非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌患者癌痛發(fā)生風(fēng)險預(yù)測模型的構(gòu)建及驗(yàn)證△

李俠，劉瑞，湯俊，劉亞鋒，謝軍#

1安徽理工大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肺癌診治中心，安徽 淮南 232000

2淮南東方醫(yī)院集團(tuán)腫瘤醫(yī)院肺癌診治中心，安徽 淮南 232000

3安徽理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，安徽 淮南 232000

近年來，胸部腫瘤發(fā)病率逐年升高，腫瘤進(jìn)展至中晚期時治療效果較差，其中肺癌是中國最常見的惡性腫瘤之一[1]。肺癌的發(fā)病率及病死率逐年增加，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占原發(fā)肺癌類型的80%～85%。骨是肺癌常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位，易引起劇烈疼痛，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2]。2020年全球癌癥統(tǒng)計報告顯示，女性乳腺癌的發(fā)病率已超過肺癌[3]。由于乳腺癌晚期可向腦、骨、肺等部位轉(zhuǎn)移，瘤體壓迫周圍神經(jīng)叢和堵塞周圍血管易引起組織壞死，從而導(dǎo)致劇烈疼痛，腫瘤治療過程中也會產(chǎn)生明顯疼痛[4]。

癌因性疼痛（簡稱癌痛）會嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，同時疼痛也會導(dǎo)致患者抑郁、焦慮、睡眠狀態(tài)差，形成惡性循環(huán)，進(jìn)一步加劇疾病進(jìn)展[5]。本研究通過篩選NSCLC及乳腺癌患者發(fā)生癌痛的危險因素，構(gòu)建列線圖來早期預(yù)測NSCLC和乳腺癌患者發(fā)生癌痛的風(fēng)險，為臨床醫(yī)師及早發(fā)現(xiàn)并實(shí)施干預(yù)措施提供可靠依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年3月至2022年2月安徽理工大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的NSCLC及乳腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查確診為NSCLC或乳腺癌；②均接受數(shù)字分級評分法（numerical rating scale，NRS）評分；③既往15天內(nèi)未接受過放化療、阿片類止痛藥物及雙膦酸鹽類等藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙；②合并其他軀體疼痛性疾??；③意識不清，對疼痛沒有判斷力，不能配合進(jìn)行疼痛評估。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入115例NSCLC和39例乳腺癌患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 資料收集及NRS 評分方法

收集NSCLC和乳腺癌患者的臨床特征，如性別、年齡、吸煙史、病理類型、T分期、N分期、腫瘤部位、骨轉(zhuǎn)移情況、Ca2+水平、中性粒細(xì)胞（neutrophil，NEU）百分比、淋巴細(xì)胞（lymphocyte，LYM）百分比、嗜堿性粒細(xì)胞（basophil，BAS）百分比、淋巴細(xì)胞絕對值（lymphocyte absolute value，LYM#）、總蛋白（total protein，TP）水平、白蛋白（albumin，ALB）水平、糖類抗原 50（carbohydrate antigen 50，CA50）水平、糖類抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平等。采用NRS對所有患者的疼痛程度進(jìn)行評分，該量表總分0～10分，0分為無痛，1～3分為輕度疼痛（不影響睡眠），4～6分為中度疼痛（入眠淺），7～10分為重度疼痛（睡眠嚴(yán)重受擾），將無痛和輕度疼痛患者納入無痛組，將中重度疼痛患者納入疼痛組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Empower Stats軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；在訓(xùn)練集中采用單因素分析和多因素Logistic回歸分析篩選獨(dú)立影響因素；繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計算曲線下面積（area under the curve，AUC），驗(yàn)證各因素單獨(dú)及聯(lián)合檢測對NSCLC和乳腺癌患者發(fā)生癌痛的預(yù)測價值；構(gòu)建NSCLC和乳腺癌患者癌痛發(fā)生風(fēng)險的列線圖模型；采用RMS軟件繪制列線圖的校準(zhǔn)曲線，評價該模型用于預(yù)測NSCLC和乳腺癌患者癌痛發(fā)生風(fēng)險的可靠性和準(zhǔn)確性；通過決策曲線分析法（decision curve analysis，DCA）評價列線圖的臨床獲益度。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同疼痛程度NSCLC 和乳腺癌患者臨床特征的比較

115例NSCLC患者中，無痛組75例，疼痛組40例；無痛組與疼痛組NSCLC患者性別、年齡、病理類型、T分期、N分期、吸煙史、腫瘤部位比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；無痛組與疼痛組NSCLC患者骨轉(zhuǎn)移情況、Ca2+水平、NEU、LYM、BAS、LYM#、TP水平、ALB 水平、CA50水平、CA125水平比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。39例乳腺癌患者均為女性，其中，無痛組28例，疼痛組11例；無痛組與疼痛組乳腺癌患者年齡、NEU、ALB水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；無痛組與疼痛組乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移情況比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）（表2）。

表1 不同疼痛程度NSCLC患者（訓(xùn)練集）臨床特征的比較（n=115）

表2 不同癌痛情況乳腺癌患者（驗(yàn)證集）臨床特征的比較（n=39）

2.2 NSCLC 患者癌痛發(fā)生影響因素的單因素及多因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，性別、年齡、病理類型、T分期、N分期、吸煙史、腫瘤部位均可能不是NSCLC患者癌痛發(fā)生的影響因素（P＞0.05）；骨轉(zhuǎn)移情況、Ca2+水平、NEU、LYM、LYM#、TP水平、ALB水平、CA50水平、CA125水平均可能是NSCLC患者癌痛發(fā)生的影響因素（P＜0.05）。將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素作為自變量，NSCLC患者癌痛發(fā)生情況作為因變量納入Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，骨轉(zhuǎn)移、NEU升高、ALB降低均是NSCLC患者癌痛發(fā)生的獨(dú)立危險因素（P＜0.05）。（表3）

表3 NSCLC患者癌痛發(fā)生影響因素的單因素及多因素分析

2.3 骨轉(zhuǎn)移情況、NEU、ALB 水平單獨(dú)及聯(lián)合檢測對NSCLC 和乳腺癌患者癌痛發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測價值

將多因素分析篩選出的獨(dú)立危險因素（骨轉(zhuǎn)移情況、NEU、ALB水平）作為自變量，以是否發(fā)生癌痛為因變量，建立NSCLC和乳腺癌患者癌痛發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測模型，預(yù)測指數(shù)（predictive index，PI）=9.28411+0.05989×NEU-0.24133×ALB-2.88120×是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。對訓(xùn)練集繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，骨轉(zhuǎn)移情況、NEU、ALB水平單獨(dú)及聯(lián)合檢測預(yù)測NSCLC患者癌痛發(fā)生的AUC分別為0.727、0.667、0.750、0.874，其中聯(lián)合檢測的AUC最大，靈敏度、特異度分別為0.900、0.720（表4）。對驗(yàn)證集繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，骨轉(zhuǎn)移情況、NEU、ALB水平單獨(dú)及聯(lián)合檢測預(yù)測乳腺癌患者癌痛發(fā)生的AUC分別為0.786、0.640、0.581、0.799，其中聯(lián)合聯(lián)測的AUC最大，靈敏度、特異度分別為1.000、0.607（表5）。

表4 骨轉(zhuǎn)移情況、NEU、ALB水平單獨(dú)及聯(lián)合檢測對NSCLC患者發(fā)生癌痛的預(yù)測價值

表5 骨轉(zhuǎn)移情況、NEU、ALB水平單獨(dú)及聯(lián)合檢測對乳腺癌患者發(fā)生癌痛的預(yù)測價值

2.4 建立并驗(yàn)證預(yù)測NSCLC 和乳腺癌患者癌痛發(fā)生風(fēng)險的列線圖模型

將多因素分析篩選出來的骨轉(zhuǎn)移情況、NEU、ALB水平納入預(yù)測模型，使用RMS軟件包建立預(yù)測NSCLC和乳腺癌患者癌痛發(fā)生風(fēng)險的列線圖。分?jǐn)?shù)表示每個危險因素對應(yīng)的分值，總分表示全部危險因素對應(yīng)的分值相加得到的總分，每個總分對應(yīng)下方的癌痛發(fā)生風(fēng)險，將患者分為低風(fēng)險人群和高風(fēng)險人群。（圖1）

圖1 預(yù)測NSCLC 和乳腺癌患者癌痛發(fā)生風(fēng)險概率的列線圖

2.5 列線圖預(yù)測模型的評估及驗(yàn)證

繪制預(yù)測NSCLC和乳腺癌患者癌痛發(fā)生風(fēng)險概率列線圖的校準(zhǔn)圖，結(jié)果顯示，預(yù)測曲線趨勢與理想曲線貼合程度尚可，表明該模型預(yù)測NSCLC和乳腺癌患者癌痛的發(fā)生風(fēng)險較為可靠（圖2）。采用DCA評價預(yù)測模型的臨床適用性，表明該列線圖模型在很大的風(fēng)險閾值概率范圍內(nèi)對NSCLC和乳腺癌患者癌痛發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測能力較高（圖3）。

圖2 預(yù)測模型的校準(zhǔn)曲線

圖3 預(yù)測模型的決策曲線

3 討論

癌痛一般由腫瘤組織膨脹性生長或潰破、感染等使末梢神經(jīng)或神經(jīng)干受到刺激或壓迫引起，是中晚期腫瘤患者較常見的臨床表現(xiàn)[6]，且這種疼痛會隨著病情加重而愈演愈烈。目前用于治療癌痛的一線藥物主要包括嗎啡、羥考酮等阿片類藥物，長期使用易引發(fā)消化道反應(yīng)、呼吸抑制等不良反應(yīng)[7]。疼痛會明顯降低患者的生活質(zhì)量，同時還會影響患者的情緒，并可能對后續(xù)治療產(chǎn)生影響。因此，尋找簡單有效的生物標(biāo)志物來預(yù)測腫瘤患者癌痛發(fā)生的早期風(fēng)險，對臨床醫(yī)師的早期診斷及患者的預(yù)后有十分重要的意義。本研究將患者簡單易得的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和臨床特征納入研究以篩選與NSCLC及乳腺癌患者癌痛發(fā)生的相關(guān)危險因素，其中骨轉(zhuǎn)移、NEU升高、ALB降低均是NSCLC患者癌痛發(fā)生的獨(dú)立危險因素。癌痛最常見的疼痛類型是骨痛，骨骼是第三大常見的轉(zhuǎn)移部位（僅次于肺和肝）。研究顯示，骨是晚期惡性腫瘤最常見的轉(zhuǎn)移部位之一，尤其是晚期乳腺癌和肺癌患者，轉(zhuǎn)移可能會侵犯骨骼[8-9]。腫瘤在骨骼中的生長會導(dǎo)致疼痛，也可能是骨折或脊髓受壓的結(jié)果，破骨細(xì)胞在骨癌疼痛的發(fā)生機(jī)制中發(fā)揮了重要作用。破骨細(xì)胞能夠被腫瘤產(chǎn)物和由成骨細(xì)胞及免疫細(xì)胞釋放的破骨細(xì)胞刺激物激活，破骨細(xì)胞刺激物被介質(zhì)激活，而介質(zhì)本身由腫瘤產(chǎn)生。破骨細(xì)胞也能通過空泡H+ATP酶分泌質(zhì)子并創(chuàng)造酸性微環(huán)境來降解骨礦物質(zhì)。已知細(xì)胞外質(zhì)子是傷害感受器的有效激活劑，因此，破骨細(xì)胞能通過質(zhì)子分泌引起疼痛[10-11]。本研究結(jié)果表明，無論是在NSCLC患者還是乳腺癌患者中，與沒有骨轉(zhuǎn)移的患者相比，有骨轉(zhuǎn)移的患者癌痛發(fā)生的風(fēng)險更高。

炎癥與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，炎癥因子在腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用。但NEU在疼痛中的作用是有爭議的：①NEU可激活和敏感感覺神經(jīng)元，進(jìn)而釋放激活NEU的介質(zhì)。白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）的釋放導(dǎo)致NEU釋放活性氧或前列腺素，從而導(dǎo)致過度傷害感受[12-13]。NEU也可以通過釋放細(xì)胞因子和趨化因子促進(jìn)初級傳入神經(jīng)元的敏化，這些細(xì)胞因子和趨化因子作為正反饋激活NEU，觸發(fā)補(bǔ)充替代途徑來放大痛覺反應(yīng)[14-15]。②有研究表明，NEU可分泌鎮(zhèn)痛介質(zhì)，如阿片肽（β-內(nèi)啡肽、甲腦啡肽和強(qiáng)啡肽-A），還可激活外周感覺神經(jīng)元上的阿片受體，從而抑制傷害傳遞[16]。本研究結(jié)果顯示，NEU高的患者發(fā)生癌痛的風(fēng)險更高。在一項(xiàng)關(guān)于血清ALB水平是否影響芬太尼對接受阿片類藥物治療的癌痛患者的鎮(zhèn)痛效果的研究中，血清ALB≥3.0 g/dl比ALB＜2.5 g/dl的患者對芬太尼的反應(yīng)率更高[17]。類似的，本研究結(jié)果顯示，ALB水平低的患者比ALB水平高的患者癌痛的發(fā)生風(fēng)險更高。

列線圖又稱Nomogram圖，是一種可以將復(fù)雜的統(tǒng)計預(yù)測模型用簡單圖形表示的預(yù)測工具，已廣泛應(yīng)用于多種腫瘤中，臨床醫(yī)師可以用其計算出特定臨床事件的概率[18]。該模型可預(yù)測10%～90%的癌痛發(fā)生風(fēng)險。假設(shè)1例NSCLC或乳腺癌患者測得NEU百分比為90%，ALB水平為33 g/L，并且發(fā)生了骨轉(zhuǎn)移，那該患者的總分=47.5（NEU百分比為90%）+80（ALB=33 g/L）+46（發(fā)生骨轉(zhuǎn)移）=173.5分，說明該患者此刻癌痛的發(fā)生風(fēng)險超過90%，癌痛的發(fā)生風(fēng)險較大，建議盡快行相關(guān)預(yù)防治療。由于本研究建模組納入數(shù)量不足，不能夠拆分進(jìn)行外部驗(yàn)證，因此將與肺癌發(fā)病位置相近的乳腺癌納入驗(yàn)證，證實(shí)了預(yù)測模型的泛化能力，本研究結(jié)果表示單一腫瘤的疼痛預(yù)測模型具有潛在的外擴(kuò)能力，這也為后續(xù)通用性模型的構(gòu)建提供了參考意見。

綜上所述，NEU、ALB水平、骨轉(zhuǎn)移發(fā)生情況聯(lián)合檢測對NSCLC及乳腺癌患者癌痛發(fā)生風(fēng)險具有較好的預(yù)測價值，建立的列線圖模型對NSCLC及乳腺癌患者是否發(fā)生癌痛具有良好的預(yù)測效能，建議在臨床實(shí)踐中利用該預(yù)測模型較早地預(yù)測NSCLC及乳腺癌患者癌痛的發(fā)生風(fēng)險，以達(dá)到盡早發(fā)現(xiàn)、及時診治的目的，從而改善腫瘤患者的生活質(zhì)量。但本研究仍存在不足之處，如本研究為回顧性分析，具有一定的選擇偏倚，未來可能需要前瞻性研究加以證實(shí)，以增加研究結(jié)果的可靠性。