原發(fā)性IgA腎病的治療進展

郝剛，徐海紅

（1.皖南醫(yī)學(xué)院研究生院，安徽 蕪湖 241000; 2.皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院，安徽 蕪湖 241000）

0 原發(fā)性IgA腎病的發(fā)病機制

原發(fā)性IgA腎病發(fā)病機制現(xiàn)仍不明確，目前研究更傾向于其主要的發(fā)病機制為胃腸道和呼吸道的漿細胞產(chǎn)生半乳糖缺陷的IgA1，與IgG或IgA1同種型的自身抗體結(jié)合，形成循環(huán)免疫復(fù)合物[1]。這些免疫復(fù)合物沉積在腎小球系膜上，活化系膜細胞和刺激補體系統(tǒng)應(yīng)答，導(dǎo)致系膜細胞增殖以及細胞外基質(zhì)和細胞因子的產(chǎn)生，這些改變可能影響足細胞基因表達，導(dǎo)致腎小球通透性增高，繼而出現(xiàn)蛋白尿,血尿等臨床表現(xiàn)[2]。

1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin angiotensin aldosterone systerm，RAAS）抑制劑

腎臟局部和全身RAAS過度激活對腎功能有不利影響。主要的機制之一可能是氧化還原穩(wěn)態(tài)的喪失和自由基的增加[3]。RAAS抑制劑在蛋白尿性腎臟疾病中不僅可以降血壓還可以減少蛋白尿，并延緩慢性腎臟病的進展[4-5]。研究表明接受RAAS抑制劑治療以控制血壓的IgA腎病患者比未接受ACEI或ARB治療的IgA腎病患者具有更好的腎功能保護[6]。那么雙RAAS抑制劑使用是否可以產(chǎn)生更佳的效果？研究表明與單RAAS抑制劑治療相比，雙RAAS抑制劑治療可以更大程度地減少蛋白尿，但也會出現(xiàn)更多的不良反應(yīng)[7]。然而通過對STOP-IgAN中數(shù)據(jù)進行分析發(fā)現(xiàn)在接受雙RAAS抑制劑治療的患者中，在隨機3年試驗階段結(jié)束時的蛋白尿甚至更高，而接受單和雙RAAS抑制劑治療的試驗與參與者之間的總體腎臟結(jié)局相當(dāng)[8]。最新KDIGO指南建議對所有診斷為IgA腎病患者，如果蛋白尿＞0.5g/24h,排除禁忌后，無論是否有高血壓都建議初始治療應(yīng)采用ACEI或者ARB[9]。

另一種RAAS抑制劑，即直接腎素抑制劑-阿利吉侖，具有抗氧化作用，可以減輕氧化應(yīng)激。在誘發(fā)腎臟疾病的動物和慢性腎臟病患者中，阿利吉侖治療顯著降低了腎臟組織丙二醛，并防止了腎臟中超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和還原型谷胱甘肽的減少[10]。阿利吉侖有望成為IgA腎病新的支持治療方法，但需要后續(xù)大量的臨床試驗進行評估。

2 生活方式

低鈉飲食已被證明對IgA腎病患者有效。限制鈉的益處被認(rèn)為與血壓的鈉敏感性有關(guān)，研究表明IgA腎病患者隨著腎損傷的進展，血壓變得鹽敏感，可能與腎超微結(jié)構(gòu)損害有關(guān)[11]。肥胖被認(rèn)為通過誘導(dǎo)腎小球基底膜的超微結(jié)構(gòu)改變而增加蛋白尿[12]。一項隨機對照試驗結(jié)果說明對于超重的IgA腎病患者，控制體重后蛋白尿也減少了[13]。有多項研究表明，吸煙可能是IgA腎病患者腎功能進行性下降的獨立危險因素[14-15]。最新KDIGO指南中建議低鈉飲食、進行適當(dāng)鍛煉、控制體重、戒煙[9]。

3 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2抑制劑(SGLT-2i)

SGLT-2i可降低腎近曲小管對葡萄糖的重吸收，從而增加尿糖的排出，控制高血糖，起初是用于治療2型糖尿病。但在實驗中發(fā)現(xiàn)其對腎臟及心血管疾病均有獲益。DAPA-CKD旨在評估達格列凈在合并或未合并Ⅱ型糖尿病的慢性腎臟病患者的腎臟和心血管風(fēng)險。共納入了4304例患者，其中有270例IgA腎病患者（大部分沒有合并糖尿?。?，其中137名被隨機被分為實驗組（達格列凈10mg聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療）和133名被隨分為對照組（安慰劑聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療），該研究的復(fù)合終點是eGFR損失50%或更多、終末期腎病和因腎臟疾病相關(guān)或心血管原因死亡。研究結(jié)果顯示實驗組中有6名出現(xiàn)復(fù)合終點，對照組中有20名出現(xiàn)復(fù)合終點，風(fēng)險比為0.29；95%的置信區(qū)間為[0.12，0.73]。實驗組使eGFR平均下降速率為3.5mL·min-1·(1.73 m)-2/year，對照組eGFR平均下降速率為4.7mL·min-1·(1.73 m)-2/year。與對照組相比，實驗組使尿白蛋白與肌酐的比率降低26%。因此達格列凈降低了IgA腎病患者進展的風(fēng)險，而且安全性良好。但該研究的局限性在于其事后統(tǒng)計分析所得出結(jié)論[16-18]。正在進行的EMPAKidney試驗將提供有關(guān)SGLT-2i在治療IgA腎病患者中的作用的更多見解。SGLT-2i有望成為原發(fā)性IgA腎病新的支持治療方案。

4 魚油

有研究表明服用魚油可以減緩IgA腎病患者腎功能的喪失[19-20]。但有薈萃分析結(jié)果示魚油是否可以降低尿蛋白效果并不明確[21]。最新KDIGO指南沒有推薦服用魚油[9]。

5 扁桃體切除

扁桃體切除對于IgA腎病的治療是否有效的證據(jù)各不相同。多項來自亞洲的研究示IgA腎病患者行扁桃體切除，術(shù)后蛋白尿減少[22-24]。而在歐洲的研究并未發(fā)現(xiàn)對于IgA患者行扁桃體切除能夠獲益[25]。最新KDIGO指南沒有建議對IgA患者進行扁桃體切除術(shù)[9]。

6 糖皮質(zhì)激素

目前在IgA腎病患者中使用糖皮質(zhì)激素是否可以臨床受益尚未明確。LvJ等[26]在TESTING RCT試驗中，高風(fēng)險亞洲患者接受至少3個月的RAAS抑制劑，然后隨機分配至安慰劑或口服甲潑尼龍（0.6-0.8毫克/公斤/天；最多48毫克/天，并在6-8個月內(nèi)逐漸減量），TESTING中患者的平均蛋白尿為2.4g/天，明顯高于STOP-IgAN試驗中納入的患者（每天1.6-1.8g蛋白尿），而基線時的平均eGFR相似，約為60mL/min。實驗結(jié)果示糖皮質(zhì)激素可以顯著降低蛋白尿。但糖皮質(zhì)激素組發(fā)生嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險高出11%，包括與感染并發(fā)癥相關(guān)的兩人死亡，導(dǎo)致實驗提前終止。然而RAUEN等[27]在STOP-IgAN試驗中，首先給予了6個月的RAAS阻斷治療。只有當(dāng)患者繼續(xù)蛋白尿超過0.75克/天，其中eGFR超過60mL/min的患者被隨機分配繼續(xù)僅接受支持治療或接受額外的口服糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療。然而無論是在試驗結(jié)束時，即隨機化后3年，還是中位時間超過7年的長期隨訪中，都沒有檢測到對腎臟結(jié)局的益處。因此目前在IgA腎病患者中使用皮質(zhì)類固醇激素的臨床受益尚未明確。在需要使用皮質(zhì)類固醇激素要權(quán)衡利弊。最新KDIGO指南建議對于已給予至少90天的優(yōu)化支持治療，蛋白尿仍＞1g/24h的患者應(yīng)考慮予以6個月的皮質(zhì)類固醇激素治療[9]。

7 免疫抑制劑

羥氯喹是一種治療自身免疫性疾病的經(jīng)典抗瘧疾藥，目前廣泛被用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者[28]。目前有動物實驗結(jié)果表明羥氯喹聯(lián)合青蒿素可以通過調(diào)節(jié)CD4+T細胞亞群分化和促進了腎組織外泌體的分泌，抑制了核因子-κB（NFκB）信號和NLRP3炎性小體相關(guān)蛋白的表達，減少IgA免疫復(fù)合物和補體C3在系膜區(qū)沉積水平來改善腎臟損害，從而改善IgA腎病大鼠腎臟功能并降低24小時尿蛋白[29-30]。也有多項研究表明給IgA腎病患者使用羥氯喹可有效減少蛋白尿。與單獨使用RAAS抑制劑治療相比，羥氯喹聯(lián)合RAAS抑制劑可有效減少6個月后的蛋白尿。與糖皮質(zhì)激素治療相比，雖然羥氯喹組稍遜于糖皮質(zhì)激素組，但是羥氯喹組較激素組發(fā)生不良反應(yīng)明顯減少，且沒有發(fā)生嚴(yán)重不良事件[31-35]?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，Chen等[36]擴大了HCQ在IgA患者中的使用和持續(xù)時間，尤其是那些蛋白尿在0.75-3.5克/天且單獨使用RAAS抑制劑治療效果不佳的患者，實驗結(jié)果表明羥氯喹可降低IgA患者的蛋白尿，而且在羥氯喹治療期間沒有發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

目前國內(nèi)外臨床實驗沒有明確免疫抑制劑包括環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、利妥昔單抗以及霉酚酸酯的確切療效，而且不良反應(yīng)多[37]。因此，最新的KDIGO指南不建議以上藥品用于IgA腎病的治療，除非是給予最佳支持治療，慢性腎臟病進展風(fēng)險依然較高的IgA腎病患者[10]。

8 靶向治療

8.1 Atacicept/Blisibimod

B細胞活化因子（BAFF）和增殖誘導(dǎo)配體（April）是一種腫瘤壞死因子，主要作用為介導(dǎo)B細胞功能和存活。研究表明BAFF在轉(zhuǎn)基因小鼠中的過度表達導(dǎo)致IgA在腎小球系膜中的沉積[38]。一些研究發(fā)現(xiàn)IgA腎病患者血清中的BAFF和April水平較正常水平升高，并且與疾病活動可能相關(guān)[39]。Atacicept是一種融合蛋白，包含TACI（跨膜激活劑，鈣調(diào)節(jié)劑和親環(huán)素配體相互作用劑）的胞外配體結(jié)合域。TACI結(jié)合BAFF和April，通過NF-κB途徑阻斷BAFF和April的下游作用。Blisibimod是BAFF的選擇性拮抗劑。已經(jīng)在其他自身免疫性疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中研究了Atacicept和blisibimod的有效性及安全性[40]。

8.2 硼替佐米

硼替佐米是一種半選擇性漿細胞蛋白酶體抑制劑，用于治療多發(fā)性骨髓瘤[41]。蛋白酶體是細胞內(nèi)必不可少的蛋白質(zhì)復(fù)合物，通過蛋白水解作用破壞無用和受損的蛋白質(zhì)[42]。蛋白酶體可以轉(zhuǎn)換為免疫蛋白酶體，但在IgA腎病患者的單核細胞中證實了蛋白酶體的失調(diào)：免疫蛋白酶體軸異常，免疫蛋白酶體過表達，從而導(dǎo)致蛋白尿的產(chǎn)生[43]。HARTONO等[44]共納入8名經(jīng)活檢證實為IgA腎病，蛋白尿大于1克/24小時的受試者，靜脈注射4次硼替佐米，每平方米體表面積1.3毫克。入組1年，隨訪蛋白尿和腎功能的變化。主要終點是完全緩解，定義為蛋白尿少于300mg/天。實驗結(jié)果：3名受試者（38%）達到了主要終點，1名在入組后1個月內(nèi)失去隨訪，4名（50%）沒有任何反應(yīng)或有疾病進展。結(jié)論：硼替佐米抑制蛋白酶體可顯著減少此次實驗部分IgA腎病病例的蛋白尿。但該研究局限性在于其樣本量小、沒有對照組和非隨機化，沒有治療后的腎活檢。

8.3 TRF-布地奈德

腸道粘膜免疫系統(tǒng)在原發(fā)性IgA腎病的發(fā)病機制中起著一定作用[45]。位于Peyer斑塊的粘膜B淋巴細胞被認(rèn)為可以產(chǎn)生半乳糖缺陷型IgA1，在循環(huán)中與IgG抗體形成免疫復(fù)合物[46]。這些免疫復(fù)合物通過與腎小球系膜細胞結(jié)合，從而刺激細胞增殖，促進炎性介質(zhì)釋放和纖維化，最終導(dǎo)致腎功能喪失[47]。這種發(fā)病機制表明，我們可以通過局部抑制粘膜B淋巴細胞的活化和增生來治療原發(fā)性IgA腎病。一種新型靶向釋放制劑糖皮質(zhì)激素（TRF-布地奈德），可以在回腸遠端釋放該藥物，這是粘膜相關(guān)淋巴組織內(nèi)粘膜B細胞定位的主要部位。NEFIGANIIb期試驗，評價了TRF-布地奈德在遠端回腸靶向釋放治療IgA腎病療效及安全性。研究結(jié)果示TRF-布地奈德聯(lián)合RAAS抑制劑可降低IgA腎病患者蛋白尿，降低終末期腎病進展風(fēng)險[48]。TRF-布地奈德通過肝臟中首過代謝后，血藥濃度下降，因此該藥可以顯著減少皮質(zhì)類固醇治療所帶來全身不良反應(yīng)，同時抑制粘膜B淋巴細胞的活化和增殖。TRF-布地奈德有望成為IgA腎病早期治療方案。

9 微生物療法

IgA1蛋白酶是由細菌產(chǎn)生的，可直接切割人IgA1的鉸鏈區(qū)，但不切割I(lǐng)gA2。最近，使用表達人IgA1并發(fā)展自發(fā)性系膜IgA沉積的人源化小鼠模型顯示，注射從流感嗜血桿菌中獲得重組IgA1蛋白酶可降低小鼠模型IgA1和C3沉積，減少炎癥、纖維化、血尿，但沒有觀察到蛋白尿的變化。但幾次注射后機體對IgA蛋白酶產(chǎn)生強大的免疫反應(yīng)，因此有人可以認(rèn)為，聯(lián)合免疫抑制治療將避免針對IgA1蛋白酶的免疫反應(yīng)，但也應(yīng)考慮免疫抑制治療的毒性[49]。目前尚沒有用于人原發(fā)性IgA腎病的報道。但作為一種特異的蛋白生物治療方法可能作為未來IgA腎病的潛在療法。

10 總結(jié)與展望

原發(fā)性IgA腎病是一種慢性、進展性疾病，最終可能導(dǎo)致終末期腎病。但目前原發(fā)性IgA腎病仍無特異性治療。對于原發(fā)性IgA腎病的治療目標(biāo)仍是有效控制血壓、蛋白尿、維持腎功能穩(wěn)定。如經(jīng)嚴(yán)格的支持治療，仍不能有效控制蛋白尿，這時我們需要綜合評估各種風(fēng)險后，予以激素治療。關(guān)于免疫抑制劑目前療效仍不確切，且有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，仍需后續(xù)提供更多的臨床實驗證據(jù)。最近的研究表明SGLT-2i、羥氯喹、TRF-布地奈德等可以降低蛋白尿、延緩疾病的進展，而且不良反應(yīng)較少，對于經(jīng)過嚴(yán)格支持治療及激素治療仍不能緩解的患者，可以嘗試加用。但我們也需要關(guān)注其不良反應(yīng)，如SGLT-2i會增加尿路感染的幾率等。同時新的治療靶點正在向傳統(tǒng)治療提出挑戰(zhàn)，期待未來可以更加精準(zhǔn)的對原發(fā)性IgA腎病進行治療。