“多靶點治療”視角探討中醫(yī)藥對新冠肺炎的防治
——連花清瘟膠囊為例

解皓洋 ，鄧琳雯 ，任虹

(1.成都中醫(yī)藥大學臨床醫(yī)學院，四川 成都 610000；2.成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，四川 成都 610000)

0 引言

2020年新型冠狀病毒肺炎(以下簡稱新冠肺炎)疫情肆虐，全球各地遭受深重影響。作為最早爆發(fā)疫情的國家，我國面對疫情迅速啟動重大衛(wèi)生事件的響應機制。世界衛(wèi)生組織(WHO)認為本次流行病是國際上少見的突發(fā)的公共衛(wèi)生事件(PHEIC)[1]，并正式命名為COVID-19。對于此次疫情防控總體戰(zhàn)，習總書記指出：“要加快藥物研發(fā)進程，堅持中西醫(yī)結(jié)合，中西藥并用”[2]。充分強調(diào)了中醫(yī)藥的全面深度參與對疫情攻堅戰(zhàn)的重要性。

在疫情攻堅進程中，中醫(yī)藥的顯著療效有目共睹，其重要性逐漸被發(fā)掘。從中后期疫情防控指南發(fā)現(xiàn)，醫(yī)療政策致都著重表明要充分發(fā)揮中醫(yī)藥在治療與預防病毒的主導作用、在中西醫(yī)結(jié)合中的協(xié)同地位以及疾病預后的優(yōu)勢作用。要求持續(xù)地強化中醫(yī)中藥的及時參與，并且助力其介入的深度不斷提升。從疫情的預防、診治及預后都應強化中醫(yī)藥的力量。

1 中醫(yī)對新冠肺炎的認識

我國幾千年的歷史中，人們遭受了無數(shù)次的疫癘迫害，而在以往，沒有西醫(yī)的時候，這些瘟疫及大規(guī)模的群體患病都是依靠我們中醫(yī)藥來治療控制的。由此可知，我們傳統(tǒng)的中醫(yī)藥文化對于這種大規(guī)模的集體病情是有著一定的治療經(jīng)驗和理論總結(jié)的。近代也有很多抗擊病毒的斗爭，比如非典，那一次嚴峻的災難中，中醫(yī)藥也發(fā)揮了無可替代的作用，我們得總結(jié)歷史經(jīng)驗，才可推陳出新。同時，屠呦呦提取出青蒿素，這對于瘧疾的治療帶來極大的幫助，但這個提取方法源自于中醫(yī)古籍。這些都在提醒我們以史為鑒，不可忽視中醫(yī)藥潛能。

對于此次新冠疫情，中醫(yī)主要是按照辨證論治來分析，根據(jù)其主要的臨床表現(xiàn)及病因病機將其歸類為 “疫病”范疇。其主要癥狀包括發(fā)熱，咳嗽，乏力，有少部分病人可以伴有鼻塞，流鼻涕，腹瀉，咽喉疼痛，肌肉酸痛等癥狀。嚴重的病人可以出現(xiàn)呼吸困難或意識障礙等現(xiàn)象。在中醫(yī)理論中，疫戾之氣是有別于外感六淫邪氣的，其一個顯著的特點就是具有較強的傳染性，感染之后發(fā)病快，病情發(fā)展急驟，而且邪氣極其容易內(nèi)陷臟腑發(fā)展至危重情況。這幾點通過新冠前期發(fā)病案例報道就可探查。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)感受的疫癘之氣，以濕、毒、熱、虛為病機特點[3]，而“濕毒”是新冠肺炎的病因核心[4]。有學者認為新冠肺炎屬于“寒濕疫”范疇，從發(fā)病的季節(jié)性，以及患者臨床表現(xiàn)，部分是以寒濕傷陽為主線，但一般發(fā)展至后期有化熱、化燥、傷陰等變證，有些會往濕熱方向發(fā)展。據(jù)其病機總結(jié)出的普遍的中醫(yī)治療原則為清熱解毒，宣肺止咳[5]，健脾化濁祛濕。

2 多靶點治療

“靶向治療”是指從細胞分子水平層面對患癌部位進行定位治療，促使藥物與致癌位點有效結(jié)合，以免腫瘤細胞波及周圍正常組織細胞，是目前一種新型的治療方法。“靶向治療”在西醫(yī)治療中強調(diào)其精準性，又被稱為“生物導彈”。中醫(yī)的“靶向治療”是一種新型的醫(yī)學理念和醫(yī)學模式，體現(xiàn)中西醫(yī)學的有效結(jié)合。但是這種理念與中醫(yī)學整體觀念并不違背，相反，這是對中醫(yī)學的一種推進和發(fā)展。

其實簡單來講，多靶點藥物治療就是一種藥物可以應對疾病發(fā)病的多個生理病理學特點而出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)，也就是藥物可以對應這些所有的病理靶點，都可發(fā)揮療效。抑制疾病的發(fā)生及發(fā)展，對每一個靶點的作用共同起效，并且可以使總效應大于各個單效應總和，從而達到最佳治療效果[6]。多靶點治療一般應用于腫瘤治療及一些綜合系統(tǒng)體系的疾病。將多靶點治療與中醫(yī)的整體觀念對比思考，不難發(fā)現(xiàn)，其實二者都在強調(diào)兼顧疾病的各個方面，多方向多角度把握可能受影響的地方。中醫(yī)上常講的防治，即已病則積極治療，未病則加以防患，也是多靶點的一種體現(xiàn)。

3 連花清瘟膠囊的多靶點防治新冠肺炎機制

疫情當頭，中醫(yī)根據(jù)疫病的臨床表現(xiàn)、病機特點、依托絡病理論，制定出“清瘟解毒，宣肺泄熱”的治法，研制出的一個復方中藥——連花清瘟膠囊[7]。由連翹、金銀花、麻黃 (炙 )、苦杏仁(炒 ) 、石膏、板藍根、綿馬貫眾、魚腥草、廣藿香、大黃、紅景天、薄荷腦、甘草等13味藥組成[8]。其具有廣譜抗病毒、有效抑菌、退熱抗炎、止咳化痰、調(diào)節(jié)免疫等系統(tǒng)防御作用[9]。組方來源于中醫(yī)經(jīng)典對瘟疫病證的相關記載，包括《溫疫論》《溫病條辨》《傷寒雜病論》等。發(fā)現(xiàn)其臨床表現(xiàn)與麻杏石甘湯、銀翹散兩個方劑的證候較類似，麻杏石甘湯是解表劑，辛涼重劑，有清熱平喘之效；銀翹散是治療溫病初起，可解毒解表。于是基于二方加減組合而為連花清瘟膠囊方，其中加用大黃的依據(jù)來自于吳又可先生的治疫經(jīng)驗多用大黃。二方合用，針對疫病引起的發(fā)熱性的咳喘呼吸困難等療效顯著。現(xiàn)代藥理對兩個方子成分的研究，發(fā)現(xiàn)其藥理確有抗病毒、退熱、抗炎、止咳的作用。新冠肺炎患者最為常見的癥狀就是見到發(fā)熱以及咳嗽，兩方的泄熱與辛涼宣肺剛好針對上述問題，有效緩解高熱和咳嗽不止喘促的情況。

從中醫(yī)的衛(wèi)氣營血角度出發(fā)，該組方實現(xiàn)了衛(wèi)氣同治的目的，從整體組方思路及藥物化裁來看具有內(nèi)外多方面共同治療的作用。兩個方子聯(lián)合應用，同時加用大黃，大黃有使邪熱從下而出的作用。從經(jīng)絡理論看，肺在表，大腸在里，二者相互協(xié)同。肺臟受邪，難以排出，為使邪有出路，可以讓“疫毒”從大便排出。同時，使用大黃還可以實現(xiàn)早預防的作用，有效緩解疾病的加重態(tài)勢。溫病大家吳又可在《溫疫論》中表明，對于瘟疫的治療應該及早辨清病因病機，在發(fā)病之初，正盛邪也盛，此時加用大黃，可以輔助抗邪，給邪出路，預防疾病由輕轉(zhuǎn)重。就算患者大便不是偏干的熱盛之象，是大便稀的溏薄之象，也應意識到這是邪盛所致，并不是治則治法相沖突，更應當利用大黃來逐邪外出，這正是對大黃通因通用最合適的治療方案?；颊咝鹿诜窝装Y狀仍集中在肺系咳嗽、發(fā)熱等癥狀，以證明大黃的現(xiàn)代藥理學試驗具有調(diào)節(jié)肺功能的療效。

從西醫(yī)藥理學研究發(fā)現(xiàn)，連花清瘟膠囊作為一個復方中藥，其中每一味藥各自包含的成分又特別多，多種中藥參雜在一起，足以見得整個方的有效成分之復雜多樣[10]。有研究表明其可以發(fā)揮療效的成分有近400個，作用靶點多至282個，其中有55個可以對新型冠狀病毒發(fā)揮作用。所以連花清瘟膠囊的優(yōu)勢不僅是有經(jīng)典理論的支持，亦有現(xiàn)代藥理學、病理生理學等技術的佐證，其療效的可信性值得推廣和研究。更表現(xiàn)了連花清瘟膠囊多靶點的特點。

4 關于連花清瘟膠囊的多靶點藥理作用的現(xiàn)有研究

各大院校學者也在著力研究連花清瘟膠囊的作用點，研究其對于新冠治療的多靶點的特性。

新冠疫情爆發(fā)后，許多專家學者針對中醫(yī)藥力挽狂瀾，療效顯著的具體原理開展了一系列研究，分析了其中藥物的相關治療機制。許多專家團隊研究連花清瘟膠囊主要是將其藥物的作用與蛋白酶對接分析，研究發(fā)現(xiàn)連花清瘟膠囊藥物中的新冠病毒主要蛋白酶抑制劑含量明顯優(yōu)于一些常用的抑制劑藥物，如洛匹那韋，而且其作用分數(shù)也明顯優(yōu)于常用藥物[11]。該方中主要的一個藥理成分就是金絲桃苷。它作為連花清瘟膠囊中連翹的主要成分之一，同時又最有可能是新冠病毒主要蛋白酶的抑制劑。而一些其他的蛋白酶抑制劑如蘆丁、連翹脂苷E，也在連花清瘟膠囊中被大量發(fā)現(xiàn)，且作用分數(shù)也明顯優(yōu)于洛匹那韋。團隊通過網(wǎng)絡藥理學構(gòu)建成分靶向通路，還發(fā)現(xiàn)連花清瘟膠囊中的某些成分和提高人體免疫力的重要通路相關聯(lián)。主要通過提出新冠肺炎的感染炎癥等幾條重要的路徑，然后通過網(wǎng)絡藥理學研究發(fā)現(xiàn)連花清瘟膠囊的多種成分對于這些路徑有著一些影響[12]。而關于抗炎癥因子方面，其方中多種藥物都具有刺激相關因子釋放的效果，進一步可以調(diào)節(jié)機體免疫功能，從而推動機體自身抵抗病毒，來減輕新冠肺炎癥狀。由此可見，中醫(yī)藥的療效是從多維度、多角度、多方面共同對抗新型冠狀病毒[13]。

而還有些學者利用TCMSP、TCMID數(shù)據(jù)庫和其他包含相關文獻的統(tǒng)一進行meta分析，發(fā)現(xiàn)連花清瘟膠囊可以發(fā)揮療效的成分有近400個，作用靶點多至282個，其中可以對新型冠狀病毒發(fā)揮作用的有55個。連花清瘟膠囊中重要的相關藥理性的化合物發(fā)現(xiàn)有22個，發(fā)現(xiàn)最具有相關性、最可能起主要作用的是槲皮素[14]。藥理學已經(jīng)證實，槲皮素確切的療效包括抗炎、抗病毒、調(diào)節(jié)免疫等作用，是連翹、金銀花的主要成分。數(shù)據(jù)學統(tǒng)計也能說明連花清瘟膠囊中的藥物的作用能從多方向，多靶點對應新冠疫情的病理機制，從而實現(xiàn)治療的目的，不過分析發(fā)現(xiàn)，多數(shù)靶點在于炎癥反應的層面。

還有研究團隊的相關文章談及連花清瘟膠囊的治療靶向，臨床效果反應連花清瘟膠囊應用之后患者細胞中病毒顆粒表達減少[15]。藥理學研究發(fā)現(xiàn)連花清瘟膠囊能顯著抑制新型冠狀病毒感染細胞大部分炎癥因子在體內(nèi)的活躍性，抑制其表達[16]。證實了連花清瘟膠囊對新型冠狀病毒的療效，加強了其藥理學、病理生理學的理論基礎，明確連花清瘟膠囊可以通過抑制病毒的復制來抗病毒、抑制炎癥因子的表達來抗炎，從而抑制了病毒的活性，讓其致病率、致死率下降，使得連花清瘟膠囊治療COVID-19更具說服力和可信性[17]。

5 總結(jié)

連花清瘟膠囊方作為公認有效的臨床使用藥物，其作用機理用中醫(yī)理論解釋沒有太多需要爭議的，然而其西醫(yī)上的藥理探索、作用機制還有待深部發(fā)掘。雖然已有許多研究在往這一方向探索，但是要完全以西醫(yī)的理論將整個藥物各方面的的效用厘清還未實現(xiàn)。而且目前已有的相關研究主要停留在炎癥因子、炎癥路徑路徑、病毒活性以及反向調(diào)節(jié)免疫力等方面，研究面有待進一步拓展。

研究作為新冠疫情重要防治藥物藥物——連花清瘟膠囊的多靶向的治療原理，可以更好地為新冠病毒治療防治提出指導性的意見，也利于為其他重點藥物的治療機制的相關研究提供意見。全面探索中醫(yī)藥的作用機制，探索其與西醫(yī)理論的結(jié)合，可以更好地知道我們發(fā)揚中醫(yī)，促進中西醫(yī)有效地結(jié)合，更好的為醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)做出貢獻，將中國幾千年的寶貴文化發(fā)揚光大。