自體肺移植技術的臨床研究進展

李旭陽 徐進志

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院，黑龍江省哈爾濱市 150000)

【提要】 全肺切除術和支氣管袖狀切除術是治療中央型非小細胞肺癌的常規(guī)術式，但存在患者肺功能差不能耐受全肺切除術，或因為腫瘤廣泛侵犯支氣管和肺動脈而不能進行支氣管袖狀切除術的情況，故自體肺移植技術成為其替代技術。自體肺移植包括全肺切除、體外灌注和袖狀肺葉切除，以及將剩余肺組織送入胸腔重新吻合，是對支氣管袖狀切除術的進一步拓展，或將成為治療中央型非小細胞肺癌的希望術式。

全肺切除術是胸外科治療部分Ⅲ期中央型肺癌或局部非小細胞肺癌且腫瘤大范圍侵犯主支氣管、肺動脈和肺靜脈的常規(guī)術式[1]，但部分患者因肺功能差不能耐受全肺切除術而喪失手術機會，而支氣管袖狀切除術可使患者肺功能得到保留，提高其生活質量，已成為全肺切除術的替代術式[2]。然而當腫瘤侵犯肺血管時，由于需切除的肺血管過長，采用支氣管袖狀切除術會因肺動脈吻合張力過大而出現(xiàn)難以吻合的情況。為避免上述問題，自體肺移植技術可望成為治療的希望術式。

自體肺移植包括全肺切除、體外灌注和袖狀肺葉切除，以及將剩余肺組織送入胸腔重新吻合[3]，是對支氣管袖狀肺葉切除術的進一步拓展，其手術適應證：(1)患者不能耐受全肺切除術；(2)采用支氣管袖狀肺葉切除術時需要切除的支氣管或肺動脈過長；(3)部分下肺靜脈或周圍心包受腫瘤侵犯, 但大部分肺葉無腫瘤浸潤[4]?，F(xiàn)對近年來自體肺移植的研究進展作一綜述。

1 自體肺移植的發(fā)展概況

1963年Hardy等[5]進行了第一例自體肺移植手術并取得了成功，但患者隨后死于支氣管吻合口裂開導致的支氣管胸膜瘺和繼發(fā)感染。我國自體肺移植開展較晚，張國良等[6]在我國第一例自體肺移植手術中創(chuàng)造性地提出將下肺靜脈移植于上肺靜脈的殘端，以此解決術中因肺葉切除過多而導致血管剩余較少，致使血管吻合困難的問題。隨后許林等[7]提出對于心肺功能差、不能耐受全肺切除術的Ⅲ期中央型肺癌患者可以考慮進行自體肺移植。

根據日本胸外科協(xié)會的報道，自體肺移植術后的死亡率為0.8%，低于全肺切除術后的4.8%～5.0%[8]。雖然有學者提出自體肺移植的長期生存率與全肺切除術后的長期生存率無明顯差異[9]，但由于對心肺功能較差的中央型肺癌患者行自體肺移植可較大限度地保存肺功能，因此被認為是此類患者的替代術式。

2 自體肺移植技術的應用范圍

2.1 中央型肺癌 自體肺移植最早應用于腫瘤大范圍侵犯主支氣管、肺動脈和肺靜脈的Ⅲ期中央型肺癌或局部非小細胞肺癌患者。當病變局限于一個肺葉時，術者可切除病變肺葉并將剩余肺葉重新植入胸腔中[10]；當病變位于兩個肺葉或者其連接處時，可以采取延長式袖狀肺葉切除術切除多個肺葉，并將基底段進行再植入[11]。Nakajima等[12]報告1例行自體肺移植手術的中央型肺癌患者，患者腫瘤位于右肺上葉且侵犯氣管，對未受損的肺中、下葉行自體肺移植手術，患者術后24 d恢復正常生活。

2.2 肺動脈肉瘤 傳統(tǒng)治療肺動脈肉瘤的術式為全肺切除術。Nakajima等[12]分析了1例肺動脈肉瘤患者的病例，該患者右主肺動脈閉塞，并延伸至右葉間肺動脈，離體評估顯示右下肺動脈腔內完整，因而對患者行右肺下葉的自體肺移植，患者術后1個月恢復正常生活，但14個月后死于腫瘤復發(fā)。

2.3 縱隔移位 縱隔移位會壓迫支氣管，導致呼吸困難。Shiono等[13]提出將塌陷的肺葉切除后，對剩余肺行體外灌注及通氣等保存處理，隨后可行肺再植入手術，上述操作可明顯恢復塌陷肺葉的肺功能，同時可處理縱隔的異常移位情況。

2.4 支氣管胸膜瘺 支氣管胸膜瘺是支氣管袖狀切除術的常見并發(fā)癥，且有著較高的死亡率[14]。Hamaji等[15]對1例行右肺上葉袖狀切除術后并發(fā)支氣管胸膜瘺的患者采取自體肺移植手術，但由于缺乏長期隨訪跟蹤，難以獲取自體肺移植手術治療支氣管胸膜瘺后發(fā)生支氣管狹窄可能性的情況。

3 自體肺移植手術操作的關鍵

3.1 血管殘端吻合 吻合技術是影響自體肺移植成敗的重要因素。對支氣管吻合使用4-0強生縫線PDS，肺動脈、肺靜脈分別使用5-0 Prolene、4-0 Prolene縫線進行吻合，血管吻合完成即可建立血液循環(huán)[16-18]。但在吻合血管時可能會出現(xiàn)腫瘤侵犯范圍較大而血管殘留較少，導致血管吻合張力較大，此時可將下肺靜脈移植于上肺靜脈的殘端，也可使用心包管作為延長肺靜脈血管的材料。

3.2 支氣管殘端吻合 大多數自體肺移植手術失敗的原因在于并發(fā)支氣管胸膜瘺，因而在行支氣管吻合時，應注意縫合間距及厚度?？p合完畢用神經拉鉤逐條收緊縫線，膨肺試漏，吻合口應能耐受30 mmH2O的壓力而不漏氣，之后用大網膜包裹吻合口。對于支氣管和血管的吻合順序一般無明確規(guī)定，但有學者建議首先進行支氣管吻合，這可以避免對靜脈血管吻合的牽引力[19]。值得注意的是，行肺葉切除時支氣管離斷面的選擇應考慮避免觸及支氣管缺血的危險區(qū)域，因而支氣管離斷面一般靠近肺上葉支氣管平面。

3.3 灌洗液的選擇 目前對自體肺保存溫度、保存液的研究尚不明確。開展器官移植以來，Euro-Collins溶液及威斯康星大學溶液就被用作肺及其他器官移植的保存液。這兩種溶液是細胞內液類型的保存液，其較高的鉀離子水平可能導致肺動脈收縮。此外，低鉀細胞外液型溶液、低鉀右旋糖酐保存液已獲得臨床應用。日本開發(fā)的ET-Kyoto保存液含有100.0 mEq/L的鈉離子和43.5 mEq/L的鉀離子，在臨床上的應用效果良好[20-21]。雖然目前肺移植使用的保存液較為多樣，但尚未有多中心隨機對照研究來比較不同保存液之間的優(yōu)劣情況。值得注意的是，部分研究結果顯示移植前未使用溶液進行保存、灌洗亦能取得肺移植的成功[22-23]。

3.4 肺缺血再灌注損傷及處理 相較于異體肺移植，自體肺移植沒有異體排斥作用，但在自體肺移植手術中有肺血液循環(huán)暫停的過程，所以減少肺缺血再灌注損傷十分重要。在全肺取出后，肺組織進入缺血期，器官缺血始于代謝供給和需求之間的不平衡，最終會導致組織缺氧、細胞損傷或死亡。而恢復器官灌注是最佳的治療方法，在手術中對離體肺組織進行逆行和順行灌注，沖洗的總容積約為60 mL/kg，壓力為10～15 mmHg，再灌注液中同時使用肝素和前列腺素以防止血栓形成。同時將肺適度擴張(大約50%)以維持肺泡復張，當患者肺功能較差時，還可進行離體肺通氣。

然而，重建缺血肺的灌注也涉及炎癥細胞或介質的激活，肺缺血可迅速導致細胞的級聯(lián)反應，包括生命維持系統(tǒng)活動減少、能量耗竭等[24]。研究表明肺移植中局部缺血會導致相關血管內皮結構改變，如血管通透能力增強、肺血管擴張受損等[25-27]。此外，原發(fā)性移植物功能障礙是自體肺移植術后可能出現(xiàn)的一種急性肺損傷，具體表現(xiàn)為彌漫性肺泡損傷。這種損傷臨床表現(xiàn)為嚴重的低氧血癥和肺水腫，其增加了移植物遠期功能障礙和閉塞性細支氣管炎綜合征的發(fā)生風險[28]。

為了避免在全肺取出過程中造成的缺血再灌注損傷，外科醫(yī)生采用了如下保護性手段和保存策略：(1)根據低體溫和缺氧可減少炎癥反應和限制血管收縮的特點，將肺儲存在含有保存液的塑料袋中，并置入冷卻器，肺在4～8℃中可被保護長達8 h。(2)以低溫、低鉀和含有右旋糖酐的溶液對肺進行灌洗。(3)研究表明右美托咪定可抑制TLR4表達和降低白細胞介素-1β及腫瘤壞死因子-α的水平[29-30]；西地那非也可降低白細胞介素-6及腫瘤壞死因子-α的水平，減輕缺血再灌注損傷[31]。(4)吡非尼酮、活化蛋白C、秋水仙堿、亞甲藍等都可以明顯緩解肺缺血再灌注損傷[32-35]。

4 自體肺移植的術后給藥及并發(fā)癥

自體肺移植術后用藥的目的是防止因肺缺血再灌注損傷出現(xiàn)支氣管和微循環(huán)障礙。目前，尚無自體肺移植術后給藥的指南和廣為接受的用藥方案，但我們可以通過近年來異體肺移植的研究結果，提供一些術后用藥的選擇。

4.1 肺表面活性物質 肺表面活性蛋白在維持機體健康方面起著重要作用，其通過降低肺泡表面張力和防止肺泡塌陷來保持肺的微觀結構完整性，而肺表面活性蛋白在缺血期間減少，導致肺泡壁損傷[36]。因此，表面活性劑能明顯改善肺移植后發(fā)生嚴重的原發(fā)性移植物功能障礙，但表面活性劑費用高，目前臨床使用較少。此外,患者吸入表面活性劑有可能產生不良反應，而支氣管鏡下灌注過程中出現(xiàn)的短暫低飽和度情況，也限制了肺表面活性物質在肺移植中的使用[37-39]。

4.2 β2腎上腺素受體激動劑 β2腎上腺素受體激動劑是用于治療哮喘和慢性阻塞性肺疾病的主要藥物之一。β2腎上腺素受體分布于肺泡細胞，吸入β2腎上腺素受體激動劑可作用于多種肺組織，放松氣道和血管，同時也可以升高環(huán)磷酸腺苷水平。因此β2腎上腺素受體激動劑也可用于治療肺移植后的炎癥反應[40-41]。

4.3 N-乙酰半胱氨酸 N-乙酰半胱氨酸不僅是一種抗氧化藥物，而且是另一種抗氧化劑谷胱甘肽的前體，其能減少氧自由基的數量，同時也可通過恢復衍生內皮舒張因子的活性擴張血管[42-43]。有研究[44]顯示,使用N-乙酰半胱氨酸的小鼠炎癥細胞較少。

4.4 治療性氣體 已知有3種治療性氣體具有預防和治療肺移植后缺血再灌注損傷的潛力：(1)一氧化氮。肺移植過程中肺血管功能障礙會導致誘導型一氧化氮合酶與內皮型一氧化氮合酶比值增大，而誘導型一氧化氮合酶主要在中性粒細胞中表達，其細胞毒性可加重移植后的肺血管功能障礙，因而在肺移植中控制一氧化氮的水平十分重要[45]。(2)一氧化碳。低濃度的一氧化碳在一些涉及缺血再灌注損傷和器官移植的動物實驗模型中也被證明有效，包括通過上調抗炎細胞因子和缺氧誘導因子-1α的表達來減少炎癥因子的釋放[46]。(3)分子氫。分子氫一直被用作醫(yī)療領域的治療性抗氧化劑[47]。由于分子氫具有通過Nrf2信號通路誘導抗氧化應激物質的能力，因而也可成為治療肺缺血再灌注損傷的新策略[48]。

4.5 自體肺移植的術后并發(fā)癥 自體肺移植相較于胸外科其他術式的手術耗時長、操作精細程度高、吻合支氣管和血管較多，這些都可能導致術后出現(xiàn)如支氣管胸膜瘺、動靜脈血栓、吻合口狹窄等并發(fā)癥。其中最常見的并發(fā)癥為支氣管胸膜瘺，發(fā)生支氣管胸膜瘺一般需要切除移植肺。Hamaji等[15]曾報道過術后并發(fā)支氣管胸膜瘺，開胸切除移植肺后患者可恢復正常。而術后肺靜脈栓塞的主要原因可能是離體肺血管灌洗不當、靜脈吻合口狹窄、血管扭曲或受壓、抗凝不充分、離體肺再灌注損傷等。所以應在血管吻合時使用4-0 Prolene縫線，并注意避免吻合血管時出現(xiàn)扭曲現(xiàn)象。與此同時，支氣管吻合處的彌漫性增厚會導致支氣管術后狹窄。Inci等[49]對391例行支氣管吻合的患者進行了統(tǒng)計，其中有4.9%的患者出現(xiàn)支氣管狹窄。早期支氣管狹窄可采取支氣管鏡下擴張術治療。此外，還存在與其他常規(guī)肺移植類似的術后并發(fā)癥，如肺不張、感染、水腫等。

5 結 語

目前，自體肺移植技術仍停留在開胸階段，但最近Watkins等[50]使用達芬奇手術機器人完成了右肺上葉的支氣管袖狀切除術，其精準、細致的操作技術為自體肺移植的血管吻合開辟了微創(chuàng)手術的道路。因而自體肺移植與微創(chuàng)技術的有機融合將成為未來研究的新方向。

相較于全肺切除術，自體肺移植和支氣管袖狀切除術一樣較大限度地保留了患者的健康肺組織。對于腫瘤侵犯血管或氣管范圍較大，不宜采用支氣管袖狀切除術的中央型非小細胞肺癌患者，自體肺移植能令其安全地完成手術；對于肺功能較差，或合并肺基礎疾病的Ⅲ期中央型肺癌患者，自體肺移植成為可供選擇的術式。但自體肺移植術后并發(fā)癥發(fā)生風險較高，目前無法徹底的規(guī)避其術后并發(fā)癥。同時，自體肺移植目前仍為通過傳統(tǒng)開胸入路，手術創(chuàng)傷大、術中出血量大，術后應激反應較嚴重。而且其要求精準細致的血管吻合技術，對于離體肺灌注的灌洗液體及肺保護技術等均提出了較高的要求。

綜上所述，支氣管袖狀切除術如今也可適用于胸腔鏡及手術機器人操作，相信在不久的將來，以胸腔鏡或達芬奇手術機器人為代表的微創(chuàng)技術，將以其精細的手術操作成為自體肺移植的發(fā)展新趨勢。