治療CDKL5缺乏癥相關(guān)性癲癇新藥：ganaxolone

趙瑞

單縣中心醫(yī)院藥劑科，菏澤 274300

細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶樣5（cyclin-dependent kinase like 5，CDKL5）缺乏癥 （CDKL5 deficiency disorder，CDD）是一種嚴(yán)重且罕見(jiàn)的遺傳疾病，由位于X染色體上的CDKL5基因突變引起。CDD的特點(diǎn)是早發(fā)、難以控制的癲癇發(fā)作和嚴(yán)重的神經(jīng)發(fā)育障礙。CDD與嬰兒難治性癲癇、全面發(fā)育遲緩以及睡眠、行為障礙和運(yùn)動(dòng)障礙等有關(guān)［1］。目前，針對(duì)CDD相關(guān)性癲癇的治療主要是對(duì)癥治療和經(jīng)驗(yàn)治療，而不是特異性療法。CDD人群的癲癇非常難治，并且沒(méi)有特異性的抗癲癇藥物可以改善癲癇發(fā)作［2］。CDD 是一種X染色體疾病，即X連鎖疾病，是兒童期遺傳代謝性腦病和癲癇性腦病的常見(jiàn)病因之一。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)估計(jì)［3］，每40 000～60 000名新生兒中就有1名發(fā)病。Ganaxolone（商品名Ztalmy）是一種神經(jīng)活性類固醇γ-氨基丁酸A（GABAA）受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，是人工合成的內(nèi)源性神經(jīng)活性類固醇異孕酮類似物，屬于神經(jīng)活性類固醇epalons中的一種［4-5］。由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)中存在3β甲基，能防止3α羥基部分的氧化和代謝，不會(huì)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的反向轉(zhuǎn)換，且其無(wú)激素效應(yīng)，能夠避免生物轉(zhuǎn)化，避免與異孕酮合用時(shí)產(chǎn)生的耐藥性，以及相關(guān)不良反應(yīng)［6-7］。ganaxolone按分類，用于CDKL5缺乏導(dǎo)致的癲癇。其口服混懸制劑由美國(guó)Marinus公司研發(fā)，于2022年3月18日被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于2歲及以上患者CDKL5缺乏導(dǎo)致的癲癇，且是第1個(gè)也是目前唯一1個(gè)被FDA批準(zhǔn)專門用于治療CDKL5缺乏相關(guān)癲癇發(fā)作的藥物［8］。Ganaxolone化學(xué)名為 1-［（3R， 5S， 8R， 9S， 10S， 13S， 14S，17S）-3- 羥基-3， 10， 13- 三甲基 -1， 2， 4， 5， 6，7， 8， 9， 11， 12， 14， 15， 16， 17-十四氫環(huán)戊［a］菲-17-基］乙酮，分子式為C22H36O2，相對(duì)分子質(zhì)量為332.53，CAS登記號(hào)為38398-32-2，結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1。由于ganaxolone上市時(shí)間不長(zhǎng)，其藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)、有效性、不良反應(yīng)等數(shù)據(jù)還需要更大規(guī)模的臨床實(shí)踐來(lái)提供支持?；诖?，本研究簡(jiǎn)要介紹了ganaxolone的作用機(jī)制、藥動(dòng)學(xué)、藥物相互作用、非臨床毒理學(xué)評(píng)價(jià)、臨床研究和安全性等，以期為臨床合理用藥提供參考。

圖1 ganaxolone結(jié)構(gòu)式

1 作用機(jī)制

Ganaxolone治療CDD相關(guān)性癲癇的確切機(jī)制尚未闡明，但相關(guān)文獻(xiàn)提示其抗驚厥作用得益于其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中GABAA受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)，即其可增加突觸GABAA受體的階段性抑制，同時(shí)也可增加突觸外受體的強(qiáng)直抑制，進(jìn)而表現(xiàn)出抗癲癇和抗焦慮活性［7］。

2 藥動(dòng)學(xué)

Ganaxolone是一種親脂性藥物，可滿足發(fā)作期與發(fā)作間期患者口服或靜脈給藥的需求，與生物利用度低及一室模型半衰期（t1/2）較短的異孕酮相比，ganaxolone可以被快速吸收且具有雙室模型消除過(guò)程和較長(zhǎng)的t1/2［9］。Bialer等［10］研究提示，健康受試者口服200、400mg和600mg ganaxolone膠囊劑后1～3h血漿藥物濃度達(dá)到峰值，藥峰濃度（peak concentration，Cmax）分別為27.9、35.7ng/ml和41 ng/ml，之后是初始t1/2為7～11h的快速再分配階段，最后是持續(xù)時(shí)間達(dá)37～70h的消除終末t1/2。健康受試者在禁食狀態(tài)下服用ganaxolone混懸劑200mg，在禁食和高脂飲食下分別服用400mg。結(jié)果表明，與食物同服的藥時(shí)曲線下面積（area under the cure，AUC）和Cmax分別增加了2倍和3倍；在禁食狀態(tài)下，Cmax呈劑量依賴性關(guān)系。

相關(guān)研究顯示［11］，將大鼠口服ganaxolone 10 mg/kg，血藥濃度最初隨著時(shí)間增加，達(dá)到最大濃度后下降。Cmax為（37±36）ng/ml，AUC 為（126±124）ng·h/ml，達(dá)峰時(shí)間（Tmax）為1～2h，終末半衰期均值為（3.1±1.8）h。猴的血藥濃度相對(duì)較低，Cmax為（28±14）ng/ml，AUC為（232±92）ng·h/ml，Tmax為2～6h，終末半衰期為（4.9±1.0）h。狗口服ganaxolone 10 mg/kg，相比于其他物種，狗體內(nèi)的血藥濃度更高，雄性比格犬Cmax為（1109±243）ng/ml，AUC 為（12 875±5976）ng·h/ml，Tmax為0.5～1h， 終末半衰期為（25.0±5.7）h。健康成年女性志愿者口服ganaxolone 500mg后，Cmax均值 為（130±21）ng/ml，Tmax為 1.5h，AUC為（668±289）ng·h/ml。

3 藥物相互作用

細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)劑會(huì)減少ganaxolone的暴露量，建議避免聯(lián)用P450強(qiáng)效或中效誘導(dǎo)劑；若無(wú)法避免，則可考慮適當(dāng)增加ganaxolone的劑量，但是不能超過(guò)最大推薦劑量。ganaxolone用藥劑量穩(wěn)定的患者初始服用或者增加酶誘導(dǎo)類抗癲癇藥物（如卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、撲米酮等）劑量時(shí)，需要增加ganaxolone劑量，但不要超過(guò)推薦的最大日劑量［12］。Ganaxolone與中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑或酒精聯(lián)用時(shí)，可能會(huì)增加嗜睡和鎮(zhèn)靜的風(fēng)險(xiǎn)。體外研究顯示，ganaxolone不是 CYP3A4/5、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6的抑制劑，也不是 CYP3A4/5、CYP1A2、 CYP2B6 的誘導(dǎo)劑［12］；ganaxolone不會(huì)抑制BCRP、P-gp、OCT1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1、MATE2-K、OAT1、OAT3和BSEP，不是BCRP、P-gp、OCT1、OCT2、OATP1B1和OATP1B3的底物。在缺少GABA的條件下，利用電位染料測(cè)定方法檢測(cè)ganaxolone對(duì)α1β3、γ2 突觸GABAA受體和α4β3、γ3突觸外GABAA受體的激活效率，對(duì)α1β3、γ2 和α4β3、γ3的半最大效應(yīng)濃度（EC50）值分別為24nmol/L和40nmol/L，在存在GABA時(shí)，ganaxolone增強(qiáng)GABA對(duì)α1β3、γ2GABAA反應(yīng)的EC50值為20nmol/L。體內(nèi)研究等線圖顯示［13］，ganaxolone與噻加賓聯(lián)用在增強(qiáng)海馬齒狀回顆粒細(xì)胞的強(qiáng)直抑制及激活和6-Hz 癲癇發(fā)作模型中的癲癇發(fā)作保護(hù)方面表現(xiàn)出協(xié)同作用。Ganaxolone在有機(jī)磷誘導(dǎo)的癲癇持續(xù)狀態(tài)模型中表現(xiàn)出抗驚厥活性［14］。咪達(dá)唑侖是一種CYP3A4敏感底物，當(dāng)穩(wěn)定服用 ganaxolone（bid， 每 次 400mg，0.44倍 最大推薦劑量）時(shí)，聯(lián)用咪達(dá)唑侖并不會(huì)導(dǎo)致咪達(dá)唑侖暴露量的顯著變化，而ganaxolone 和咪達(dá)唑侖聯(lián)用可導(dǎo)致癲癇保護(hù)的協(xié)同反應(yīng)［13］。利福平能強(qiáng)力誘導(dǎo)CYP2C19和CYP3A4，并能中等強(qiáng)度誘導(dǎo)CYP2B6。當(dāng)利福平與ganaxolone聯(lián)用時(shí)，ganaxolone的Cmax和AUC分別降低57%和68%。伊曲康唑是CYP3A4的強(qiáng)抑制劑，與ganaxolone聯(lián)用能使ganaxolone的AUC增加17%，Cmax沒(méi)有變化；當(dāng)與CYP3A4抑制劑合用時(shí)，ganaxolone的AUC無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)變化。

4 非臨床毒理學(xué)評(píng)價(jià)

艾姆斯試驗(yàn)（Ames）、小鼠淋巴瘤細(xì)胞突變?cè)囼?yàn)及大鼠骨髓微核測(cè)定試驗(yàn)結(jié)果顯示［12］，ganaxolone體外遺傳毒性呈陰性，主要人體代謝物 oxy-dehydro-ganaxolone在體外Ames試驗(yàn)中對(duì)致突變性呈陰性。但在哺乳動(dòng)物染色體畸變?cè)囼?yàn)中，ganaxolone對(duì)人外周血淋巴細(xì)胞染色體具有致裂性。在交配之前和整個(gè)交配過(guò)程中，雄性和雌性大鼠口服ganaxolone［0、10、20、40mg/（kg·d）］，高劑量下會(huì)導(dǎo)致發(fā)情周期改變。對(duì)精子產(chǎn)生、生殖性能和生育能力或早期胚胎發(fā)育沒(méi)有影響。最高受試劑量［40mg/（kg·d）］所對(duì)應(yīng)的AUC低于成年人最大推薦劑量（1800mg）所對(duì)應(yīng)的 AUC［12］。

在小鼠、大鼠和狗中進(jìn)行的產(chǎn)前和產(chǎn)后發(fā)育研究表明［15］，ganaxolone不會(huì)改變胎兒的生存能力、生長(zhǎng)和從出生到斷奶的發(fā)育，并且沒(méi)有發(fā)現(xiàn)致畸或遺傳毒性作用。同樣，清醒的狗口服 ganaxolone 10mg/kg并不會(huì)改變其血壓或心率。

5 臨床研究

一 項(xiàng) 多 中 心、開(kāi)放標(biāo)簽研究［16］， 探 討 了ganaxolone在患有難治性痙攣的嬰兒或在既往嬰兒期痙攣病史后持續(xù)癲癇發(fā)作的兒童中的安全性和有效性，確定癲癇的基線發(fā)作頻率后，共有20例7個(gè)月～7歲的兒童參加了這項(xiàng)劑量遞增研究，在整個(gè)研究期間維持服用其他類型抗癲癇藥物，ganaxolone的初始劑量為4.5mg/（kg·d），4周內(nèi)逐漸增加到 36mg/（kg·d）或最大耐受劑量，然后維持8周后逐漸減量和停藥，癲癇發(fā)作日志由家人記錄管理，并將痙攣頻率與基線期進(jìn)行比較，記錄不良事件的發(fā)生，并獲得了癲癇發(fā)作嚴(yán)重程度和對(duì)治療反應(yīng)的整體評(píng)估。共有16例受試者完成了研究，其中15例患有頑固性嬰兒痙攣癥，33%的受試者痙攣頻率至少降低了50%，33%的受試者有所改善（痙攣頻率降低了25%～50%），提示ganaxolone耐受性良好且不良反應(yīng)小，其治療難治性嬰兒痙攣癥安全有效。與其他傳統(tǒng)抗癲癇藥物（如地西泮、丙戊酸等）相比，ganaxolone在戊四唑所致驚厥小鼠模型中表現(xiàn)出的抗驚厥效果更好。在一項(xiàng)ganaxolone的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床研究中［17］，受試者為頑固性癲癇患者且同時(shí)服用最多3種抗癲癇藥物。結(jié)果表明，ganaxolone能減少癲癇發(fā)作頻率且不良反應(yīng)輕微或強(qiáng)度中等。相關(guān)研究表明［17］，ganaxolone對(duì)月經(jīng)性癲癇及兒童難治性癲癇和缺氧所致的驚厥有效。神經(jīng)類固醇正調(diào)節(jié)GABAA受體，在多種模型表現(xiàn)出較好的抗驚厥活性，相關(guān)臨床數(shù)據(jù)表明［17］，ganaxolone對(duì)藥物難治性癲癇有更好的控制作用。

一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT00465517）［18］，評(píng)價(jià)了ganaxolone作為輔助藥物在難以控制的癲癇部分發(fā)作的成年患者中的臨床療效和安全性，部分受試者最多同時(shí)服用3種其他類型抗癲癇藥物?；颊吣挲g分布在18～69歲，且對(duì)拉莫三嗪、左乙拉西坦和卡馬西平治療無(wú)效。8周基線期后，患者以2︰1的比例被隨機(jī)分為ganaxolone 1500mg/d組和安慰劑對(duì)照組，進(jìn)行為期10周的治療（2周強(qiáng)制劑量遞增期和8周維持期），然后逐漸減量或進(jìn)入開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展研究。主要終點(diǎn)是平均每周癲癇發(fā)作率；次要終點(diǎn)包括癲癇發(fā)作率減少≥50%的患者比例、每周平均癲癇發(fā)作頻率的百分比變化、無(wú)癲癇發(fā)作天數(shù)和生活質(zhì)量。安全性和耐受性評(píng)估包括不良事件、停止治療以及臨床實(shí)驗(yàn)室評(píng)估，并對(duì)意向治療人群進(jìn)行療效分析。147例患者（98例服用ganaxolone，49例服用安慰劑）中有131例完成了研究，95%的受試者劑量被逐漸增加至1500mg/d，78%維持該劑量。從基線期至研究終點(diǎn)，ganaxolone組平均每周癲癇發(fā)生次數(shù)為5.2～6.5次，安慰劑組為9.2～10.8次， ganaxolone組癲癇發(fā)生頻率較安慰劑組降低了11.4%（協(xié)方差分析，P=0.048），ganaxolone組與基線期的平均百分比變化為-17.6%，安慰劑組 為 2.0%（Kruskal-Wallis 檢 驗(yàn)，P=0.0144），ganaxolone組和安慰劑組因不良事件而停藥的情況相似，常見(jiàn)不良事件的嚴(yán)重程度為輕度至中度，包括頭暈（16.3% vs 8.2%）、疲勞（16.3% vs 8.2%）和嗜睡（13.3% vs 2.0%）。Ganaxolone 1500mg/d可降低部分發(fā)作性癲癇的發(fā)作頻率，且安全性和耐受性良好。

一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT03572933）［19-20］在8個(gè)國(guó)家的36個(gè)研究基地開(kāi)展，受試者為年齡2～21歲、被確認(rèn)為CDKL5基因突變且癲癇發(fā)作難以控制（每月癲癇全面性發(fā)作超過(guò)16次）的患者，盡管這些患者正在服用2種或以上抗癲癇藥物?；€期為6周，受試者按照1︰1的比例被隨機(jī)分為ganaxolone口服給藥組和安慰劑組，在服用其他抗癲癇藥物期間分別同時(shí)服用ganaxolone和安慰劑，進(jìn)行為期17周的研究（4周試驗(yàn)期，13周間隔期）。雙盲期之后，患者進(jìn)入開(kāi)放性研究。Ganaxolone給藥頻率為tid，最大劑量為每天63mg/kg或每天1800mg/d。試驗(yàn)中，101例患者（79%為女性，21%為男性）的年齡中位數(shù)為6歲，抗癲癇藥物使用時(shí)間中位數(shù)為7年。101例患者被隨機(jī)分為兩組：ganaxolone組（50例）和安慰劑組（51例）。與基線期相比，ganaxolone組患者28天癲癇全面性發(fā)作頻率降低32.2%，安慰劑組降低4%，已達(dá)到主要終點(diǎn)（P=0.002）。提示ganaxolone可改善患者病情趨勢(shì)，但次要終點(diǎn)缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，次要終點(diǎn)包括：看護(hù)人對(duì)患者的關(guān)注度、患者行為、發(fā)作的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間，臨床整體癥狀的改善以及無(wú)癲癇發(fā)作日數(shù)量變化。Ganaxolone組和安慰劑組不良事件發(fā)生率分別為86%和88%。當(dāng)以<5%的劑量遞減速度對(duì)患者進(jìn)行g(shù)anaxolone減量時(shí)，患者耐受性較好，最主要的不良反應(yīng)是嗜睡（36%）。臨床亞組分析顯示，與安慰劑組比較，ganaxolone能持續(xù)改善癲癇全面性發(fā)作頻率，且與患者的年齡、性別、基線期癲癇發(fā)作頻率、抗癲癇藥物用量、地域等無(wú)關(guān)。藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)分析也表明，血漿藥物濃度與癲癇全面性發(fā)作頻率呈現(xiàn)一定的負(fù)相關(guān)，且不良反應(yīng)發(fā)生率與血漿藥物濃度無(wú)相關(guān)性，提示足夠的藥物濃度和tid的給藥頻率對(duì)于控制癲癇的重要性。

6 安全性

Ganaxolone是一種理想的抗癲癇藥物，其對(duì)新生兒大腦的不良影響較?。?5］。Ganaxolone和安慰劑的不良反應(yīng)發(fā)生率相似，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）的不良反應(yīng)最常見(jiàn)，常見(jiàn)的不良反應(yīng)有困倦、發(fā)熱、唾液過(guò)多或流口水、季節(jié)性過(guò)敏等［18］。

7 結(jié)語(yǔ)

Ganaxolone是一種GABAA受體的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，能夠改善CDD患者的臨床癥狀，不良反應(yīng)少且耐受性良好。Ganaxolone為全球首款口服混懸劑，特異性針對(duì)CDD治療的藥物，使用方便，是癲癇治療史上一個(gè)重大突破。