子癇前期的高危預(yù)警因素及篩查管控

胡翠芳，黃暢曉，李 力

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院婦產(chǎn)科中心，重慶 400042)

妊娠期高血壓疾病是以孕期高血壓為背景的一組妊娠期女性常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，其中子癇前期(preeclampsia，PE)是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦及圍生兒病死率升高的重要原因之一。若未能及時(shí)干預(yù)病情進(jìn)展，病變累及多個(gè)臟器，則直接威脅孕產(chǎn)婦及胎兒的生命安全[1-2]。目前該疾病存在“三多”的發(fā)病特征，即多器官、多系統(tǒng)及臨床多表現(xiàn)，存在個(gè)體差異，表現(xiàn)形式復(fù)雜多樣。在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)，產(chǎn)科醫(yī)護(hù)人員對重癥?？萍膊∠鄬φJ(rèn)識不足、風(fēng)險(xiǎn)意識不夠，加之孕前檢查普遍不充分，導(dǎo)致病情進(jìn)展，以至于發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已成重癥，從而引起救治及轉(zhuǎn)診困難[1]。因此，亟需將預(yù)防關(guān)口前移，更全面地識別及預(yù)測高危因素，關(guān)注高危人群，采取精準(zhǔn)有效的篩查方式，早期識別，及時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)，有效預(yù)防或控制疾病發(fā)生、發(fā)展，為母嬰安全提供保障。本文重點(diǎn)總結(jié)了近年來關(guān)口前移篩查子癇前期與管控措施的進(jìn)展，以供借鑒。

1 流行病學(xué)及病因研究

在全球范圍內(nèi)，PE的發(fā)生率大約為2%～8%，在各個(gè)國家和種族之間有所差異，發(fā)展中國家的發(fā)病率相對較高。每年大約7萬名孕產(chǎn)婦和50萬名新生兒死亡與子癇前期有關(guān)[3]。從2004年到2016年，我國PE發(fā)病率有所下降，而在1980年到2016年期間美國發(fā)病率逐年上升[4-5]。這可能與種族、易感基因、文化、飲食、各國重視程度及流調(diào)狀況等有關(guān)。

子癇前期目前公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制主要為滋養(yǎng)層螺旋動(dòng)脈重塑不足，這也是兩階段學(xué)說中第一階段的發(fā)病機(jī)制，第二階段涉及母體內(nèi)皮功能障礙及血管生成和抗血管生成因子之間的不平衡，從而出現(xiàn)該疾病的典型臨床表現(xiàn)[6-7]。目前有關(guān)兩階段學(xué)說也存在一定的爭議。子癇前期的病因?qū)W及發(fā)病機(jī)制研究，由于沒有適宜的動(dòng)物模型，臨床試驗(yàn)多停留在細(xì)胞層面，多個(gè)分子通路的變化也聚焦不足。子癇前期的研究有待產(chǎn)科工作者突破性的理論參考，探索有效途徑以遏制早發(fā)型子癇前期，并且阻止子癇前期的快速發(fā)展，降低患者心腦血管損害、胎盤早剝、低蛋白血癥、水腫、產(chǎn)后出血、早產(chǎn)及治療性早產(chǎn)、胎兒生長受限等并發(fā)癥發(fā)病率，是三孩政策到來的現(xiàn)階段產(chǎn)科工作者亟需關(guān)注的問題。

2 高危因素探索

關(guān)口前移、做好預(yù)防措施及重視高危孕產(chǎn)婦的孕前管理至關(guān)重要，尤其應(yīng)當(dāng)監(jiān)控母親的基礎(chǔ)狀況，必要時(shí)與內(nèi)科醫(yī)生共同評估育齡婦女孕前狀態(tài)，以確定最佳的妊娠時(shí)間。

2.1 遺傳因素

目前對子癇前期的發(fā)生機(jī)制尚無統(tǒng)一定論，家族遺傳及聚集現(xiàn)象在母女、姊妹之間似有體現(xiàn)，高血壓家族史及高血壓病史與子癇前期的關(guān)聯(lián)程度極高。不同臨床癥狀患者的胎盤組織內(nèi)長鏈脂肪酸氧化酶mRNA及蛋白表達(dá)存在顯著差異，早發(fā)型子癇前期孕婦相較晚發(fā)型降低更為顯著，并與早中孕期游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)水平、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，胎盤蛋白13(placenta protein 13，PP13)、妊娠相關(guān)血漿蛋白-A(pregnancy associated plasma protein-A，PAPP-A)、胎盤生長因子(placenta growth factor，PLGF)與正常孕婦相比明顯降低。子癇前期孕婦多存在超高凝狀態(tài)，可能與血管內(nèi)皮系統(tǒng)受損及凝血功能障礙有關(guān)[8-9]。

2.2 飲食習(xí)慣及營養(yǎng)狀況

肥胖和嚴(yán)重貧血是導(dǎo)致子癇前期的高誘發(fā)因素。孕婦營養(yǎng)不良與子癇前期存在顯著關(guān)系，可能也與當(dāng)?shù)仫嬍沉?xí)慣和營養(yǎng)狀況有一定的關(guān)系。孕期加強(qiáng)營養(yǎng)，如適量補(bǔ)充鈣、葉酸、不飽和脂肪酸、蛋白質(zhì)、微量元素等，對預(yù)防子癇前期的發(fā)生發(fā)展有積極作用。在子癇前期和肥胖婦女中都報(bào)道了中性粒細(xì)胞的廣泛血管浸潤和血管炎癥，因此肥胖可能為子癇前期的獨(dú)立高危因素，其與機(jī)體氧化應(yīng)激、炎癥和血管功能改變有關(guān)。長期低鈣膳食孕婦子癇前期的易感性也明顯增加[10]。

2.3 自身炎癥及免疫失衡

子癇前期的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體炎性反應(yīng)、免疫失衡存在關(guān)系。大部分子癇前期患者伴有不同程度的炎性反應(yīng)或免疫失衡。胎盤發(fā)育需要子宮自然殺傷細(xì)胞和調(diào)節(jié)性CD4+T細(xì)胞之間的相互平衡，而子癇前期中CD4+T細(xì)胞水平明顯降低[11-12]。臨床數(shù)據(jù)顯示，子癇前期患者的血清可溶性人類白細(xì)胞抗原G、胎盤組織中人白細(xì)胞抗原-G、白介素(interleukin，IL)-6、IL-17、IL-24、超敏C反應(yīng)蛋白水平均較健康孕婦更高，隨著病情逐漸加重，其水平也相應(yīng)升高[13]。血小板計(jì)數(shù)<125×109/L者，免疫性疾病相關(guān)自身抗體陽性風(fēng)險(xiǎn)增加[8]。

2.4 慢性疾病史及合并癥

多胎妊娠或者合并內(nèi)科疾病的子癇前期患者占同期子癇前期總?cè)藬?shù)的1/3，合并內(nèi)科疾病的患者子癇前期發(fā)生孕周較早，是不可忽視的高危人群，尤其是合并心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、腎臟系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、自身免疫系統(tǒng)等疾病[14]。例如，在合并免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病的研究中，有學(xué)者建議，對于早發(fā)型子癇前期應(yīng)當(dāng)行抗核抗體ACA的篩查[15]。另外，既往有子癇前期病史的患者中再發(fā)率占14.7%左右，有兩次妊娠合并子癇前期者再發(fā)率達(dá)到32.0%[8]。

2.5 母親狀況與既往妊娠

母親年齡≥40歲、既往未生育、體質(zhì)量指數(shù)≥35kg/m2、有蛋白尿、妊娠時(shí)間間隔≥10年、多胎妊娠、具有不良妊娠結(jié)局史、并發(fā)胎兒生長受限、不規(guī)律的產(chǎn)前檢查、輔助生殖懷孕等因素均可大大增加子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)[9]。

3 篩查管控

3.1 進(jìn)行規(guī)律的孕前及產(chǎn)前檢查

孕婦妊娠期間生理將出現(xiàn)顯著變化，以此來應(yīng)對孕期逐漸增加的身體和新陳代謝需求。規(guī)律的產(chǎn)前檢查有利于臨床了解疾病相關(guān)預(yù)警信息，從而制定相應(yīng)的診療方案。高質(zhì)量的孕期保健及肝功能、血脂、腎功能、凝血功能、尿常規(guī)、心電圖等輔助檢查至關(guān)重要。子癇前期患者的脂質(zhì)生物標(biāo)志物高密度脂蛋白和脂聯(lián)素水平顯著降低，而甘油三酯、載脂蛋白B和瘦素水平顯著升高。

3.2 全面了解病史，正確監(jiān)測血壓

全面了解病史可以預(yù)測孕婦有無子癇前期的高危因素，尤其是妊娠期高血壓疾病史、家族遺傳史，有無腎臟、免疫系統(tǒng)疾病等，同時(shí)關(guān)注孕婦此次妊娠后有無頭痛、眼花等高血壓相關(guān)癥狀，關(guān)注患者的體重變化、飲食、睡眠等情況。

近期相關(guān)指南強(qiáng)調(diào)了監(jiān)測血壓對發(fā)現(xiàn)及診治子癇前期患者具有重要意義。血壓處于正常高值、基礎(chǔ)血壓偏低但上升幅度大均是子癇前期的預(yù)警信息，但需要與相對性高血壓、白大衣高血壓、短暫性或一過性高血壓、隱匿性高血壓等相鑒別?；A(chǔ)血壓在孕期升高雖不具有診斷價(jià)值，但提高重視程度，對于孕產(chǎn)婦可能會(huì)有一定的益處。指導(dǎo)孕婦做好自我血壓監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)給予對應(yīng)處理也是非常必要的。

3.3 關(guān)注體重異常及水腫現(xiàn)象

妊娠期動(dòng)脈充盈不足，會(huì)激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致腎臟中的鈉和水潴留，并產(chǎn)生妊娠期高血容量、低滲狀態(tài)。血漿量增加與雌激素、黃體酮的水平呈正相關(guān)，這是孕婦生理性水腫的基礎(chǔ)。水腫雖然不是子癇前期患者特異診斷指標(biāo)，但由于子癇前期疾病的特殊性需重視水腫現(xiàn)象，尤其是隱性水腫。體重異常為主時(shí)，亞臨床階段的水腫和病理性高度水腫是疾病嚴(yán)重的標(biāo)志[16-17]。腎臟的病理生理變化在血壓升高出現(xiàn)之前3～4個(gè)月就已開始。有蛋白尿者，發(fā)生子癇等嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)比無蛋白尿者高3.8倍。美國ACOG指南(2019年)和我國指南(2020)都把蛋白尿作為子癇前期的一個(gè)重要特征指標(biāo)，產(chǎn)前需要重視尿常規(guī)的檢查[1]。但蛋白尿不是診斷子癇前期的必要條件，大約有25%的子癇前期患者診斷時(shí)不存在蛋白尿。如懷疑子癇前期，應(yīng)動(dòng)態(tài)檢測分析，縮短產(chǎn)前檢查的間隔時(shí)間，建立檔案，密切關(guān)注尿蛋白、血壓、水腫等指標(biāo)的改變。

3.4 利用輔助檢查早期篩查

子癇前期胎盤功能障礙持續(xù)時(shí)間長，胎兒生長受限(fetal growth restriction，F(xiàn)GR)是重度子癇前期的標(biāo)志，超聲檢查發(fā)現(xiàn)FGR時(shí)應(yīng)盡早給予處理[18]。對于可疑FGR或?qū)m高增長緩慢的患者，應(yīng)實(shí)時(shí)選擇超聲識別異常子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)，監(jiān)測胎兒生長狀況，隔周檢測羊水量。通過多普勒超聲觀察雙側(cè)子宮動(dòng)脈切跡可早識別、早處理。

另外，近來發(fā)現(xiàn)早期的合體滋養(yǎng)層細(xì)胞損傷標(biāo)志物可溶性樣酪氨酸酶-1(soluble fms-like tyrosine kinase-1，sFlt-1)、胎盤生長因子(placental growth factor，PIGF)對于早發(fā)性子癇前期的診斷敏感性和特異性較好，其血漿中濃度可作為疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)志物[14]。子宮胎盤灌注降低的孕婦，循環(huán)過程中抗血管生成蛋白可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體1(soluble vascular endothelial growth factor receptor-1，sVEGFR-1)明顯升高，可在早孕期預(yù)測子癇前期的發(fā)生和發(fā)展。慢性高血壓和重度子癇前期者sVEGFR-1/PIGF比值明顯升高。游離β-人絨毛膜促性腺激素降低在預(yù)測子癇前期中也有重要意義[19]。

4 子癇前期的預(yù)防

既往有子癇前期的婦女，再次妊娠備孕時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行產(chǎn)前咨詢及評估，確定最佳懷孕時(shí)間。鼓勵(lì)孕產(chǎn)婦改變不良的生活方式，合理運(yùn)動(dòng)。根據(jù)病情縮短就診的間隔時(shí)間，既往患有子癇前期的高危患者，建議在妊娠12～36周(根據(jù)醫(yī)囑調(diào)整時(shí)間)每日睡前服用阿司匹林80～150mg[1,20-21]。孕前的高血壓和糖尿病等基礎(chǔ)疾病應(yīng)盡可能得到最佳控制，并指導(dǎo)進(jìn)行家庭血壓、血糖監(jiān)測。高?；颊咭部稍诿咳账胺玫蛣┝堪⑺酒チ值耐瑫r(shí)，于孕早期聯(lián)合服用二甲雙胍來控制病情的發(fā)生發(fā)展[22-24]。此外，在孕前補(bǔ)充維生素D及鈣劑對控制疾病有積極作用[8]。

子癇前期作為妊娠期女性危重癥之一，直接關(guān)系到孕產(chǎn)婦妊娠結(jié)局及圍生兒的遠(yuǎn)期健康。若能夠及時(shí)識別高危因素和早期預(yù)警信號，及早做出診斷及干預(yù)，對改善妊娠結(jié)局及預(yù)后意義重大。子癇前期病因尚不明確，治療手段僅為對癥，時(shí)常出現(xiàn)突發(fā)的、難以糾正且危及生命的并發(fā)癥，目前關(guān)口前移做好篩查預(yù)警，可以為母嬰安全提供保障，未來還需要進(jìn)行深入的病因機(jī)制研究。