妊娠期藥物代謝個(gè)體差異與藥物基因組學(xué)研究進(jìn)展

李 娜，張明珠，陳慶年，花慧蓮*

0 引言

妊娠期女性的特殊生理狀態(tài)使藥物治療反應(yīng)性的個(gè)體差異更為顯著。另外，與藥物吸收、分布、代謝和排泄有關(guān)的功能蛋白或藥物靶點(diǎn)蛋白等的編碼基因變異對(duì)藥物治療的效果和安全性也可產(chǎn)生影響。藥物基因組學(xué)通過研究個(gè)體的遺傳變異對(duì)藥物反應(yīng)性的影響，促進(jìn)臨床個(gè)體化給藥及精準(zhǔn)藥物治療的發(fā)展。考慮到針對(duì)妊娠期人群開展的藥物基因組學(xué)研究對(duì)于特殊人群個(gè)體化精準(zhǔn)治療的重要意義，本文主要介紹妊娠期女性的藥物代謝個(gè)體差異及妊娠期藥物基因組學(xué)的研究進(jìn)展及其臨床意義。

1 妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

妊娠期是女性生理狀態(tài)發(fā)生重大變化的時(shí)期，藥物的吸收、分布、代謝及排泄等體內(nèi)過程具有很大的特殊性。

1.1 吸收 妊娠期間，孕激素持續(xù)增高，可使胃酸分泌減少，胃排空時(shí)間延長(zhǎng)，胃腸道運(yùn)動(dòng)減慢，藥物滯留胃腸道時(shí)間變長(zhǎng)，吸收變慢。

1.2 分布 妊娠期循環(huán)血容量不斷增加，到妊娠晚期增加25%～50%[1]，導(dǎo)致水溶性藥物表觀分布容積(Volume of distribution，Vd)增加；孕婦體液及脂肪的增加導(dǎo)致脂溶性藥物Vd增加。此外，孕婦血漿白蛋白濃度的降低使藥物的結(jié)合率下降，導(dǎo)致游離血藥濃度增加。因此，應(yīng)注意高蛋白結(jié)合率的藥物。

1.3 排泄 妊娠期間，孕婦心輸出量增加會(huì)導(dǎo)致腎血流量增加；腎小管濾過率在妊娠早期迅速增加并在晚期達(dá)到峰值，維持至妊娠36周，隨后開始下降，于產(chǎn)后1個(gè)月恢復(fù)至孕前水平[2]。因此，妊娠期對(duì)于經(jīng)腎排泄的藥物的清除率產(chǎn)生影響。

1.4 代謝 代謝過程有關(guān)酶系的編碼基因多態(tài)性是目前藥物基因組學(xué)的研究熱點(diǎn)。生理方面，妊娠期女性體內(nèi)雌、孕激素水平的波動(dòng)通過影響代謝酶活性和功能，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)藥物的代謝發(fā)生不同程度的變化。肝臟的細(xì)胞色素P450 (Cytochrome P450，CYP)酶系對(duì)藥物的化學(xué)修飾和葡萄糖醛酸化是藥物的主要代謝途徑，并且不同代謝酶的活性在妊娠期間是動(dòng)態(tài)變化的[3]。研究表明，當(dāng)孕激素水平明顯升高時(shí)，肝臟的細(xì)胞色素P450酶系的活性增強(qiáng)，可使藥物的代謝速度加快[3]。此外，孕期雌激素水平的變化對(duì)藥物代謝的影響也不容忽視，例如：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(Uridine diphosphate-glucuronosyltransferase,UGT)1A4介導(dǎo)的葡萄糖醛酸化是拉莫三嗪代謝的主要途徑，雌激素是UGT1A4的誘導(dǎo)劑，妊娠期的高雌激素水平會(huì)降低拉莫三嗪血藥濃度[4-5]。有研究表明，使用含雌激素避孕藥的女性也會(huì)出現(xiàn)與妊娠期高雌激素狀態(tài)類似的拉莫三嗪體內(nèi)過程變化[6-7]。孕酮是代謝酶UGT1A1的誘導(dǎo)劑，妊娠期孕酮水平的變化，也會(huì)通過類似機(jī)制影響UGT1A1對(duì)底物拉貝洛爾的代謝[8]。

肝臟的藥物代謝酶中CYP3A4的含量豐富、作用廣泛，臨床使用的已上市藥物中超過50%的藥物由CYP3A4代謝[9]。以妊娠期高血壓患者為對(duì)象的硝苯地平體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究也證實(shí)了妊娠期間CYP3A4代謝活性增加，硝苯地平清除加快[10]。CYP2D6是另一種較為常見的肝臟代謝酶，參與約25%的已上市藥物的代謝，其中許多藥物在妊娠期較為常用[11-12]。CYP2D6代謝活性受妊娠影響較為顯著，其活性在妊娠中期開始增強(qiáng)，并持續(xù)上升到妊娠晚期[13-14]。有研究發(fā)現(xiàn)，CYP2D6基因多態(tài)性可以使妊娠對(duì)肝藥酶代謝活性的影響發(fā)生變化，CYP2D6強(qiáng)代謝型的妊娠期女性，CYP2D6對(duì)底物藥物的代謝活性顯著增加，而弱代謝型的女性，CYP2D6對(duì)底物的活性較低[15]。

研究發(fā)現(xiàn)，CYP1A2和CYP2C19在妊娠期活性降低，其中CYP1A2是精神類藥物、平喘藥物以及咖啡因的重要代謝酶[14,16-17]。與未懷孕或產(chǎn)后狀態(tài)相比，妊娠晚期的女性對(duì)咖啡因的代謝清除能力降低了65%[18]。妊娠期的生理變化顯著抑制CYP2C19的代謝活性，進(jìn)而影響CYP2C19的重要底物(如奧美拉唑等質(zhì)子泵抑制劑)的消除[17]。

CYP450酶系的編碼基因中存在著大量的遺傳變異，這是影響藥物反應(yīng)性的個(gè)體差異的重要因素，并可能導(dǎo)致藥物相關(guān)不良事件。藥物基因組學(xué)的研究成果結(jié)合現(xiàn)代基因檢測(cè)技術(shù)使得CYP450酶系變異的影響具有一定的可預(yù)測(cè)性。根據(jù)妊娠患者的特點(diǎn)，開展藥物基因組信息調(diào)研和檢測(cè)，并將基因檢測(cè)結(jié)果應(yīng)用于治療方案制定、調(diào)整、監(jiān)護(hù)等臨床實(shí)踐是個(gè)體化給藥的重要目標(biāo)。

2 妊娠期藥物使用情況

妊娠期用藥率高達(dá)96.65%[19]，不同時(shí)期的用藥特點(diǎn)也各不相同，其中以孕中期藥物使用數(shù)量及使用率最高。隨著孕周增加，為適應(yīng)胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育，妊娠期母體發(fā)生變化，如妊娠早期出現(xiàn)抑郁、失眠、消化系統(tǒng)癥狀，孕中期始發(fā)妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、缺鐵性貧血等[20-21]，妊娠中、晚期使用藥物相似[22]。

一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，妊娠期各類藥物使用比例由高到低的排名為：血液及造血系統(tǒng)藥物、消化和代謝系統(tǒng)藥物、抗感染藥物、泌尿生殖系統(tǒng)及性激素、皮膚病藥物、神經(jīng)系統(tǒng)藥物、除性激素和胰島素外的全身激素制劑、呼吸系統(tǒng)藥物和心血管系統(tǒng)藥物[22]。妊娠不同時(shí)期，消化和代謝系統(tǒng)藥物使用率均在前3位，且均有中成藥使用[22-23]。

3 妊娠期使用藥物危險(xiǎn)分級(jí)情況

1979年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 根據(jù)藥物對(duì)胎兒的危害將其分為5個(gè)級(jí)別。A 級(jí)：藥物的臨床數(shù)據(jù)未顯示對(duì)胎兒有危害；B級(jí)：藥物對(duì)動(dòng)物胎仔沒有危害，或?qū)?dòng)物胎仔有而對(duì)人類胎兒沒有發(fā)現(xiàn)影響；C級(jí)：藥物對(duì)胎兒有不良影響，應(yīng)謹(jǐn)慎使用；D級(jí)：藥物對(duì)胎兒有風(fēng)險(xiǎn)或懷疑藥物對(duì)胎兒有危害，應(yīng)權(quán)衡利弊；X級(jí)：孕婦禁用的藥物[24]。這一分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)目前仍被我國(guó)廣泛參考。

妊娠期使用A、B類藥物較為安全，約有60%的孕婦孕期使用了A、B類藥物，說明妊娠前3個(gè)月，醫(yī)生仍會(huì)盡量選用臨床驗(yàn)證多年無致畸作用的A、B類藥物[25]。近65%～70%的藥物處于指導(dǎo)意義不明的C類[24]，31%的孕婦妊娠期間使用過C類藥物[22]，而C類藥物可能是A、B、D、X類中的任何一種[26]，D類藥物占4.56%，X級(jí)藥物占3.25%[22]。所以，雖然多數(shù)妊娠期用藥是安全的，但由于有些藥物無可替代，或不能突然停止服用等原因，妊娠期婦女對(duì)于C、D、X類藥物需求仍較大。對(duì)于這些風(fēng)險(xiǎn)高的藥物，更應(yīng)多加關(guān)注，從而提高用藥安全。如降壓藥依那普利、阿替洛爾等，抗抑郁藥物去甲替林、阿米替林等。

4 妊娠期常用藥物的藥物基因組學(xué)研究

4.1 止吐藥 消化和代謝系統(tǒng)藥物妊娠各期使用率均在50%以上[26]，因孕期易出現(xiàn)嘔吐、惡心等反應(yīng)，所以妊娠早期止吐藥使用比例較高。昂丹司瓊是高選擇性5-HT3受體阻斷劑，通過阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)化學(xué)感受區(qū)和上消化道傳入迷走神經(jīng)上的5-HT3受體，達(dá)到中樞和外周的雙重止吐作用[27]。昂丹司瓊通常由CYP3A4、CYP1A2和CYP2D6代謝消除，臨床實(shí)踐中可用于妊娠劇吐。有研究表明，昂丹司瓊對(duì)于CYP2D6強(qiáng)代謝型的妊娠婦女療效降低，建議對(duì)于CYP2D6強(qiáng)代謝型的妊娠婦女換用其他類型藥物[27-28]。也有研究得出了不同的結(jié)論，昂丹司瓊的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在CYP2D6不同代謝型的患者之間沒有差異，原因在于CYP2D6在昂丹司瓊的代謝中只起次要作用[29]。

甲氧氯普胺為多巴胺受體拮抗藥，可以阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)化學(xué)受體觸發(fā)帶的多巴胺2型受體，發(fā)揮中樞止吐作用，甲氧氯普胺也可用于妊娠劇吐。甲氧氯普胺作為CYP2D6的底物，有研究表明，CYP2D6弱代謝的妊娠女性，甲氧氯普胺的清除速度較慢，發(fā)生藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加[30]。

4.2 降壓藥 高血壓是妊娠中晚期較為常見的疾病，心血管系統(tǒng)用藥在孕中晚期使用率約為3%～6%[23]，原因可能是妊娠晚期血壓升高，心臟負(fù)荷增加，使用量增加。美托洛爾是一種常用的降壓藥，主要由CYP2D6代謝消除。CYP2D6代謝活性受妊娠影響較為顯著，其活性在妊娠中期開始增強(qiáng)，并持續(xù)上升到妊娠晚期[13-14]。妊娠期間CYP2D6對(duì)美托洛爾清除率增加，美托洛爾濃度降低，使妊娠期高血壓患者的降壓療效不佳[31]。藥物基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，CYP2D6強(qiáng)代謝型的患者美托洛爾濃度和療效降低較為顯著，而CYP2D6弱代謝型患者的美托洛爾濃度較高，降低了藥物對(duì)心臟的選擇性并增加毒副作用的發(fā)生[29]。CYP2D6基因可能與拉貝洛爾治療子癇早期發(fā)作的療效有關(guān)[32]。妊娠期間CYP2D6導(dǎo)致拉貝洛爾代謝障礙，無法轉(zhuǎn)化為活性形式，也會(huì)影響降壓效果[33]。可樂定和普萘洛爾也由CYP2D6代謝，在妊娠期間其血藥濃度和療效也呈現(xiàn)出顯著的個(gè)體差異[31,34]。

4.3 抗抑郁藥 我國(guó)大約7%～20%的妊娠期婦女會(huì)發(fā)生抑郁[34]，大多數(shù)抗抑郁藥物妊娠分級(jí)為C級(jí)及以下。神經(jīng)系統(tǒng)藥物妊娠期間使用率為0.05%，這可能與妊娠早期孕婦無法適應(yīng)生理變化導(dǎo)致抑郁和失眠有關(guān)。O′Leary等[35]研究了妊娠女性服用帕羅西汀后血藥濃度水平與CYP2D6基因型的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)隨著妊娠階段的推移，CYP2D6強(qiáng)代謝型患者帕羅西汀的濃度逐漸降低，CYP2D6中間代謝型或弱代謝型患者的帕羅西汀濃度逐漸增加，并且PK/PD方面表現(xiàn)為低濃度的帕羅西汀與更頻繁的抑郁癥狀發(fā)作相關(guān)。因此，在妊娠期間根據(jù)個(gè)體的基因型進(jìn)行個(gè)體化治療方案設(shè)計(jì)是必要的。氟西汀通過N-去甲基化代謝為諾氟西汀，諾氟西汀也具有藥理活性[36-37]。治療劑量的氟西汀在妊娠期間也表現(xiàn)出CYP2D6依賴性的血藥濃度變化，每天服用20～40 mg氟西汀的女性在妊娠后氟西汀和諾氟西汀的濃度均下降，抑郁癥狀復(fù)發(fā)頻率增加[36]。

西酞普蘭主要由CYP2C19代謝，研究表明，CYP2C19中間代謝型或弱代謝型的藥物清除率降低，建議臨床實(shí)踐中應(yīng)降低起始治療劑量為50%[38]。阿米替林是一種三環(huán)類抗抑郁藥，由CYP2C19代謝為活性代謝產(chǎn)物去甲替林，CYP2C19的活性可能影響臨床療效和耐受性。CYP2C19強(qiáng)代謝型的妊娠期女性，阿米替林治療效應(yīng)減弱，應(yīng)考慮其他替代藥物[38]。對(duì)于CYP2C19弱代謝型的妊娠期女性，建議臨床實(shí)踐中應(yīng)考慮換用其他藥物替代阿米替林，或考慮減少起始劑量為50%并監(jiān)測(cè)藥物濃度[39]。此外，氯丙嗪、多塞平、丙咪嗪和三苯丙胺在內(nèi)的其他三環(huán)類抗抑郁藥物也需要考慮到妊娠期間的體內(nèi)清除率可能受CYP2D6遺傳多態(tài)性的影響[38]。

5 妊娠期藥物基因組學(xué)研究的臨床意義

妊娠期間藥物治療的普遍性和安全用藥的重要性，使得應(yīng)用藥物基因組學(xué)信息進(jìn)行個(gè)體化給藥、提高藥物治療的科學(xué)性變得更為迫切。有報(bào)道，除維生素制劑外，約80%的女性在妊娠早期服用至少1種處方藥物或非處方藥物，近30%的婦女在妊娠早期服用4種或4種以上處方藥物或非處方藥物[39]。對(duì)于C、D、X級(jí)這些風(fēng)險(xiǎn)高的藥物，更應(yīng)多加關(guān)注，從而提高用藥安全。妊娠期間常用的藥物中有部分藥品的FDA藥品說明書中標(biāo)注了藥物基因組學(xué)信息，提醒臨床實(shí)踐中注意潛在的藥物治療風(fēng)險(xiǎn)或建議用藥前進(jìn)行基因檢測(cè)。藥師應(yīng)掌握并運(yùn)用藥物基因組學(xué)信息，幫助臨床醫(yī)生最大限度地提高療效和降低不良事件的可能性。以妊娠期女性這一特殊人群開展的藥物基因組學(xué)研究，是擴(kuò)展藥物基因組學(xué)知識(shí)庫(kù)，制定個(gè)體化治療指南的基礎(chǔ)，對(duì)于實(shí)現(xiàn)基因檢測(cè)結(jié)果向臨床決策轉(zhuǎn)化意義重大。

6 結(jié)語

藥物基因組學(xué)是一門新興學(xué)科，利用基因檢測(cè)技術(shù)和相關(guān)臨床證據(jù)開展精準(zhǔn)醫(yī)療對(duì)于提高藥物治療效果、減少不良反應(yīng)至關(guān)重要。目前，藥物基因組學(xué)研究廣泛開展，但妊娠期女性仍然是一個(gè)特殊的群體，可以支持臨床實(shí)踐的藥物基因組學(xué)臨床證據(jù)十分有限。藥物代謝相關(guān)基因的遺傳變異影響藥物療效和不良反應(yīng)較為廣泛，但研究結(jié)果在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用不足。應(yīng)重視妊娠期患者的精準(zhǔn)治療，積極推動(dòng)妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)和藥物基因組學(xué)相關(guān)研究，提高孕期藥物治療的科學(xué)性，降低與藥物有關(guān)的母體、胎兒和嬰兒不良事件的發(fā)生率。