能夠增強(qiáng)機(jī)體谷氨酸脫羧酶活性，降低癲癇患者的發(fā)病概率[14]。奧卡西平能夠?qū)δX細(xì)胞中的電壓依賴(lài)性通道產(chǎn)生阻斷作用，有效阻止機(jī)體神經(jīng)元出現(xiàn)異常放電現(xiàn)象，降低神經(jīng)突觸的傳導(dǎo)作用，使神經(jīng)元細(xì)胞恢復(fù)穩(wěn)定狀態(tài)[15]。研究[16]表明，奧卡西平能夠有效降低陣攣發(fā)作、強(qiáng)直發(fā)作頻率，顯著改善患者的認(rèn)知功能。本研究結(jié)果顯示，烏靈膠囊聯(lián)合奧卡西平治療癲癇能夠有效降低陣攣、強(qiáng)直發(fā)作頻率，升高M(jìn)MSE評(píng)分水平，改善患者神經(jīng)認(rèn)知功能，治療效果顯著。TNF-α能夠?qū)、B細(xì)胞的活化程度進(jìn)行誘導(dǎo)，對(duì)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞活化進(jìn)行有效刺激，促進(jìn)IL-2、IL-6等其他相關(guān)炎性因子合成，導(dǎo)致機(jī)體組織產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，參與癲癇疾病發(fā)生、發(fā)展全過(guò)程[17]。研究[18]指出，癲癇患者炎性因子水平會(huì)出現(xiàn)異常升高，炎性因子可能與癲癇疾病的嚴(yán)重程度緊密相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，烏靈膠囊聯(lián)合奧卡西平治療癲癇能夠有效降低IL-2、IL-6、TNF-α水平，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，緩解病情，降低癲癇發(fā)作頻率。

SOD能夠直接清除超氧陰離子自由基，8-OHdG能夠反映機(jī)體DNA的氧化損傷程度。MDA能夠間接體現(xiàn)機(jī)體氧自由基的代謝情況。研究[19]指出，癲癇患者的SOD、8-OHdG、MDA水平出現(xiàn)異常變化，表明氧化應(yīng)激水平與癲癇疾病的發(fā)展相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，烏靈膠囊聯(lián)合奧卡西平治療癲癇能夠有效降低SOD、8-OHdG水平，升高M(jìn)DA水平。

GFAP水平異常升高，能夠活化星形膠質(zhì)細(xì)胞，其K＋穩(wěn)定狀態(tài)發(fā)生嚴(yán)重失衡，造成機(jī)體神經(jīng)元產(chǎn)生異常興奮狀態(tài)，致使癲癇癥狀加重[20]。BAFF可對(duì)機(jī)體B細(xì)胞的成熟、分化產(chǎn)生重要的促進(jìn)作用[21]。本研究結(jié)果顯示，烏靈膠囊聯(lián)合奧卡西平治療癲癇能夠降低GFAP、BAFF水平，恢復(fù)機(jī)體細(xì)胞張力強(qiáng)度，使K＋物質(zhì)水平恢復(fù)平衡狀態(tài)，降低神經(jīng)元興奮程度，其臨床治療效果顯著。

綜上所述，烏靈膠囊聯(lián)合奧卡西平治療癲癇，能夠顯著降低患者癲癇發(fā)作頻率，改善患者認(rèn)知功能，減輕炎癥反應(yīng)，改善氧化應(yīng)激水平，并且有效改善GFAP、BAFF水平，療效顯著。本研究樣本量較少，結(jié)果可能存在一定偏差，在后續(xù)研究中需要加大樣本量，進(jìn)一步觀察烏靈膠囊聯(lián)合奧卡西平治療癲癇的臨床療效。