結(jié)膜下注射曲安奈德治療非感染性葡萄膜炎繼發(fā)黃斑水腫的Meta分析

徐達(dá)華，朱 婷，陳 梅

0引言

葡萄膜炎(uveitis)是一組累及虹膜、睫狀體、脈絡(luò)膜、玻璃體、視網(wǎng)膜的炎癥性疾病，可發(fā)生于各個(gè)年齡階段，病因復(fù)雜，治療棘手，病情常反復(fù)發(fā)生，未得到及時(shí)治療常導(dǎo)致失明，發(fā)病率超過50/10萬人[1]。葡萄膜炎繼發(fā)黃斑水腫(uveitis macular edema, UME)是導(dǎo)致葡萄膜炎患者視力下降的主要原因，發(fā)生率約30%，各種類型葡萄膜炎均可發(fā)生。根據(jù)病因可以分為感染性和非感染性。感染性葡萄膜炎的常見病因有病毒、結(jié)核桿菌、弓形蟲等。非感染性葡萄膜炎最為常見，包括三種類型：特定類型的葡萄膜炎、特發(fā)性葡萄膜炎、伴有全身疾病的葡萄膜炎。

非感染性葡萄膜炎目前主要治療方法有糖皮質(zhì)激素[地塞米松、曲安奈德(triamcinolone acetonide，TA)、地塞米松植入劑等]、免疫抑制劑(阿達(dá)木單抗)、非甾體類抗炎藥、抗VEGF藥物、玻璃體視網(wǎng)膜切除術(shù)、乙酰唑胺、腫瘤壞死因子、中藥等[2-4]。糖皮質(zhì)激素是治療葡萄膜炎經(jīng)典的藥物之一，是治療非感染性葡萄膜炎的首選藥物，效果顯著，并發(fā)癥少[5]。常見的類型有TA、氟輕松玻璃體腔緩釋劑植入物、地塞米松植入劑(DEX)，以TA使用最為廣泛。TA的常見給藥方式包括球后注射、Tenon囊下注射、結(jié)膜下注射、玻璃體腔注射。近些年有研究表明在治療非感染性葡萄膜炎時(shí)，結(jié)膜下注射TA比玻璃體腔注射TA的效果更佳，且不良反應(yīng)的發(fā)生率更低。我們旨在比較結(jié)膜下注射TA與玻璃體腔注射TA治療非感染性葡萄膜炎繼發(fā)黃斑水腫的有效性和安全性，并為非感染性葡萄膜炎的治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象檢索前在PROSPERO進(jìn)行注冊(cè)(CRD42022324039)。根據(jù)循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)價(jià)分析。檢索數(shù)據(jù)庫包括萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(CBM)、美國國立醫(yī)學(xué)圖書館(PubMed)、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘(Embase)、Cochrane圖書館、Web of Science，檢索時(shí)間從建庫至2022-05。中文檢索詞為葡萄膜炎、黃斑水腫、曲安奈德、結(jié)膜下注射。英文檢索詞為uveitis、macular edema、triamcinolone acetonide、subconjunctival injection。采用主題詞結(jié)合自由詞的方式進(jìn)行檢索。當(dāng)標(biāo)題和(或)摘要符合檢索詞時(shí)，仔細(xì)分析摘要并排除不相關(guān)研究，必要時(shí)進(jìn)行全文閱讀。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)明確診斷為非感染性葡萄膜炎繼發(fā)黃斑水腫者；(2)干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用結(jié)膜下注射TA，對(duì)照組采用玻璃體腔注射TA。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)感染性葡萄膜炎繼發(fā)的黃斑水腫；(2)治療前6mo內(nèi)接受過球周或球內(nèi)注射TA者；(3)在注射曲安奈德的同時(shí)加大口服糖皮質(zhì)激素級(jí)免疫抑制劑者；(4)未設(shè)置對(duì)照組的研究；(5)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、無法獲取全文的文獻(xiàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；(6)綜述、病例報(bào)告。

1.2方法

1.2.1數(shù)據(jù)提取(1)一般資料：作者、發(fā)表時(shí)間、試驗(yàn)設(shè)計(jì)；(2)研究特征：原始研究病例數(shù)、平均年齡、治療方法、隨訪時(shí)間；(3)結(jié)果：最佳矯正視力(BCVA)、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(central macular thickness, CMT)、總有效率、不良反應(yīng)(adverse events)。

療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[6]：(1)顯效：OCT檢查顯示黃斑水腫消退，CMT恢復(fù)正常，視力提高2行以上，F(xiàn)FA顯示滲漏消失；(2)有效：OCT檢查顯示黃斑水腫減輕，CMT降低，視力提高1～2行；(3)無效：CMT無變化，視力未改變，F(xiàn)FA顯示滲漏不變甚至加重。總有效率=(顯效+有效)/總數(shù)×100%。

1.2.2質(zhì)量評(píng)估采用Jadad量表進(jìn)行評(píng)價(jià)，從隨機(jī)方案及其隱匿、盲法、退出與失訪病例的原因及例數(shù)這3個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，采用0～5分記錄法，≤2分定義低質(zhì)量研究，≥3分則為高質(zhì)量研究[7]。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用Review Manager 5.4和Stata15軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)變量資料采用加權(quán)均數(shù)差(MD)及其95%可信區(qū)間(CI)表示。二分類變量采用OR及其95%CI表示。采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)量為異質(zhì)指數(shù)(I2)。若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P>0.10，I2<50%，則納入的各項(xiàng)研究無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P<0.10，I2<50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。若納入的研究因方法學(xué)不一而導(dǎo)致存在明顯異質(zhì)性時(shí)，去除低質(zhì)量研究進(jìn)行敏感性分析，如未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源，進(jìn)而采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。合并效應(yīng)量的統(tǒng)計(jì)結(jié)果用Z值表示，根據(jù)Z值得到對(duì)應(yīng)P值。發(fā)表偏倚分析采用Stata15.0軟件進(jìn)行Egger檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果及基本特征共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)95篇，其中CNKI 13篇，維普數(shù)據(jù)庫10篇，萬方數(shù)據(jù)庫13篇，CBM 10篇，PubMed 3篇，Web of Science 13篇，EMBASE 31篇，Cochrane圖書館2篇。去重后得到55篇，經(jīng)閱讀提名、摘要、全文后排除47篇，最終納入8篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析(試驗(yàn)組337眼、對(duì)照組337眼)。所有納入的文獻(xiàn)均為RCT，均為單中心研究、中文研究，見圖1，表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果。

2.2納入文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)本系統(tǒng)評(píng)價(jià)所納入的研究按照J(rèn)adad量表進(jìn)行評(píng)價(jià)，從隨機(jī)方案及其隱匿、盲法、退出與失訪病例的原因及例數(shù)這3個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，采用0～5分記錄法，≤2分定義低質(zhì)量研究，≥3分則為高質(zhì)量研究[7]。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1兩組患者治療后BCVA的Meta分析結(jié)果8項(xiàng)研究[8-15]中有6項(xiàng)報(bào)了BCVA的情況，其中1項(xiàng)[11]采用國際標(biāo)準(zhǔn)小數(shù)視力表進(jìn)行表示，5項(xiàng)[9, 10, 13-15]采用五分記錄法表示，因樣本之間的國際標(biāo)準(zhǔn)小數(shù)視力和五分記錄法，無法轉(zhuǎn)換，無法進(jìn)行合并，故最終只納入5項(xiàng)進(jìn)行Meta分析。各研究之間無異質(zhì)性(I2=0%，P=1.00)，故選擇固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)值。Meta分析結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.81，95%CI：0.60～1.01，P<0.0001)，試驗(yàn)組結(jié)膜下注射TA改善視力方面的效果明顯優(yōu)于玻璃體腔注射TA組，見圖2。

圖2 兩組患者治療后BCVA的Meta分析結(jié)果。

2.3.2兩組患者治療后CMT的Meta分析結(jié)果8項(xiàng)研究中有6項(xiàng)[9-11, 13-15]報(bào)告了治療后3mo患者CMT的情況，各研究之間無異質(zhì)性(I2=0%，P=0.98)，故選擇固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)值。Meta分析結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-48.35，95%CI：-58.82～-37.88，P<0.0001)，試驗(yàn)組結(jié)膜下注射TA在降低CMT的效果優(yōu)于玻璃體腔注射TA組，見圖3。

圖3 兩組患者治療后CMT的Meta分析結(jié)果。

2.3.3兩組患者治療后總有效率的Meta分析結(jié)果8項(xiàng)中共有7項(xiàng)[8-12, 14-15]研究報(bào)道了治療總有效率的情況，各研究之間無異質(zhì)性(I2=6%，P=0.38)，故選擇固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)值。Meta分析結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.88，95%CI：2.32～6.52，P<0.0001)，結(jié)膜下注射TA治療有效的例數(shù)優(yōu)于玻璃體腔注射TA組，見圖4。

圖4 兩組患者治療后總有效率的Meta分析結(jié)果。

2.3.4兩組患者治療后不良反應(yīng)的Meta分析結(jié)果8項(xiàng)研究中有7項(xiàng)[8-12, 14-15]報(bào)道了兩組治療非感染性葡萄膜炎繼發(fā)黃斑水腫不良反應(yīng)發(fā)生情況，各研究之間無異質(zhì)性(I2=26%，P=0.23)，故選擇固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)值。Meta分析結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.45，95%CI：0.32～0.62，P<0.0001)，結(jié)膜下注射TA治療非感染性葡萄膜炎繼發(fā)黃斑水腫的不良反應(yīng)發(fā)生情況低于玻璃體腔藥物注射組，見圖5。

圖5 兩組患者治療后不良反應(yīng)的Meta分析結(jié)果。

2.4敏感性分析與發(fā)表偏倚分析通過合并效應(yīng)量觀察各指標(biāo)的變化進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果顯示，BCVA、CMT、有效率、不良反應(yīng)分析的結(jié)果均較穩(wěn)定。Egger檢驗(yàn)結(jié)果顯示：治療后總體有效率存在發(fā)表偏倚(P=0.033)，見圖6；BCVA、CMT、不良反應(yīng)三個(gè)效應(yīng)量均不存在發(fā)表偏倚(P=0.384、0.395、0.69)，見圖7～9。

圖6 有效率的Egger檢驗(yàn)。

圖8 CMT的Egger檢驗(yàn)。

圖9 BCVA的Egger檢驗(yàn)。

3討論

非感染性葡萄膜炎的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，多數(shù)認(rèn)為是各種炎癥因子介導(dǎo)、補(bǔ)體系統(tǒng)參與的一系列免疫反應(yīng)，主要包括腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素(如IL-17)、前列腺素、組胺、白三烯、血小板活化因子等，這些炎癥因子共同作用對(duì)血視網(wǎng)膜屏障造成嚴(yán)重破壞[16-19]。非感染性葡萄膜炎可以導(dǎo)致多種并發(fā)癥，如黃斑水腫、白內(nèi)障、青光眼、周邊視網(wǎng)膜增殖等[20]。以黃斑水腫較為多見，且易反復(fù)發(fā)生，預(yù)后差，最終導(dǎo)致視力下降。葡萄膜炎的治療方式多種多樣，主要以藥物治療為主，其中糖皮質(zhì)激素最為常用，持續(xù)作用時(shí)間久，是治療感染性葡萄膜炎繼發(fā)黃斑水腫的一線用藥[21]，TA是其代表藥物。曲安奈德是一種非天然的長效糖皮質(zhì)激素，其脂溶性較好。主要的作用機(jī)制有：通過抑制前列腺素的合成、分泌，到達(dá)抗炎和抑制細(xì)胞免疫的作用；抑制毛細(xì)血管擴(kuò)張，改善血視網(wǎng)膜屏障功能，減少蛋白質(zhì)及其他大分子等物質(zhì)的滲出[22]；減弱細(xì)胞中介的免疫反應(yīng)及過敏反應(yīng)，阻礙原發(fā)免疫的進(jìn)展[23]；抑制色素上皮細(xì)胞增殖及成纖維細(xì)胞分化，從而促使組織抗炎能力增強(qiáng)[24]；緩解內(nèi)毒素的損傷，同時(shí)可促進(jìn)黃斑水腫及滲出物的吸收，改善患者癥狀[10, 25-26]。主要的并發(fā)癥包括青光眼和白內(nèi)障。

為了系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)膜下注射TA與玻璃體腔注射TA治療非感染性葡萄膜炎繼發(fā)黃斑水腫的有效性、安全性，本研究對(duì)國內(nèi)外公認(rèn)的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，最終納入8項(xiàng)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，其中結(jié)膜下注射TA組337眼，玻璃體腔注射TA組337眼。分析結(jié)果表明：術(shù)后3mo隨訪發(fā)現(xiàn)結(jié)膜下注射TA組，在提高BCVA、降低CMT、總體有效率方面均優(yōu)于玻璃體腔注射TA組，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。且Meta分析結(jié)果表明在合并4個(gè)效應(yīng)量時(shí)，異質(zhì)性較低，敏感性分析發(fā)現(xiàn)結(jié)果穩(wěn)定可靠，治療后總體有效率存在發(fā)表偏倚(P=0.033)，BCVA、CMT、不良反應(yīng)三個(gè)效應(yīng)量無明顯發(fā)表偏倚(P=0.384、0.395、0.69)。

相對(duì)于玻璃體腔注射TA，結(jié)膜下注射TA也可直接作用于眼部，術(shù)后3mo復(fù)查發(fā)現(xiàn)結(jié)膜下注射TA也可減輕眼內(nèi)炎癥、改善視力、改善黃斑水腫。結(jié)膜下注射TA的作用途徑是通過結(jié)膜血管及角膜緣血管吸收進(jìn)入眼內(nèi)，繼而發(fā)揮抗炎作用，需要的TA劑量更小，因此白內(nèi)障、高眼壓等并發(fā)癥發(fā)病率相對(duì)也較低；結(jié)膜下注射TA的操作過程在直視下完成，易于掌握，創(chuàng)傷小，操作相關(guān)并發(fā)癥較少[27]。玻璃體腔注射TA作用途徑是TA直接進(jìn)入玻璃體腔發(fā)揮抗炎作用，操作相對(duì)復(fù)雜，手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥較多，最嚴(yán)重的并發(fā)癥為眼內(nèi)炎。球后注射TA需要更加嚴(yán)謹(jǐn)，進(jìn)針位置、角度、深度均需控制得當(dāng)，否則可能引起眼心反射、眼外肌麻痹、球后出血、眼球穿通傷的嚴(yán)重并發(fā)癥。由此可見結(jié)膜下注射TA可以起到同樣的抗炎作用，持續(xù)作用時(shí)間均在3mo以上，且操作簡易，并發(fā)癥少。

本Meta分析主要存在以下不足之處：(1)樣本量比較小，雖然進(jìn)行了全面的檢索，但是符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究較少，將來需要納入大樣本的研究；(2)所納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，研究地點(diǎn)均在中國；(4)不同的研究使用的TA劑量有區(qū)別，可能在導(dǎo)致一定程度的偏倚；(5)總體有效率存在發(fā)表偏倚；納入的文獻(xiàn)質(zhì)量不高。

綜上所述，對(duì)現(xiàn)有的研究結(jié)果進(jìn)行合并后發(fā)現(xiàn)，在治療非感染性葡萄膜炎時(shí)，結(jié)膜下注射TA在提高BCVA、降低CMT、總體有效率方面的效果優(yōu)于玻璃體腔注射TA，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低。未來仍需要大樣本、多中心、高質(zhì)量的前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究進(jìn)一步證實(shí)此結(jié)論。