以中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害為首發(fā)表現(xiàn)的原發(fā)性干燥綜合征15例臨床分析

項(xiàng) 薇，康健捷，熊鐵根，鄧文婷，班俊杰，鄧兵梅

原發(fā)性干燥綜合征(primary sj?gren's syndrome，pSS)是一種以淋巴細(xì)胞增殖及進(jìn)行性外分泌腺體損傷為特征的慢性炎癥性自身免疫病?；颊叱邢严佟I腺功能受損引起的口干、眼干癥狀外，亦可累及神經(jīng)系統(tǒng)；其中以周圍神經(jīng)受累多見(jiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)受累較少見(jiàn)，而以CNS為首發(fā)癥狀的更為少見(jiàn)，國(guó)內(nèi)多為個(gè)案報(bào)道，極易誤診或漏診[1]。本文回顧性分析我院以CNS損害為首發(fā)表現(xiàn)的pSS患者的臨床資料，總結(jié)其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及影像學(xué)特點(diǎn)，以提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2011年4月-2021年12月以CNS癥狀為首發(fā)表現(xiàn)在我院就診、最終確診為pSS的患者15例。本研究入組患者均經(jīng)風(fēng)濕免疫科?？漆t(yī)師會(huì)診評(píng)估，符合2016年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)制定的pSS分類標(biāo)準(zhǔn)[2]，排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡等其他結(jié)締組織病，并診斷為pSS。

1.2 研究方法 收集所有入組患者臨床資料，對(duì)其性別、發(fā)病年齡、首發(fā)癥狀、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及影像學(xué)結(jié)果進(jìn)行分析。實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)、ENA譜、血管炎四項(xiàng)、甲狀腺功能、類風(fēng)濕因子(RF)、免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、抗水通道蛋白4(aquaporin 4，AQP4)抗體及腦脊液檢查等。影像學(xué)檢查包括頭部和脊髓的核磁共振成像、CT等。

2 結(jié) 果

2.1 臨床表現(xiàn) 15例患者中，男性3例(20%)，女性12例(80%)，男女比例為1∶4；首次發(fā)病年齡16～76歲，平均(45.53±16.19)歲；確診年齡16～77歲，平均(48.33±16.58)歲，發(fā)病至確診pSS時(shí)間1 w～20 y，平均發(fā)病32.37 m后確診，其中5 y以上確診3人。本組患者均以中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累為首發(fā)癥狀，其中頭痛1例(6.67%)、頭暈3例(20%)、嘔吐3例(20%)、言語(yǔ)不清1例(6.67%)、面癱1例(6.67%)、偏側(cè)肢體無(wú)力4例(26.67%)、雙下肢麻木無(wú)力2例(13.33%)、四肢麻木無(wú)力7例(46.67%)、頸胸背部疼痛4例(26.67%)、視物模糊1例(6.67%)。CNS病變表現(xiàn)為腦梗死5例(33.33%)、蛛網(wǎng)膜下腔出血1例(6.67%)、橫貫性脊髓炎1例(6.67%)、延髓病變1例(6.67%)、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)8例(53.33%)，其中NMOSD合并腦梗死1例(6.67%)。SS確診前出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀復(fù)發(fā)3例(20%)，分別為視神經(jīng)炎復(fù)發(fā)1次，脊髓炎復(fù)發(fā)1次，腦梗死復(fù)發(fā)3次。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 所有15例患者確診pSS時(shí)均行ENA譜、血管炎四項(xiàng)、甲狀腺功能、IgA、IgG、IgM、RF、CRP等免疫指標(biāo)檢查；首次發(fā)病時(shí)有7例未行自身抗體檢查，8例行自身抗體檢測(cè)，其中2例首診時(shí)查自身抗體(ENA譜、血管炎)均陰性。確診時(shí)抗SSA抗體陽(yáng)性15例(100%)，其中弱陽(yáng)性(+)2例(13.13%)，強(qiáng)陽(yáng)性()13例(86.67%)；抗SSB陽(yáng)性11例(73.33%)，其中(+)7例(46.67%)，()1例(6.67%)，()3例(20%)；抗核抗體陽(yáng)性15例(100%)，抗ds-DNA抗體陽(yáng)性1例(6.67%)，抗R0-52陽(yáng)性12例(80%)；抗心磷脂抗體ACL-G升高2例(13.33%)，髓過(guò)氧化物酶抗體升高3例(20%)；T3、T4降低3例(20%)，甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體升高2例(13.33%)，甲狀腺球蛋白抗體升高1例(6.67%)，RF陽(yáng)性3例(20%)；CRP升高1例(6.67%)，IgG升高3例(20%)，IgA升高3例(20%)，補(bǔ)體C3降低3例(20%)。10例患者行血清AQP4抗體檢測(cè)，其中陽(yáng)性7例(70%)。血紅蛋白降低4例(26.67%)，白細(xì)胞降低1例(6.67%)，血小板降低1例(6.67%)。11例行腰穿檢查，腦脊液壓力(80～240)mmH2O，其中8例正常，3例輕度升高；腦脊液白細(xì)胞(4～130)×106/L，其中8例正常，2例輕度升高，1例中度升高；糖氯均正常，糖(2.1～4.9)mmol/L，氯(106～132)mmol/L；蛋白(0.27～1.46)g/L，其中2例輕度升高，1例中度升高；腦脊液IgG升高5例，IgM升高2例，IgA升高4例；3例行腦脊液寡克隆帶檢查均陰性。

2.3 影像學(xué)檢查結(jié)果 所有15例患者中1例行頭部CT檢查示蛛網(wǎng)膜下腔出血(6.67%)，其余14例行頭部或脊髓核磁共振檢查。病變累及大腦半球5例(33.33%)、腦干8例(53.33%)、小腦1例(6.67%)、脊髓8例(53.33%)、視神經(jīng)1例(6.67%)。5例腦梗死病變中病灶位于大腦半球4例(26.67%)，分別累及側(cè)腦室旁、丘腦、額顳頂枕葉皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)，位于小腦半球1例(6.67%)(見(jiàn)圖1)。10例炎性脫髓鞘病變中病灶位于胼胝體1例(6.67%)，腦橋及橋臂2例(13.33%)，延髓6例(40%)，其中累及延髓極后區(qū)2例(13.33%)；脊髓8例(53.33%)，均為長(zhǎng)節(jié)段脊髓病變(≥3個(gè)椎體節(jié)段)，主要累及頸髓7例(46.67%)及胸髓5例(33.33%)(見(jiàn)圖2、3)。

2.4 治療及預(yù)后 所有患者中接受抗栓治療5例(33.33%)，免疫治療12例(80%)，其中激素沖擊治療12例(80%)，丙球沖擊治療7例(46.67%)，口服免疫抑制劑7例(46.67%)，分別為環(huán)磷酰胺1例，硫唑嘌呤3例，嗎替麥考酚酯3例。13例(86.67%)患者治療后癥狀好轉(zhuǎn)，1例伴發(fā)感染后放棄治療，5例(33.33%)患者治療后隨訪過(guò)程中出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀復(fù)發(fā)，其中4例患者表現(xiàn)為脊髓炎，1例為腦梗死。

A～F 表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性腦梗死患者首次發(fā)病時(shí)MR示左側(cè)基底節(jié)區(qū)、顳葉、枕葉多發(fā)DWI點(diǎn)狀高信號(hào)(A～B)，MRA示左側(cè)大腦中動(dòng)脈水平段狹窄(C)；復(fù)發(fā)時(shí)MR示左側(cè)額葉、側(cè)腦室旁多發(fā)DWI點(diǎn)狀高信號(hào)(D～E)，MRA示左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄，左側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段狹窄、M2段以遠(yuǎn)閉塞。H～I(xiàn)：NMOSD合并腦梗死患者M(jìn)R示右側(cè)額顳頂枕葉及島葉DWI高信號(hào)，CTA示右側(cè)大腦中動(dòng)脈M2段閉塞

A～D：T2、T2 flair示胼胝體體部、腦橋及右側(cè)橋臂斑片狀高信號(hào)。E～H：延髓極后區(qū)可見(jiàn)斑片狀長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)

A～D：延髓-C4水平脊髓稍增粗，內(nèi)見(jiàn)條片狀長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)，增強(qiáng)掃描輕度斑片狀強(qiáng)化(D)，相應(yīng)周圍軟脊膜線樣強(qiáng)化。E～H：T3～T7椎體水平脊髓略增粗，內(nèi)見(jiàn)條片狀等T1長(zhǎng)T2信號(hào)，增強(qiáng)掃描局部可見(jiàn)輕度強(qiáng)化(H)

3 討 論

原發(fā)性干燥綜合征合并神經(jīng)系統(tǒng)病變以周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累常見(jiàn)，而CNS受累相對(duì)少見(jiàn)，有關(guān)其發(fā)病率報(bào)道存在明顯差異，波動(dòng)于3.6%～68%之間[3]，可能與各研究樣本量較小、存在選擇偏倚或參照的分類標(biāo)準(zhǔn)不同等因素有關(guān)。CNS癥狀多出現(xiàn)于pSS病程的哪一階段，目前也無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。Massara等[4]發(fā)現(xiàn)在25例pSS合并CNS損害的患者中有52%在發(fā)病時(shí)即出現(xiàn)CNS癥狀，48%患者CNS癥狀出現(xiàn)于pSS診斷后7 y左右，提示pSS患者CNS損害可能存在雙峰時(shí)間模式，可于疾病初期或者晚期出現(xiàn)。李偉等[5]回顧性分析35例pSS繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎患者，發(fā)現(xiàn)68.57%以CNS癥狀首發(fā)。費(fèi)允云等[6]對(duì)21例合并CNS病變的pSS患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)有10例患者以CNS病變?yōu)槭装l(fā)表現(xiàn)，占47.6%；CNS癥狀出現(xiàn)時(shí)pSS的平均病程(4±6) y，在3 y內(nèi)發(fā)病者占61.9%。以上研究提示CNS癥狀可出現(xiàn)于pSS早期，當(dāng)其先于其他干燥綜合征典型癥狀出現(xiàn)時(shí)，pSS容易漏診誤診。

本研究中入組的患者均以CNS損害為首發(fā)表現(xiàn)，女性明顯多于男性，男女比例1∶4，以中年患者居多，與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致。首次發(fā)病至確診pSS時(shí)間長(zhǎng)短不一，最長(zhǎng)者發(fā)病20 y后才確診。首發(fā)癥狀多種多樣，以雙側(cè)或偏側(cè)肢體麻木無(wú)力最常見(jiàn)，其次為頭暈、頸胸背部疼痛。核磁共振提示CNS受累部位以脊髓最多，且均為長(zhǎng)節(jié)段脊髓受累(見(jiàn)圖3)，其次為延髓、大腦半球(見(jiàn)圖2)。病變性質(zhì)主要為CNS炎性脫髓鞘病變及腦血管病，其中又以頸胸段長(zhǎng)節(jié)段脊髓炎最常見(jiàn)，其次為腦梗死。腦梗死病灶以單側(cè)多見(jiàn)，前后循環(huán)均可受累，以前循環(huán)梗死多見(jiàn)，可表現(xiàn)為穿支動(dòng)脈閉塞性腦梗死，也可表現(xiàn)為分水嶺腦梗死或大面積腦梗死，多伴有顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄或閉塞(見(jiàn)圖1)。本研究中5例腦梗死患者均無(wú)常見(jiàn)動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素，經(jīng)篩查排除心源性腦栓塞、易栓癥及其他風(fēng)濕免疫疾病，顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄、腦梗死病因考慮與pSS繼發(fā)的CNS血管炎有關(guān)。目前研究認(rèn)為，血管炎是pSS神經(jīng)系統(tǒng)損害的重要病理機(jī)制之一，主要累及小血管，以白質(zhì)內(nèi)的皮質(zhì)下及腦室周圍的血管最為常見(jiàn)，也可累及顱內(nèi)的大、中血管[5，7]，主要表現(xiàn)為單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增殖、免疫復(fù)合物沉積等，這些病理變化可改變或破壞正常的血管壁結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致管腔閉塞或破裂引起缺血性或出血性腦血管病[8]。在既往病例報(bào)道中，pSS以CNS首發(fā)者以炎性脫髓鞘事件最多見(jiàn)[9～11]，與本研究一致。本組病例中以NMOSD樣表現(xiàn)最多見(jiàn)，其中7例AQP4抗體陽(yáng)性，1例AQP4抗體陰性。目前對(duì)pSS與NMOSD之間的關(guān)系尚未完全闡明，NMOSD是pSS多器官損害的一部分還是一種獨(dú)立疾病存在爭(zhēng)議，由于在缺少NMO典型表現(xiàn)的pSS患者血清中很少檢測(cè)到AQP4抗體，故目前更傾向于二者為共存關(guān)系[12]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)唾液腺中也可表達(dá)AQP，pSS患者體內(nèi)出現(xiàn)AQP也很常見(jiàn)[13]，進(jìn)而提出AQP表位擴(kuò)散學(xué)說(shuō)[14]。該學(xué)說(shuō)認(rèn)為，AQP4主要表達(dá)于CNS系統(tǒng)，AQP5主要表達(dá)于唾液腺，因此在唾液腺和CNS中很可能存在共同的靶點(diǎn)，抗AQP4抗體可同時(shí)結(jié)合AQP4及AQP5，導(dǎo)致外分泌腺及CNS損傷[15]，但該假說(shuō)無(wú)法解釋抗AQP4抗體陰性的情況，對(duì)于符合NMOSD核心臨床特征但AQP4抗體陰性的pSS患者，其CNS表現(xiàn)可能僅為pSS神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)。還有學(xué)者認(rèn)為，在pSS合并NMOSD的患者中，CNS病變繼發(fā)于AQP4-IgG引起的星形細(xì)胞病變，而不是pSS中所見(jiàn)的血管炎[16]；但本研究中有1例患者幾乎同時(shí)出現(xiàn)腦梗死及AQP4抗體陽(yáng)性長(zhǎng)節(jié)段脊髓炎表現(xiàn)，提示二者機(jī)制并不一定是完全獨(dú)立的。除上述表現(xiàn)外，文獻(xiàn)報(bào)道pSS還可以多發(fā)性硬化樣病變[17]、進(jìn)行性小腦變性[18]、小腦萎縮[19，20]為首發(fā)表現(xiàn)。本組病例中有20%患者在確診pSS前出現(xiàn)CNS癥狀復(fù)發(fā)，分別為腦梗死、脊髓炎、視神經(jīng)炎復(fù)發(fā)，其中以腦梗死復(fù)發(fā)次數(shù)最多。復(fù)發(fā)型卒中在pSS中較罕見(jiàn)[21]，本研究中1例患者表現(xiàn)為前、后循環(huán)多次梗死，1例患者在首診住院期間即先后出現(xiàn)脊髓炎及大腦中動(dòng)脈供血區(qū)大面積腦梗死表現(xiàn)。有33.33%的患者在確診后經(jīng)常規(guī)治療仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)，均為表現(xiàn)為NMOSD的患者。以上結(jié)果提示，對(duì)不明原因的復(fù)發(fā)性CNS病變，尤其是復(fù)發(fā)性脫髓鞘事件或腦血管病時(shí)，應(yīng)考慮原發(fā)性干燥綜合征的可能；部分表現(xiàn)為NMOSD的患者常規(guī)治療復(fù)發(fā)概率高，可能需給予更強(qiáng)的免疫抑制治療。

pSS患者血清中可檢測(cè)到多種自身抗體，抗SSA、抗SSB抗體是pSS患者最具特征性的自身抗體，其中抗SSA抗體陽(yáng)性具有診斷意義。在本組病例中亦檢測(cè)到多種自身抗體，確診時(shí)抗SSA抗體和抗核抗體陽(yáng)性率最高，達(dá)100%，其次為抗R0-52抗體(陽(yáng)性率80%)和抗SSB抗體(陽(yáng)性率73.33%)。但在首診時(shí)僅53%的患者進(jìn)行了自身抗體檢測(cè)，其中抗SSA陽(yáng)性率為75%。提示SSA可能與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，越到疾病后期陽(yáng)性率越高，早期出現(xiàn)CNS癥狀時(shí)抗SSA等自身抗體可能陰性，導(dǎo)致延誤診斷。本研究中1例表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性腦梗死的pSS患者，首診時(shí)自身抗體陰性，10 y后才逐漸出現(xiàn)自身抗體陽(yáng)性及猖獗齒等其他SS表現(xiàn)，為本研究中確診時(shí)間最長(zhǎng)的病例。因此對(duì)病因不明的CNS病變，應(yīng)及時(shí)行自身抗體檢查，對(duì)于首診時(shí)自身抗體陰性的患者，若出現(xiàn)癥狀反復(fù)，也應(yīng)注意復(fù)查自身抗體，尤其是抗SSA抗體。有學(xué)者認(rèn)為，抗SSA抗體在pSS血管炎病理改變中發(fā)揮介導(dǎo)或增強(qiáng)血管損傷的作用，可能與pSS患者出現(xiàn)CNS受累及病情嚴(yán)重程度相關(guān)，抗SSA抗體陽(yáng)性者比陰性患者CNS病變程度更嚴(yán)重，病變范圍更廣[7，22]。Fan等的研究中發(fā)現(xiàn)，抗SSA的滴度在神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者中明顯高于無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者，且在CNS受累的pSS患者中甚至更高；而與無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)受累的pSS患者相比，抗SSB抗體滴度在神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者中較低；提示抗SSA抗體和抗SSB抗體可能在pSS相關(guān)神經(jīng)損傷的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮不同的作用[23]。Kurotaki等報(bào)道了1例以無(wú)菌性腦膜炎為首發(fā)表現(xiàn)的亞臨床SS患者CSF中抗SSA和抗SSB抗體顯著升高，且與CSF IgG/血清IgG比率相比，抗SSA和抗SSB抗體滴度的CSF/血清比率更高，提出CSF中抗SSA和抗SSB抗體可能在腦膜炎的發(fā)病中起作用[24]。本組病例中血清抗SSA抗體陽(yáng)性率顯著高于其他自身抗體，強(qiáng)陽(yáng)性者達(dá)86.67%，與既往報(bào)道一致；抗SSB抗體陽(yáng)性率亦較高，但以弱陽(yáng)性者居多。因無(wú)對(duì)照組比較，尚需進(jìn)一步研究以確定其意義。

有文獻(xiàn)報(bào)道，補(bǔ)體C4降低與pSS 患者CNS受累相關(guān)。Massara等發(fā)現(xiàn)，有CNS受累的pSS患者中補(bǔ)體C4降低的發(fā)生率高于無(wú)CNS受累者，且補(bǔ)體C4降低的患者較C4正常者臨床癥狀更重，復(fù)發(fā)率更高[4]。但在本研究中僅有3例補(bǔ)體C3降低，1例補(bǔ)體C4輕度升高，未觀察到補(bǔ)體C4降低，可能與樣本量較少有關(guān)。本組病例中患者腦脊液多數(shù)正常，部分輕度異常，以細(xì)胞數(shù)增多或蛋白升高為主，但腦脊液中免疫球蛋白升高者相對(duì)較多，其中以IgG、IgA升高最多，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[4，6，25]，故臨床上對(duì)疑似pSS的患者除腦脊液常規(guī)生化外，行免疫球蛋白檢查有一定提示意義。

綜上所述，CNS癥狀可先于pSS其他癥狀出現(xiàn)，以CNS受累為首發(fā)表現(xiàn)的pSS多見(jiàn)于中年女性，首發(fā)癥狀多種多樣，常見(jiàn)表現(xiàn)為長(zhǎng)節(jié)段脊髓炎及腦梗死，抗SSA抗體陽(yáng)性率高，易復(fù)發(fā)；首次發(fā)病時(shí)未進(jìn)行自身抗體檢查，或在CNS病變復(fù)發(fā)時(shí)未監(jiān)測(cè)自身抗體，是pSS延誤診斷的重要原因。因此，對(duì)不明原因的CNS病變，尤其是復(fù)發(fā)性脫髓鞘事件或腦梗死時(shí)，應(yīng)及時(shí)行ENA自身抗體譜、腰穿、MR等檢查，并注意詢問(wèn)有無(wú)眼干、口干、猖獗齒等pSS相關(guān)癥狀，對(duì)早期診斷pSS有重要意義。部分表現(xiàn)為NMOSD的患者常規(guī)治療復(fù)發(fā)概率高，早期診斷pSS并給予更強(qiáng)的免疫抑制治療對(duì)預(yù)防復(fù)發(fā)尤為重要。