H3K27M 突變型彌漫性中線膠質瘤1 例并文獻復習

李志敏，靳 松（天津市環(huán)湖醫(yī)院，天津 300350）

病例男，38歲，2 月前無明顯誘因出現(xiàn)雙眼視物模糊，由陰暗處轉移至明亮處時明顯，不伴頭痛頭暈，不伴惡心嘔吐，不伴意識障礙，不伴肢體活動不利加重，未予重視，未行診治。1 周前自覺視物模糊有所加重，就診外院查頭CT 示右側腦室占位性病變，為求進一步診治入我院。

體格檢查及輔助檢查：體溫 36.1℃，心率88 次/min，呼吸19 次/min，血壓132/94 mmHg。一般情況良好，發(fā)育正常。神經外科檢查：神清，對答切題，頸軟，眼球活動自如，粗測雙眼視力下降，雙眼左上象限視野缺損。雙側面部及軀體感覺對稱，無遲鈍及過敏，四肢活動正常，膝腱反射存在，感覺共濟正常。頭部MRI 示：顱內占位性病變，病灶范圍廣泛，位于右顳島葉、右側基底節(jié)、右側丘腦、雙側腦室壁、透明隔、胼胝體、右側腦室內及鞍上池，T1WI 呈稍低信號，T2WI 呈稍高、低信號，GRE 可見低信號，病變形態(tài)不規(guī)則，邊界欠清，周圍未見明顯水腫，右側腦室擴張，中線結構左偏（圖1a～1c）。頭部增強MRI 示：部分病灶呈輕度強化改變，強化程度不均勻，邊界不清楚，部分病灶未見強化改變（圖1d～1f）。

診斷與治療經過：結合患者癥狀及MR 所見，診斷為膠質瘤。患者經神經外科會診后于入院后第3 天行全麻下開顱腫瘤切除術，術中見腫物邊界欠清，血運豐富，色灰紅，質軟，電凝腫瘤表面病理血管，分塊切除腫物，將位于側腦室處腫瘤切除，術中可探及同側腦室顳角，可見顳角擴張，腫瘤沿腦室壁侵襲生長。術后給予托烷司瓊止吐，甘油果糖氧化鈉與甘露醇交替脫水降顱壓，注射矛頭蝮蛇血凝酶止血，補液等?；颊咝g后發(fā)熱，腰穿并給予對癥治療后好轉，復查頭MR 增強示病變切除滿意。術后病理：（右側腦室）彌漫性中線膠質瘤，H3K27M 突變（WHO Ⅳ級）。免疫組化：GFAP（+），Olig-2（+），Syn（+），H3K27M（+），H3K27Me3（散+），IDH1 R132H（部分±），MAP（+），NeuN（-），NF（2F11）（-），P53（+），S-100（+），CD34（血管+），Vimentin（部分+），CD68（個別+），ATRX（-），Ki-67 陽性表達指數(shù)約為30%（圖2a）。為選擇合適的化療藥物，進一步行分子基因測序，結果證實H3K27M 突變陽性（圖2b）。

討論2016 年世界衛(wèi)生組織對彌漫性中線膠質瘤進行了全新的定義，這是WHO 首次將組織學特點和基因改變相結合作為命名標準[1]?，F(xiàn)已知，H3K27M 突變也可見于神經節(jié)細胞膠質瘤（ganglioglioama，GG）、毛細胞型星形細胞瘤（pilocytic astrocytoma，PA）及室管膜腫瘤（以室管膜下瘤為主），因此并不是所有H3K27M 突變的腫瘤都是彌漫性中線膠質瘤，必須滿足以下4 條標準：①病變呈彌漫浸潤性生長；②病變位于顱內中線部位；③病變組織學表現(xiàn)為膠質瘤；④存在H3K27M 突變。H3K27M 突變型彌漫性中線膠質瘤是中樞神經系統(tǒng)罕見的一類腫瘤，常見于兒童和青少年，5～11 歲是發(fā)病的高峰年齡[2]，成人少見。發(fā)生于兒童的彌漫性中線膠質瘤已被廣泛報道[3-5]。病變呈彌漫浸潤性生長，主要位于中樞神經系統(tǒng)中線位置，如丘腦、腦干及脊髓等[6]；臨床癥狀往往取決于腫瘤的生長位置[7]。發(fā)生在腦干的腫瘤表現(xiàn)為錐體束征、腦神經損害以及小腦癥狀等；病變位于丘腦時則以顱內壓異常、偏身運動障礙為主要癥狀；發(fā)生于脊髓的腫瘤往往出現(xiàn)肢體運動障礙、嚴重者導致癱瘓及大小便失禁。腫瘤呈現(xiàn)形態(tài)多樣的組織學特點，主要為星形細胞瘤樣或少突膠質細胞瘤樣[8]。該腫瘤侵襲性高且預后差，被歸為WHO Ⅳ級腫瘤[1]。現(xiàn)已知H3K27M 是否突變與患者預后顯著相關，突變者平均生存期相對減少[9-10]。

影像學表現(xiàn)：MRI 檢查腫瘤常位于中線部位，病變分布范圍廣，病灶主體呈長T1長T2信號，瘤內存在壞死、囊變、出血時信號不均勻[10]，有時可伴有彌散受限。MRI 增強檢查表現(xiàn)多樣，斑片狀強化、結節(jié)樣強化、環(huán)形強化、線樣強化或無強化改變[12]。腫瘤周圍可存在不同程度水腫[11]，也可無水腫，有時也可合并非交通性腦積水[12]。影像學診斷對該病無特異性，易誤診。

病理及免疫組化：2016 年WHO 腫瘤分類將彌漫性中線膠質瘤劃分為高級別膠質瘤，該腫瘤以星形膠質細胞分化和組蛋白H3 基因H3F3A 或更為少見的HISTlH3B K27M 突變?yōu)橹饕卣鱗13]。組織學形態(tài)表現(xiàn)腫瘤細胞單一、體積小，偶見多形性大細胞，一部分腫瘤存在壞死和核分裂象。胞質表達微管相關蛋白-2（MAP-2）和神經細胞黏附分子-1（NCAM-1），胞核表達少突膠質細胞轉錄因子-2（Olig-2），胞質和胞核表達S-100 蛋白（S-100），胞核H3K27M 突變呈陽性表達[14]。

鑒別診斷：該腫瘤需與以下病變進行鑒別：①淋巴瘤，好發(fā)于大腦半球深部白質區(qū)域，單發(fā)或多發(fā)病灶，信號相對均勻，病變主體呈稍長T1稍長T2信號，DWI 呈高信號，一般無出血、壞死及囊變，符合其病理特點（瘤細胞排列密集，間質成分少，細胞核/質比例高）[15]。腫瘤呈明顯均勻強化，但一般不表現(xiàn)高灌注改變，這是由于淋巴瘤本身是乏血供腫瘤，明顯強化是血腦屏障破壞造影劑外漏所致。②幕上室管膜瘤，主要發(fā)生于腦室內（側腦室三角區(qū)為其最常見部位），也可發(fā)生于腦實質（主要位于額頂葉及顳枕頂葉交接區(qū)）。室管膜瘤分為完全實質型和部分囊性型[16]。臨床以部分囊性型腫瘤多見，腫瘤通常較大，囊變顯著，實性部分相對較少且位于腫瘤一側，呈稍長T1稍長T2信號，囊變部分呈長T1長T2信號表現(xiàn)，增強掃描實質部分和囊壁常同時出現(xiàn)強化，而囊性部分無強化；完全實質型室管膜瘤，出血和鈣化多見，因此信號呈不均勻改變，增強掃描呈顯著不均質強化。③生殖細胞瘤，好發(fā)于松果體區(qū)，也可見于鞍上、基底節(jié)和丘腦，腫瘤實性部分T1WI 呈等及稍低信號，T2WI 呈等或稍高信號，腫瘤常出現(xiàn)囊變，但出血、壞死少見。多數(shù)病灶呈現(xiàn)不規(guī)則輕中度強化表現(xiàn)，腫瘤占位效應較輕，瘤周水腫不明顯，往往無腦積水表現(xiàn)。生殖細胞瘤容易發(fā)生腦脊液播散，因此腦脊液和血清中可發(fā)現(xiàn)AFP、HCG 異常[17]。④轉移瘤，可以追溯原發(fā)腫瘤病史。單發(fā)或多發(fā)病灶，病變常位于灰白質交界區(qū)，也可見于幕下。病灶大小與周圍水腫不成比例[18]。增強掃描表現(xiàn)多樣：環(huán)形強化、結節(jié)樣強化、點狀強化、斑片狀強化、不規(guī)則強化等。

本例腫瘤特點：本病例在符合H3K27M 彌漫性中線膠質瘤診斷標準的基礎上，又有其獨特的特征，為該類腫瘤的臨床病理特征提供一定的參考價值。以往報道的病例常見于兒童，甚少發(fā)生于成年人，本篇報道1 例成年病例，為成年病例資料提供一定的數(shù)據(jù)。以往報道的病例主要位于脊髓、丘腦、腦干等，而累及鞍上池區(qū)的病例罕見。此外，本篇病例腫瘤在注入對比劑后行MRI 掃描既有強化區(qū)域又有無強化區(qū)域，涵蓋了H3K27M 彌漫性中線膠質瘤強化多樣的表現(xiàn)特點。

綜上所述，H3K27M 突變型彌漫性中線膠質瘤，其臨床表現(xiàn)、影像學特征及組織學形態(tài)具有一定程度的不典型性，需結合病理學及基因檢測進行臨床確診。