動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI在鼻咽癌中的應(yīng)用進(jìn)展

謝力斯，趙長(zhǎng)江，余成新*

(1．三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，湖北 宜昌 443000；2.宜昌市中心人民醫(yī)院放射科，湖北 宜昌 443000)

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma, NPC)早期癥狀缺乏特異性，明確診斷時(shí)多已發(fā)展為中晚期，預(yù)后不佳[1-2]。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南[3]及中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(Chinese Society of Clinical Oncology， CSCO)指南[4]推薦，對(duì)晚期NPC患者選用誘導(dǎo)化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱(chēng)化療)+同期放射治療(簡(jiǎn)稱(chēng)放療)，但大劑量放療損傷腫瘤鄰近組織，且腫瘤細(xì)胞存在放射抵抗，導(dǎo)致中晚期NPC局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高[5]。明確腫瘤范圍、及早發(fā)現(xiàn)并及時(shí)干預(yù)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移有利于改善NPC患者預(yù)后。常規(guī)MRI可顯示原發(fā)腫瘤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的位置及邊界[6]。動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI(dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI)可通過(guò)量化血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)反映組織的微血管生物功能信息。NPC生長(zhǎng)、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移均與血管生成密切相關(guān)，故DCE-MRI在診治NPC中具有重要臨床應(yīng)用價(jià)值。本文對(duì)DCE-MRI在NPC中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 DCE-MRI原理

釓對(duì)比劑經(jīng)靜脈進(jìn)入體內(nèi)后，穿過(guò)微血管，通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散而從血管內(nèi)滲透到血管外細(xì)胞外間隙，調(diào)節(jié)水質(zhì)子弛豫速率而改變組織信號(hào)強(qiáng)度，即弛豫和信號(hào)變化取決于釓對(duì)比劑在組織中的分布。從血管內(nèi)到血管外細(xì)胞外間隙的傳遞函數(shù)稱(chēng)為體積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)(Ktrans)；隨著血管內(nèi)釓對(duì)比劑濃度降低，對(duì)比劑開(kāi)始從血管外細(xì)胞外間隙轉(zhuǎn)移回血管內(nèi)，血管外細(xì)胞外間隙到血管內(nèi)的傳遞函數(shù)稱(chēng)為速率轉(zhuǎn)移常數(shù)(Kep)；另一相關(guān)函數(shù)為血管外細(xì)胞外間隙體積常數(shù)(Ve)；三者之間的關(guān)系為Kep=Ktrans/Ve。DCE-MRI以快速T1W序列測(cè)量釓對(duì)比劑進(jìn)出血管外細(xì)胞外間隙引起的弛豫時(shí)間變化。通常認(rèn)為T(mén)1弛豫時(shí)間與釓對(duì)比劑在血管外細(xì)胞外間隙中的濃度呈正比，而時(shí)間濃度曲線(xiàn)可顯示釓對(duì)比劑隨時(shí)間流入和流出的動(dòng)態(tài)變化[7]?；诖?，DCE-MRI可定量評(píng)估NPC患者血管功能。

2 診斷與鑒別診斷

2.1 鑒別NPC與鼻咽部淋巴瘤、鼻咽部淋巴增生 NPC與鼻咽部淋巴瘤(nasopharyngeal lymphoma, NPL)均為鼻咽部最常見(jiàn)惡性腫瘤，臨床癥狀類(lèi)似，常規(guī)影像學(xué)表現(xiàn)亦相近，但其生物學(xué)行為、治療方案及預(yù)后管理等存在顯著差異。鼻內(nèi)鏡活檢是診斷鼻咽部腫瘤的常用方法，但有創(chuàng)，且不宜重復(fù)操作。SONG等[8]發(fā)現(xiàn)NPC與NPL的DCE-MRI參數(shù)存在顯著差異，NPC的達(dá)峰時(shí)間(time to peak, TTP)較NPL縮短，而其增強(qiáng)峰值(enhancement peak, EP)和最大對(duì)比度增強(qiáng)率(maximum contrast enhancement ratio, MCER)則均較NPL升高。鼻咽部淋巴增生(nasopharyngeal lymphoid hyperplasia, NPLH)與NPC均可見(jiàn)鼻咽壁增厚。YU等[9]發(fā)現(xiàn)NPC的Ktrans值大于NPLH，可能原因在于NPC的新生血管缺乏固有基層，內(nèi)皮細(xì)胞間連接部分增寬，基底膜廣泛中斷缺失，導(dǎo)致血管通透性較NPLH明顯增加。

2.2 評(píng)估NPC臨床分期 腫瘤分期是臨床制定治療方案的依據(jù)。DCE-MRI可用于評(píng)估NPC臨床分期。孫家元等[10]報(bào)道，DCE-MRI定量參數(shù)Ktrans與NPC臨床分期有關(guān)，但并未發(fā)現(xiàn)高T分期(T3、T4期)NPC的Ktrans值高于T分期(T1、T2期)者，可能由于高T分期NPC中心壞死增多、血流減少，而Ktrans值主要受血流影響，使其Ktrans值下降。DCE-MRI定量參數(shù)Ve反映腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移能力，通常與腫瘤臨床分期呈正相關(guān)[11]。SRIYOOK等[12]研究證實(shí)，NPC腫瘤T分期與DCE-MRI參數(shù)(包括Ktrans和Ve)顯著相關(guān)，其中Ktrans與T分期的相關(guān)系數(shù)更高，根據(jù)Ktrans可準(zhǔn)確區(qū)分高T分期(T3、T4期)與低T分期(T1、T2期)NPC。此外，HUANG等[13]觀察NPC轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的DCE-MRI參數(shù)與腫瘤N分期的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)腫瘤N分期越高，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的Ktrans值越大，二者呈顯著正相關(guān)，提示Ktrans值越大，腫瘤侵襲性越強(qiáng)，患者預(yù)后越差。

2.3 監(jiān)測(cè)治療反應(yīng) 臨床實(shí)踐中，根據(jù)放化療前后NPC腫瘤體積變化評(píng)估治療效果的準(zhǔn)確性不佳，原因在于藥物治療后的腫瘤體積變化不能在短時(shí)間內(nèi)充分顯現(xiàn)，通常需數(shù)周甚至數(shù)月后才能顯示。藥物治療NPC的有效性取決于藥物進(jìn)入腫瘤的有效轉(zhuǎn)運(yùn)，但異常血管生成使藥物擴(kuò)散到腫瘤的轉(zhuǎn)運(yùn)效能下降。DCE-MRI定量參數(shù)能反映腫瘤血管和組織的灌注信息，而這些信息均與治療惡性腫瘤的效果密切相關(guān)[14-16]。ZHENG等[14]觀察63例晚期NPC患者，發(fā)現(xiàn)1個(gè)新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy, NAC)周期結(jié)束后，治療有效組Ktrans及Kep值均較治療前顯著降低。趙燦燦等[15]報(bào)道，治療前鼻咽惡性腫瘤區(qū)的Ktrans、Kep值越高，誘導(dǎo)化療與放療后腫瘤消退率越高。以上研究結(jié)果提示，DCE-MRI多項(xiàng)參數(shù)可用于監(jiān)測(cè)放化療后NPC早期反應(yīng)。

2.4 評(píng)估缺氧狀態(tài) 靶向殺傷鼻咽缺氧腫瘤細(xì)胞目前已成為治療NPC的重要策略之一。DCE-MRI評(píng)估NPC缺氧狀態(tài)對(duì)臨床制定治療方案具有重要意義。臨床部分NPC患者對(duì)治療的敏感性差。缺氧是治療效果不佳或失敗的主要原因之一，與NPC細(xì)胞增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移均密切相關(guān)，可降低腫瘤對(duì)各種治療方法的敏感性。缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α, HIF-1α)是經(jīng)典的組織缺氧標(biāo)志物之一。LIU等[17]研究表明，DCE-MRI半定量參數(shù)——相對(duì)增強(qiáng)強(qiáng)度(relative enhancement, RE)、最大相對(duì)增強(qiáng)強(qiáng)度(maximum relative enhancement, MRE)及最大增強(qiáng)強(qiáng)度(maximum enhancement, ME)均與NPC HIF-1α陽(yáng)性表達(dá)呈正相關(guān)，HIF-1α陽(yáng)性表達(dá)NPC的上述參數(shù)顯著高于陰性者，且NPC的HIF-1α表達(dá)與腫瘤臨床進(jìn)展亦相關(guān)，提示NPC細(xì)胞增殖速度快于血管生成，腫瘤生長(zhǎng)需求大于血液供應(yīng)時(shí)形成缺氧環(huán)境，誘導(dǎo)HIF-1α表達(dá)。HUANG等[18]證實(shí)DCE-MRI參數(shù)|u|和Ktrans與HIF-1α、表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)及Ki-67均相關(guān)，而Ki-67及EGFR是腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲標(biāo)志物，故DCE-MRI參數(shù)|u|和Ktrans可作為無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)NPC缺氧與增殖的影像學(xué)指標(biāo)。

2.5 評(píng)估NPC遠(yuǎn)期預(yù)后 顳葉放射性腦損傷是放療NPC后較易發(fā)生且影響預(yù)后的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[19]。放化療后局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是NPC預(yù)后不佳的主要原因，篩選可用于預(yù)測(cè)預(yù)后的指標(biāo)、輔助優(yōu)化個(gè)體化治療方案對(duì)改善預(yù)后具有重要價(jià)值。QIN等[20]研究表明，DCE-MRI參數(shù)Ve和血漿容量分?jǐn)?shù)(fraction alplasma volume, fPV)可用于預(yù)測(cè)NPC患者遠(yuǎn)期預(yù)后，治療前Ve、fPV值越高，則預(yù)后越差；在三陰性乳腺癌患者中也觀察到類(lèi)似現(xiàn)象，即DCE-MRI參數(shù)可用于預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)和患者生存情況[21]。楊春李等[22]發(fā)現(xiàn)，DCE-MRI參數(shù)(對(duì)比劑到達(dá)組織的時(shí)間)可預(yù)測(cè)局部晚期NPC患者預(yù)后。NPC不良預(yù)后因素包括臨床分期和N分期較晚、患者年齡≥45歲及對(duì)比劑到達(dá)組織時(shí)間較長(zhǎng)。蘇麗興等[23]報(bào)道，利用DCE-MRI可鑒別放療NPC后枕骨斜坡腫瘤復(fù)發(fā)與枕骨斜坡纖維化，前者枕骨斜坡曲線(xiàn)最大斜率(slopemax)、MCER及掃描對(duì)比度增強(qiáng)率(contrast enhancement ratio, CER)值均高于后者，且到達(dá)時(shí)間出現(xiàn)早于后者。WU等[24]發(fā)現(xiàn)，根據(jù)Toft模型衍生的DCE-MRI參數(shù)Ktrans和Kep可無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)NPC抑癌基因PTEN表達(dá)，PTEN蛋白陽(yáng)性表達(dá)者的Ktrans和Kep值高于陰性表達(dá)者，而PTEN蛋白被證實(shí)是NPC患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，PTEN蛋白陰性表達(dá)預(yù)示腫瘤預(yù)后較差。Ktrans和Kep可作為預(yù)測(cè)PTEN蛋白表達(dá)的潛在影像學(xué)標(biāo)志物，間接用于預(yù)測(cè)NPC患者預(yù)后。

3 小結(jié)與展望

DCE-MRI對(duì)鑒別診斷NPC、評(píng)估臨床分期、治療反應(yīng)、缺氧及預(yù)后等均具有重要應(yīng)用價(jià)值，但在臨床應(yīng)用中易受患者配合度、掃描及成像參數(shù)等因素影響，導(dǎo)致不同研究結(jié)果間存在差異。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的制定，DCE-MRI在NPC等惡性腫瘤中的應(yīng)用范圍將得到進(jìn)一步拓展，使更多患者獲益。