咳嗽反射調(diào)控機(jī)制的研究進(jìn)展

王琳，桂沛君，謝瑛，郭利亞，吳春薇，陳宸

咳嗽反射（cough reflex，CR）是人體清除呼吸道內(nèi)分泌物或異物的保護(hù)性反射動(dòng)作，亦是機(jī)體重要的防御性反射，其刺激信號(hào)主要是通過(guò)迷走神經(jīng)介導(dǎo)。機(jī)體神經(jīng)末梢的咳嗽感受器廣泛分布于氣道、鼻部、咽喉，當(dāng)氣道咳嗽感受器受到刺激時(shí)，刺激信號(hào)通過(guò)迷走神經(jīng)傳導(dǎo)至腦干延髓孤束核，繼而通過(guò)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元傳遞至效應(yīng)器（如膈肌、咽喉、胸部、腹肌群等），從而誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生咳嗽［1］。有研究表明，吸入性肺炎與CR敏感性下降相關(guān)［2］，隱匿性誤吸發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與CR受損程度呈正相關(guān)［3］。另有研究表明，慢性難治性咳嗽患者CR敏感性明顯增加［4］。因此，保持CR平衡對(duì)于維持機(jī)體健康至關(guān)重要。本文從周?chē)窠?jīng)和中樞神經(jīng)角度就CR的調(diào)控機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為咳嗽患者的治療提供新思路。

1 CR的周?chē)窠?jīng)調(diào)控機(jī)制

1.1 周?chē)窠?jīng)傳入纖維調(diào)控機(jī)制 CR起始于迷走傳入神經(jīng)纖維的激活，目前認(rèn)為有兩種不同亞型的迷走神經(jīng)纖維激活可引起CR，其中一種為無(wú)髓鞘的C纖維傷害性感受器，其分布于氣道黏膜表面及其周?chē)?，?duì)多種吸入或局部產(chǎn)生的化學(xué)遞質(zhì)敏感，但對(duì)機(jī)械刺激和肺膨脹相對(duì)不敏感［5］。C纖維可被瞬時(shí)受體電位香草酸受體1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）激活劑（如辣椒素）、緩激肽、瞬時(shí)受體電位錨蛋白1（transient receptor potential ankyrin 1，TRPA1）激活劑選擇性激活，繼而引起CR；而其他炎癥遞質(zhì)、環(huán)境刺激物如前列腺素E2、臭氧、尼古丁、腺苷和5-羥色胺等也可在一定程度上選擇性激活支氣管肺C纖維，從而引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生CR［1］。另一種為有髓鞘、機(jī)械敏感、對(duì)辣椒素不敏感的Aδ纖維-機(jī)械-痛感受器，又稱(chēng)為Widdicombe咳嗽受體［1，6］。Aδ纖維-機(jī)械-痛感受器主要分布于肺外氣道，包括喉、氣管、主支氣管上皮下方，軸突傳導(dǎo)速度為5 m/s，較C纖維（＜1 m/s）快，但較肺牽張感受器受體（≥15 m/s）慢。Aδ纖維-機(jī)械-痛感受器通常不表達(dá)TRPV1和TRPA1，對(duì)多數(shù)化學(xué)遞質(zhì)如辣椒素、異硫氰酸烯丙酯相對(duì)不敏感（低pH值除外），但對(duì)傳遞到黏膜表面的點(diǎn)狀刺激物（如吸入的顆粒物）非常敏感。同時(shí)，Aδ纖維-機(jī)械-痛感受器對(duì)誘導(dǎo)氣道平滑肌收縮和降低肺順應(yīng)性的各種刺激物、痙攣劑和藥物完全無(wú)反應(yīng)，包括乙酰膽堿、組胺、白三烯C4、P物質(zhì)、神經(jīng)激肽A、5-羥色胺、三磷酸腺苷（triphosadenine，ATP）、腺苷［5］，故通常認(rèn)為其在介導(dǎo)對(duì)異物吸入和分泌物過(guò)多的保護(hù)性CR中起關(guān)鍵作用。A-δ纖維除具有Aδ纖維-機(jī)械-痛感受器外，還包括肺牽張感受器受體。肺牽張感受器受體分為快適應(yīng)感受器（rapidly adapting receptors，RARs）和慢適應(yīng)感受器（slowly adapting receptors，SARs）。目前針對(duì)肺牽張受體與CR之間的關(guān)系尚缺乏證據(jù)證實(shí)。

咳嗽受體的激活是CR的始動(dòng)環(huán)節(jié)。根據(jù)CR受體分布部位的不同可分為外周咳嗽受體和中樞咳嗽受體，其中外周咳嗽受體廣泛分布于氣道、鼻部和咽喉，包括TRPV1、TRPA1、三磷酸腺苷門(mén)控陽(yáng)離子通道亞型受體（如P2X3受體）等。TRPV1是一種非選擇性陽(yáng)離子通道蛋白，可表達(dá)于初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元、肺平滑肌細(xì)胞、支氣管和氣管上皮細(xì)胞以及肺樹(shù)突細(xì)胞，可被辣椒素［6］、酸（pH值≤5.9）、熱（＞43 ℃）激活，也可以通過(guò)氣道炎癥和與咳嗽相關(guān)的遞質(zhì)如緩激肽、前列腺素E2間接激活，從而引發(fā)CR［7］。雖然TRPV1主要激活C纖維，但也有研究表明TRPV1可直接或間接激活A(yù)-δ纖維［8］。通過(guò)反復(fù)吸入檸檬酸建立的慢性咳嗽豚鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，CR敏感性升高與TRPV1激活密切相關(guān)［9］。有研究表明，慢性咳嗽患者氣道感覺(jué)神經(jīng)中的TRPV1表達(dá)增加［10］，提示阻斷TRPV1表達(dá)可能對(duì)治療慢性難治性咳嗽有效。SB-705498和XEN-D0501屬于TRPV1拮抗劑。研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用SB-705498或XEN-D0501治療均可降低慢性難治性咳嗽患者對(duì)辣椒素的敏感性，但并不能有效降低患者的咳嗽頻率［11］。此外，TRPV1拮抗劑存在體溫調(diào)節(jié)障礙、對(duì)熱痛覺(jué)不敏感等不良反應(yīng)，因此TRPV1拮抗劑的療效及安全性有待進(jìn)一步研究。

TRPA1與TRPV1一樣，均屬于瞬時(shí)受體電位家族成員。除化學(xué)刺激外，低溫、天然產(chǎn)物（如肉桂醛和異硫氰酸烯丙酯）、氧化應(yīng)激產(chǎn)物和環(huán)境刺激物（如臭氧）均可激活TRPA1［6］。內(nèi)源性的咳嗽激活劑如緩激肽、前列腺素E2亦可激活TRPA1?，F(xiàn)有證據(jù)表明，TRPA1通道可能激活C纖維及表達(dá)TRPA1的氣道上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞，但不能激活A(yù)-δ纖維［6］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，選擇性TRPA1拮抗劑GRC17536可以抑制檸檬酸誘導(dǎo)的豚鼠咳嗽［12］。但TRPA1拮抗劑是否可以作為治療慢性難治性咳嗽患者的潛在鎮(zhèn)咳藥物仍有待進(jìn)一步研究。

P2X3受體屬于嘌呤能P2受體家族中的同源三聚體離子通道受體，嘌呤能P2受體家族包括P2X（配體?門(mén)控離子通道受體）及P2Y（G-蛋白耦聯(lián)受體）家族受體。P2X3受體主要存在于迷走傳入神經(jīng)C纖維上，與咳嗽密切相關(guān)［13］。在病理情況下，細(xì)胞外ATP可激活位于C纖維、A-δ纖維上的P2X2/3受體（異源三聚體），從而刺激肺內(nèi)迷走神經(jīng)傳入末梢，導(dǎo)致局部神經(jīng)源性炎癥遞質(zhì)釋放、支氣管收縮及發(fā)生CR，故選擇性P2X3受體拮抗劑可用于治療不明原因的難治性慢性咳嗽。吉法吡酯是一種P2X3受體拮抗劑，一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，慢性咳嗽患者口服100 mg吉法吡酯可明顯降低ATP誘發(fā)CR的敏感性，但未觀察吉法吡酯對(duì)辣椒素和檸檬酸激發(fā)CR敏感性的抑制效果，表明吉法吡酯可能僅抑制P2X3受體［14］。另有研究探討了吉法吡酯降低咳嗽頻率的有效劑量，口服50 mg（2次/d）仍可降低慢性難治性咳嗽患者的咳嗽頻率［15］。味覺(jué)障礙是吉法吡酯最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，可能與P2X2/3受體在味蕾與味覺(jué)神經(jīng)間信號(hào)傳導(dǎo)中的作用有關(guān)［14］。對(duì)P2X3異源三聚體具有更高選擇性的新型P2X3受體拮抗劑在進(jìn)一步研發(fā)中。也有研究發(fā)現(xiàn)，吉法吡酯對(duì)每日咳嗽頻率較低患者的療效欠佳［16］，提示ATP-P2X通路可能是慢性難治性咳嗽患者發(fā)病機(jī)制之一，不同患者的咳嗽機(jī)制可能不同，需要根據(jù)不同患者的臨床特征預(yù)測(cè)其潛在的發(fā)病機(jī)制并選擇最佳治療方案。

1.2 周?chē)窠?jīng)的其他調(diào)控機(jī)制 KANEZAKI等［17］進(jìn)行了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)組使用手持小風(fēng)扇作用于三叉神經(jīng)第二支和第三支所對(duì)應(yīng)的面部區(qū)域，對(duì)面部進(jìn)行降溫；對(duì)照組則使用小風(fēng)扇對(duì)手背進(jìn)行降溫，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組CR閾值增加。KASHIWAZAKI等［18］為明確機(jī)械震動(dòng)刺激頸部氣管是否影響CR，試驗(yàn)組使用震動(dòng)的音叉作用于頸部氣管，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，音叉震動(dòng)頸部氣管會(huì)增加CR閾值，有效降低CR敏感性。綜上可見(jiàn)，刺激周?chē)窠?jīng)也可對(duì)CR產(chǎn)生調(diào)控作用。

2 CR的中樞神經(jīng)調(diào)控機(jī)制

2.1 中樞神經(jīng)調(diào)控機(jī)制 在出現(xiàn)咳嗽動(dòng)作前，人體通常會(huì)產(chǎn)生一種想要咳嗽的感覺(jué)，即咳嗽沖動(dòng)［19］。咳嗽沖動(dòng)參與構(gòu)成大腦的動(dòng)機(jī)系統(tǒng)，介導(dǎo)對(duì)氣道刺激的認(rèn)知反應(yīng)。人體在睡眠和全身麻醉狀態(tài)下，CR的敏感性會(huì)下降［20-21］。研究表明，吸入性肺炎患者CR閾值升高，同時(shí)伴有較低的咳嗽沖動(dòng)［22］，而咳嗽沖動(dòng)的強(qiáng)度與咳嗽次數(shù)、咳嗽強(qiáng)度呈正相關(guān)［23］。不同人群CR與咳嗽沖動(dòng)的敏感性可能不同。研究表明，與男性相比，女性CR及其伴隨的咳嗽沖動(dòng)的敏感性均較高［24］；吸煙者較不吸煙者CR及其咳嗽沖動(dòng)的敏感性均降低［25］；老年人較年輕人咳嗽沖動(dòng)敏感性降低［26］。路易體癡呆、帕金森病患者CR的敏感性均降低［27-28］，而慢性咳嗽患者CR和咳嗽沖動(dòng)的敏感性高［29］。綜上可見(jiàn)，CR受來(lái)自大腦皮質(zhì)水平咳嗽沖動(dòng)的調(diào)節(jié)，咳嗽沖動(dòng)敏感性升高或降低影響CR的敏感性。

研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)健康個(gè)體被誘發(fā)產(chǎn)生咳嗽沖動(dòng)時(shí)，其功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）顯示部分大腦區(qū)域被激活，包括島葉皮質(zhì)、前扣帶回皮質(zhì)、初級(jí)感覺(jué)皮質(zhì)、眶額皮質(zhì)、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)和小腦［30］。不同大腦區(qū)域的激活與氣道刺激產(chǎn)生的感覺(jué)信息的編碼處理有關(guān)，包括對(duì)刺激強(qiáng)度的評(píng)估、空間位置的分辨以及咳嗽動(dòng)作的調(diào)節(jié)，初級(jí)感覺(jué)皮質(zhì)主要負(fù)責(zé)編碼咳嗽沖動(dòng)強(qiáng)度，島葉皮質(zhì)主要編碼氣道感覺(jué)輸入的大小，前額葉和后頂葉皮質(zhì)負(fù)責(zé)編碼氣道刺激部位的空間定位［31］。ANDO等［29］研究表明，與健康對(duì)照組相比，慢性咳嗽患者在吸入辣椒素期間表現(xiàn)出較高的咳嗽沖動(dòng)敏感性，這與已知參與下行傷害性感受控制的中腦區(qū)域（主要包括楔形核、導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)和中縫背側(cè)）活動(dòng)增多有關(guān)；此外，慢性咳嗽患者主要表現(xiàn)為難以控制的咳嗽癥狀，與背內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和前中扣帶回皮質(zhì)的活動(dòng)減少有關(guān)。安慰劑鎮(zhèn)咳療法能夠降低受試者的咳嗽沖動(dòng)，在機(jī)體咳嗽沖動(dòng)下降時(shí)，fMRI可觀察到其大腦右側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)的額中回區(qū)域被激活，其激活程度與咳嗽沖動(dòng)下降程度相關(guān)，推測(cè)右側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)域可能在咳嗽沖動(dòng)抑制過(guò)程中發(fā)揮著重要作用［32］。關(guān)于CR中樞調(diào)控機(jī)制的現(xiàn)有研究大多為觀察性研究，即在機(jī)體咳嗽沖動(dòng)發(fā)生變化時(shí)，不同大腦區(qū)域的活動(dòng)相應(yīng)地增多或減少，但具體的中樞調(diào)控機(jī)制目前尚不明確。因此，大腦皮質(zhì)是如何調(diào)控CR、咳嗽超敏反應(yīng)是否與大腦中的感覺(jué)表征變化一致仍需進(jìn)一步深入研究。

2.2 中樞神經(jīng)的其他調(diào)控機(jī)制 與周?chē)窠?jīng)調(diào)控咳嗽的復(fù)雜性相比，調(diào)節(jié)咳嗽傳入神經(jīng)的中樞突觸遞質(zhì)相對(duì)簡(jiǎn)單。在動(dòng)物和人類(lèi)的CR通路中僅鑒定出兩種興奮性遞質(zhì)——谷氨酸、神經(jīng)激肽。研究表明，谷氨酸受體拮抗劑（如右美沙芬）和神經(jīng)激肽受體拮抗劑可抑制CR，并可對(duì)幾種不同的咳嗽刺激物做出反應(yīng)［33］。目前，通過(guò)直接調(diào)控大腦皮質(zhì)影響CR的研究較少。EBIHARA等［34］為明確嗅覺(jué)刺激對(duì)吞咽運(yùn)動(dòng)和CR的影響，對(duì)腦卒中患者進(jìn)行黑胡椒油嗅覺(jué)刺激干預(yù)，即患者在每餐前用鼻吸入1 min黑胡椒油，共吸入30 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其眶額皮質(zhì)和島葉皮質(zhì)的腦血流量增加，反射性吞咽運(yùn)動(dòng)得以改善；雖然CR未發(fā)生明顯變化，但CR與吞咽運(yùn)動(dòng)反射的皮質(zhì)調(diào)控存在重疊區(qū)域，為未來(lái)通過(guò)中樞調(diào)控機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)CR和咳嗽沖動(dòng)提供了新思路。

3 小結(jié)

CR是人體的一種防御性反射，在清除氣道異物及分泌物方面發(fā)揮著重要作用。CR不僅受腦干水平的調(diào)節(jié)，大腦中樞在CR的調(diào)控過(guò)程中也發(fā)揮著重要作用。針對(duì)CR，目前周?chē)窠?jīng)潛在的調(diào)控靶點(diǎn)包括TRPV1、TRPA1及P2X3受體，而關(guān)于中樞神經(jīng)潛在的調(diào)控靶點(diǎn)尚不明確。

作者貢獻(xiàn)：王琳、桂沛君進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫(xiě)及修訂論文，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；謝瑛進(jìn)行文章的可行性分析；王琳、桂沛君、郭利亞、吳春薇、陳宸進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集、整理；桂沛君對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。