惠普爾養(yǎng)障體肺炎的臨床特點及診治分析

馬大文,王宏?。ńK省人民醫(yī)院浦口分院,江蘇 南京 211800）

惠普爾養(yǎng)障體是一種桿狀革蘭氏陽性細(xì)菌，由美國病理學(xué)家George Hoyt Whipple于1907年首次描述，是在受累患者腸道巨噬細(xì)胞空泡中發(fā)現(xiàn)的“銀染桿狀微生物”[1]，后經(jīng)16SrRNA種系分析揭示惠普爾養(yǎng)障體屬于放線菌門，放線菌綱，放線菌目，纖維素單胞菌科，養(yǎng)障體屬。

進一步研究發(fā)現(xiàn)惠普爾養(yǎng)障體基因組只包含相對較少的與能量代謝相關(guān)的基因，缺乏必需氨基酸的生物合成途徑，而存在大量參與免疫逃逸的基因，從而幫助細(xì)菌逃避宿主免疫[2]。典型惠普爾養(yǎng)障體感染的患者最常見的癥狀包括關(guān)節(jié)痛、腹瀉、腹痛、體重減輕[3]，也會累及心臟瓣膜[4]、十二指腸、腦脊液、淋巴結(jié)、骨骼肌、皮膚引起相關(guān)的癥狀[5]。但關(guān)于惠普爾養(yǎng)障體相關(guān)肺炎的報道并不多。本文旨在對我院收治的5例確診惠普爾養(yǎng)障體肺炎患者，對其臨床癥狀、檢查結(jié)果、抗生素使用作回顧性分析，以對惠普爾養(yǎng)障體肺炎的臨床癥狀、胸部CT特點、診斷方法及有效治療進行總結(jié)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2021年6月-2022年2月江蘇省人民醫(yī)院浦口分院收治確診惠普爾養(yǎng)障體肺炎患者共5例，男性4例，女性1例，年齡37-85歲，平均（63±19.25）歲，發(fā)病時間0.25-30天，平均（11.65±11.53）天。主要基礎(chǔ)病及個人史：1例有腦外傷顱骨骨折史，2例有高血壓史，1例有房顫史，1例有脂肪肝史，3例發(fā)病前有飲酒史。

1.2 方法 所有患者均接受血常規(guī)、生化、血氣分析、降鈣素原（PCT）等常規(guī)實驗室檢查，均予胸部CT薄層掃描，并按照《肺部感染性疾病支氣管肺泡灌洗病原體檢測中國專家共識（2017 年版）》[6]，根據(jù)胸部CT確定病變肺段進行支氣管鏡下肺泡灌洗，使用生理鹽水灌洗2-3次，每次20ml，最終共收集20-30ml，使用冰盒運輸，24小時內(nèi)送至南京迪飛進行醫(yī)學(xué)檢驗，實驗使用高通量基因測序儀進行mNGS測序。

2 結(jié)果

4例均起病隱匿，1例急性起?。ǖ慌懦寻l(fā)病數(shù)日自我癥狀不重可能性），3例有輕微咳嗽咳少白黏痰，2例無咳嗽咳痰，5例均有胸悶氣喘癥狀，3例有發(fā)熱，最高達(dá)39.7℃，2例有胸膜炎性胸痛，1例痰中帶血絲，1例有肌肉酸痛，4例納差，5例均無腹瀉及關(guān)節(jié)炎癥狀。

常規(guī)實驗室檢查結(jié)果提示PCT（降鈣素原）4例＜0.5ng/ml，1例＞1ng/ml，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及C-反應(yīng)蛋白2例升高，3例正常范圍，1例I型呼吸衰竭，4例低氧血癥，1例有轉(zhuǎn)氨酶輕度增高（經(jīng)排他檢查后考慮脂肪肝引起，經(jīng)一般保肝治療緩解），5例腎功能、電解質(zhì)、心肌酶水平均正常，5例均行兩次痰培養(yǎng)均示陰性。

胸部CT薄層掃描顯示5例均有斑片狀或團狀密度增高影（3例右下肺、1例左下肺、1例右上肺），3例有支氣管擴張，3例有網(wǎng)格樣改變（其中1例1年前在我院查胸部CT無支氣管擴張及網(wǎng)格樣改變征象），1例合并胸腔積液。均在入院后1-2天內(nèi)接受支氣管鏡檢查（局部麻醉），5例均存在病灶部位黏膜水腫及黏膜不光整，2例見黏痰溢出（為2例炎癥指標(biāo)明顯增高者），3例見黏痰附著，1例見少量出血。

mNGS測序結(jié)果顯示，5例患者BALF中均檢出惠普爾養(yǎng)障體（序列數(shù)30-76063條），其中2例為檢出唯一菌，3例同時有鮑曼不動桿菌、肺炎鏈球菌、流感嗜桿菌、副流感嗜血、肺炎克雷伯桿菌（序列數(shù)90-17588）混合感染或定植/污染，但惠普爾養(yǎng)障體序列數(shù)相對于其他檢出菌較高。同時行肺泡灌洗液培養(yǎng)2份，4例示陰性結(jié)果，1例有都柏林假絲酵母。5例患者均行支氣管鏡肺活檢術(shù)（TBLB），病理均示黏膜間質(zhì)水腫，少量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤。

入院常規(guī)給予哌拉西林他唑巴坦、莫西沙星、頭孢地嗪、亞胺培南西司他定等抗生素治療，待mNGS結(jié)果后均加用多西環(huán)素或復(fù)方磺胺甲噁唑片口服治療，1例治療后仍有反復(fù)低熱，更換成聯(lián)合頭孢曲松后好轉(zhuǎn)，1例更換成頭孢曲松單用后仍有發(fā)熱，更換成亞胺培南西司他定聯(lián)合多西環(huán)素后好轉(zhuǎn)，出院后繼續(xù)服用多西環(huán)素或復(fù)方磺胺甲噁唑片至少3個月，至今無復(fù)發(fā)者。平均住院天數(shù)（8.8±4.55）天。

3 討論

惠普爾養(yǎng)障體可累及多種器官，慢性感染包括心內(nèi)膜炎、神經(jīng)系統(tǒng)感染、葡萄膜炎、關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎感染[3]?；萜諣栶B(yǎng)障體也與急性感染有關(guān)，如胃腸炎[3]、旅行者腹瀉[7]和肺炎[8]。

研究發(fā)現(xiàn)，在污水處理工人、艾滋病毒感染者和無家可歸者等特定人群中，惠普爾養(yǎng)障體的存在率可能高達(dá)12%-25%[9]。腸道是惠普爾養(yǎng)障體的首選生態(tài)位，一旦進入腸黏膜，細(xì)菌被巨噬細(xì)胞吸收，然后在其中復(fù)制[10]?；萜諣栶B(yǎng)障體會通過口腔和糞口傳播[11]。被污染的環(huán)境成為感染源。

近期一項研究發(fā)現(xiàn)惠普爾養(yǎng)障體誘導(dǎo)HLA-G（人類白細(xì)胞抗原-G）的表達(dá)，而HLA-G反過來抑制促炎細(xì)胞因子如TNF（腫瘤壞死因子）的表達(dá)，從而導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的殺菌活性降低[12]，進一步表明巨噬細(xì)胞是惠普爾養(yǎng)障體感染的主要靶細(xì)胞，由于肺泡組織中有大量巨噬細(xì)胞，它們可能為惠普爾養(yǎng)障體提供合適的生態(tài)位。

研究顯示，在肺炎患者的支氣管肺泡灌洗液（BAL）樣本中存在惠普爾養(yǎng)障體[13]，另外有研究發(fā)現(xiàn)無癥狀HIV感染者中惠普爾養(yǎng)障體肺定植的患病率更高，在開始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后，觀察到惠普爾養(yǎng)障體的細(xì)菌載量減少[14]。此外，最近的一項研究證明了這種細(xì)菌對哮喘控制不佳患者的潛在影響[15]。

本次研究確診的5例患者均沒有使用免疫抑制劑，且沒有與免疫力低下相關(guān)的疾病如糖尿病、風(fēng)濕免疫病等，其中有3例有飲酒史，不排除繼發(fā)降低人體免疫系統(tǒng)能力增加感染風(fēng)險，以及醉酒后吸入性肺炎可能。當(dāng)然也有大樣本顯示惠普爾養(yǎng)障體感染與患者的免疫狀態(tài)無關(guān)[16]。體內(nèi)和體外數(shù)據(jù)表明，惠普爾養(yǎng)障體創(chuàng)造了一種抗炎環(huán)境，這可能至少部分阻止有效的免疫反應(yīng)[17]，并可能支持細(xì)菌存活和復(fù)制。

惠普爾養(yǎng)障體相關(guān)肺炎即肺實質(zhì)受累的情況并不多見。2012年發(fā)表的一篇個案報道了一例有間歇性發(fā)熱和關(guān)節(jié)炎病例，出現(xiàn)干咳并伴有肺部受累，其肺實質(zhì)受累而無胃腸道癥狀，肺部影像主要為多發(fā)結(jié)節(jié)，主要位于胸膜下[18]。

此次收集的5例患者沒有典型的腹瀉、腹痛、關(guān)節(jié)炎的癥狀。臨床表現(xiàn)以胸悶氣喘為主要癥狀，伴有不同程度的低氧血癥、Ⅰ型呼吸衰竭，有輕微/無咳嗽咳痰、3例有發(fā)熱最高達(dá)39.7℃，2例有胸膜炎性胸痛，1例痰中帶血絲，1例有肌肉酸痛，4例納差。5例確診肺部CT影像均有斑片狀或團狀密度增高影，3例有支氣管擴張改變，3例有網(wǎng)格樣改變（其中1例1年前在我院查胸部CT無支氣管擴張及網(wǎng)格樣改變征象），1例合并胸腔積液。

由于常規(guī)培養(yǎng)難以發(fā)現(xiàn)惠普爾養(yǎng)障體，有報道提出高碘酸希夫（PAS）染色法聯(lián)合Ziehl-Neelsen染色可提高惠普爾養(yǎng)障體檢出可能，并區(qū)別于其他胞內(nèi)菌，如分枝桿菌，分枝桿菌兩種檢測法均呈陽性，而惠普爾養(yǎng)障體僅PAS呈陽性，但這并不能確定就是惠普爾養(yǎng)障體感染，這可作為一種初篩，但這兩種染色法并不是所有的醫(yī)院都能開展，且均需要活檢組織標(biāo)本[19]。PCR技術(shù)因比其他方法更特異、更敏感，可對非侵入性樣本進行檢測，曾是用于診斷惠普爾養(yǎng)障體一種重要方法[20]。然而，因污染或非特異性PCR導(dǎo)致假陽性較高需要驗證PCR的特異性，限制了它的臨床應(yīng)用。有研究聯(lián)合使用PAS染色和PCR檢測從而提高檢測率，但兩者陰性并不能排除惠普爾養(yǎng)障體感染[21]。

隨著宏基因組測序（mNGS）在臨床中的應(yīng)用，人們發(fā)現(xiàn)mNGS能直接從臨床樣本中識別罕見、新型、難以檢測和共感染的病原體，能對抗生素耐藥基因進行測序，在耐藥性預(yù)測方面具有巨大潛力，可作為新的診斷證據(jù)，可用于指導(dǎo)治療方案和改進抗生素的使用。肺泡灌洗液（BALF）的mNGS檢測是一種更好的診斷方法，mNGS可以有效地篩選惠普爾養(yǎng)障體和共感染病原體，該病病死率高，需早期診斷和早期治療。2021年報道了用BALF行mNGS檢查確診的2例惠普爾養(yǎng)障體合并有真菌感染的肺炎病例[22]。

本次確診的5例惠普爾養(yǎng)障體肺炎患者均予BALF灌洗液mNGS檢查檢測到惠普爾養(yǎng)障體而確診，其中2例為唯一檢出菌，而常規(guī)BALF液培養(yǎng)顯示4例呈陰性，1例有都柏林假絲酵母合并使用抗真菌藥物治療。

Dolmans[23]等人報道用于治療惠普爾養(yǎng)障體感染的藥物主要包括：青霉素、鏈霉素、四環(huán)素、頭孢曲松、美羅培南、復(fù)方甲氧芐啶、多西環(huán)素和羥基氯喹。根據(jù)一項隨機對照研究，40名患者接受了頭孢曲松（2g/d）或美羅培南（3g/d）成功地治療14天，然后口服復(fù)方磺胺甲噁唑片12個月。對于頭孢曲松不耐受的患者，美羅培南可以作為替代方案，而對于復(fù)方磺胺甲噁唑片不耐受的患者，可以使用多西環(huán)素，但大多是惠普爾養(yǎng)障體引起慢性消化系統(tǒng)疾病的治療，相關(guān)肺炎治療經(jīng)驗報道不多。

病例入院常規(guī)給予哌拉西林他唑巴坦、莫西沙星、頭孢地嗪、亞胺培南西司他定等抗生素治療，待mNGS結(jié)果出來后均加用多西環(huán)素或復(fù)方磺胺甲噁唑片口服治療，1例治療后仍有反復(fù)低熱，更換成聯(lián)合頭孢曲松后好轉(zhuǎn)，1例更換成頭孢曲松單用后仍有發(fā)熱，更換成亞胺培南西司他定聯(lián)合多西環(huán)素后好轉(zhuǎn)，出院后繼續(xù)服用多西環(huán)素或復(fù)方磺胺甲噁唑片至少3個月。平均住院天數(shù)（8.8±4.55）天，至今無復(fù)發(fā)者，但不能排除隨訪時間短的原因。

綜合分析這5份病例發(fā)現(xiàn)，惠普爾養(yǎng)障體肺炎，大多起病隱匿，沒有明顯免疫功能低下情況，不排除接觸惠普爾養(yǎng)障體污染的環(huán)境可能。臨床癥狀不典型，大多有胸悶氣喘及不同程度的低氧血癥或Ⅰ型呼吸衰竭，胸部CT大多合并支氣管擴張或網(wǎng)格樣改變，但缺乏特異性。故臨床一般遇到咳嗽咳痰癥狀不明顯，合并低氧血癥或Ⅰ型呼吸衰竭，胸部CT提示斑片狀或團狀密度增高影，合并有支氣管擴張或網(wǎng)格樣改變，需警惕惠普爾養(yǎng)障體肺炎的可能。痰培養(yǎng)、BALF培養(yǎng)等常規(guī)檢查難以確診，然而對患者的BALF-mNGS檢測大大提高了惠普爾養(yǎng)障體肺炎的早期診斷，對該病預(yù)后有著重要的作用。亞胺培南西司他定、頭孢曲松、多西環(huán)素、復(fù)方磺胺甲噁唑片治療有效常需初期聯(lián)合用藥。對惠普爾養(yǎng)障體肺炎的隨訪能更進一步了解該病的預(yù)后及復(fù)發(fā)情況。