冠狀動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張伴狹窄閉塞、抗磷脂抗體綜合征、腎病綜合征、多囊腎一例

王宇鑫，郭瀟瀟，楊德彥，趙久良，蔣 穎，胡蓉蓉，沈東超，毛玥瑩，王 琳，嚴(yán)曉偉

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院 1呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 2心內(nèi)科 3風(fēng)濕免疫科 4腎內(nèi)科 5神經(jīng)科 6血液內(nèi)科 7兒科，北京 100730

患者男性，27歲，因“間斷胸痛2年”于2021年6月28日收住北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科。

2019年9月8日，患者休息時(shí)突發(fā)胸骨后壓榨性疼痛，向后背部放射，持續(xù)4～5 h不緩解，伴呼吸困難和瀕死感。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查心電圖示T波異常；心肌酶不詳；超聲心動(dòng)圖示左心室擴(kuò)大，收縮功能減低，左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)為49%，左心室下壁、后壁室壁運(yùn)動(dòng)減低。急診冠狀動(dòng)脈造影(coronary angiography，CAG)示冠狀動(dòng)脈左主干(left main coronary artery，LM)遠(yuǎn)段瘤樣擴(kuò)張，左前降支(left anterior descending artery，LAD)近-中段瘤樣擴(kuò)張，左回旋支(left circum-flex artery，LCX)近段100%閉塞，右冠狀動(dòng)脈(right coronary artery，RCA)全程示瘤樣擴(kuò)張，遠(yuǎn)段90%狹窄，可見(jiàn)血栓影，后降支(posterior descending artery，PDA)近段血栓影，左心室后支(posterior branches of left ventricular，PL)近段可見(jiàn)血栓影，近段以遠(yuǎn)閉塞。于LCX行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)球囊血管成形術(shù)(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)，PL開(kāi)通未成功。術(shù)后予阿司匹林100 mg(每天1次)、替格瑞洛90 mg(每天2次)、酒石酸美托洛爾緩釋片47.5 mg(每天1次)、瑞舒伐他汀20 mg(每晚1次)、坎地沙坦8 mg(每天1次)治療。2019年10月15日，為進(jìn)一步處理病變血管再次行CAG檢查，可見(jiàn)LCX近段再次100%閉塞，于LCX內(nèi)植入3枚支架，出院后規(guī)律進(jìn)行冠心病二級(jí)預(yù)防，胸痛未再?gòu)?fù)發(fā)。

2020年11月10日，復(fù)查CAG示LCX支架內(nèi)75%狹窄(圖1)，再次行PTCA，術(shù)后予阿司匹林100 mg(每天1次)、替格瑞洛90 mg(每天2次)、酒石酸美托洛爾緩釋片47.5 mg(每天1次)、瑞舒伐他汀20 mg(每晚1次)、依洛尤單抗140 mg (皮下注射，每2周1次)、沙庫(kù)巴曲纈沙坦 50 mg(每天2次)。用藥期間查紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)為101 mm/h，患者規(guī)律服用上述藥物，胸痛未再?gòu)?fù)發(fā)。

圖1 患者冠狀動(dòng)脈造影圖像(2020- 11- 10)

2021年6月23日，患者情緒激動(dòng)后再次出現(xiàn)心前區(qū)疼痛，無(wú)放射，不伴大汗、惡心、黑曚，持續(xù)1～2 h緩解，遂就診于我院急診科。查心電圖示竇性心律，Ⅱ、Ⅲ、aⅤF、Ⅴ7、Ⅴ8、Ⅴ9導(dǎo)聯(lián)可見(jiàn)病理性Q波，ST-T段無(wú)異常，未見(jiàn)動(dòng)態(tài)改變；2次查心肌酶譜均正常。予患者靜脈輸注硝酸異山梨酯后胸痛緩解，為行進(jìn)一步診治收入我院心內(nèi)科病房。

患者一般情況良好，否認(rèn)曾有光過(guò)敏、皮疹、脫發(fā)、口干、眼干、關(guān)節(jié)腫痛、雷諾現(xiàn)象等異常。既往史：雙側(cè)多囊腎5年，高血壓3年，最高血壓180/100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，慢性腎功能不全2年、高脂血癥2年，規(guī)律降脂治療，低密度脂蛋白膽固醇控制在0.3～1.3 mmol/L。過(guò)敏史：磺胺、酒精過(guò)敏。個(gè)人史：否認(rèn)川崎病等幼年時(shí)期出疹、發(fā)熱類(lèi)疾病病史；吸煙5年，每天10～20支；不飲酒。家族史：父親43歲診斷為多囊腎，余親屬均否認(rèn)多囊腎；否認(rèn)早發(fā)心腦血管疾病家族史。

入院查體：體溫36.2℃，脈搏84次/min，血壓135/85 mm Hg，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)30.2 kg/m2。右眼外斜視伴眼瞼略下垂，瞼結(jié)膜蒼白；心尖位于第5肋間左鎖骨中線外0.5 cm，各瓣膜區(qū)未聞及異常心音或雜音，肺部、腹部查體未見(jiàn)異常，四肢無(wú)水腫。

患者青年男性，早發(fā)心肌梗死，CAG示多支冠狀動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張伴狹窄、閉塞改變，冠狀動(dòng)脈內(nèi)多發(fā)血栓，介入治療后反復(fù)冠狀動(dòng)脈再狹窄。對(duì)于年輕患者的冠狀動(dòng)脈疾病，應(yīng)從冠狀動(dòng)脈病、冠狀動(dòng)脈炎和易栓癥導(dǎo)致的冠狀動(dòng)脈血栓栓塞等方面鑒別潛在原因。冠狀動(dòng)脈病較常見(jiàn)的原因?yàn)閯?dòng)脈粥樣硬化和肌纖維發(fā)育不良；冠狀動(dòng)脈炎常見(jiàn)于自身免疫病或血管炎。該患者雖有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的危險(xiǎn)因素(如吸煙、高血壓、血脂異常)，但程度均不嚴(yán)重，且無(wú)早發(fā)心腦血管病家族史，不能解釋其如此年輕即出現(xiàn)廣泛的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張、狹窄閉塞和血栓栓塞。對(duì)上述危險(xiǎn)因素規(guī)范控制后，仍出現(xiàn)介入后冠狀動(dòng)脈再狹窄，結(jié)合患者炎癥指標(biāo)明顯升高，需篩查有無(wú)冠狀動(dòng)脈炎的可能?；颊呒韧喜⒂卸嗄夷I，已引起腎功能不全，亦需充分評(píng)估其腎臟病變情況。

入室完善相關(guān)檢查：(1)血常規(guī)：白細(xì)胞4.86×109/L，中性粒細(xì)胞3.22×109/L，血小板 156×109/L，血紅蛋白 76 g/L；生化：白蛋白27 g/L，肌酐225 μmol/L，尿素10.47 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇2.01 mmol/L，同型半胱氨酸15.8 μmol/L；凝血功能：D-二聚體0.83 mg/L FEU。(2)尿常規(guī)及沉渣：尿蛋白≥3.0 g/L，尿潛血(+)，尿紅細(xì)胞15.4 cells/μL，異形紅細(xì)胞 90%。(3)心血管：心電圖示竇性心律，Ⅱ、Ⅲ、aⅤF、Ⅴ7、Ⅴ8、Ⅴ9導(dǎo)聯(lián)可見(jiàn)病理性Q波；超敏肌鈣蛋白Ⅰ 0.038 μg/L(↑)，N末端前體腦利鈉肽3131 ng/L(↑)；超聲心動(dòng)圖示左心增大，左心室舒張末期內(nèi)徑79 mm，左心室收縮功能減低，LVEF為35%，左心室下后壁變薄、無(wú)運(yùn)動(dòng)；血管超聲示右頸動(dòng)脈、右鎖骨下動(dòng)脈斑塊形成；主動(dòng)脈CTA未見(jiàn)異常，掃描范圍未見(jiàn)占位性病變。(4)炎癥免疫方面：ESR 108 mm/h，超敏C反應(yīng)蛋白2.63 mg/L，白細(xì)胞介素(interleukin，IL)- 6 6.2 ng/L(↑)，IL- 8 57 ng/L，IL- 10 5.0 ng/L；IgG 3.37 g/L(↓)，IgA 0.78 g/L，IgM 0.56 g/L；補(bǔ)體C3 1.094 g/L，C4 0.137 g/L；抗核抗體(-)，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(-)，狼瘡抗凝物 1.77(↑)，抗磷脂抗體β2糖蛋白(glyco-protein，GP)1-IgG 1305 AU/mL(+)，β2 GP1-IgA 67.7 AU/mL(+)，β2 GP1-IgM 89.5 AU/mL(+)，抗心磷脂抗體(anti-cardiolipin antibody，ACA)-IgG 283 GPLU/mL(+)，ACA-IgA 30.5 APLU/mL(+)，ACA-IgM(-)；直接抗球蛋白試驗(yàn)(+)；(5)腎臟：24 h尿蛋白定量13.30 g；抗磷脂酶A2受體抗體(-)，腹部超聲示多囊腎。(6)血液系統(tǒng)：網(wǎng)織紅細(xì)胞占比2.91%，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)72.70×109/L(RPI=0.7%)；鐵四項(xiàng)、葉酸、維生素B12無(wú)異常；促紅細(xì)胞生成素22.49 IU/L；易栓癥篩查(-)；尿含鐵血黃素試驗(yàn)、酸溶血+糖水試驗(yàn)、血漿游離血紅蛋白均(-)。(7)眼耳鼻喉：眼底無(wú)明確血管炎證據(jù)，雙耳中度感應(yīng)神經(jīng)性聽(tīng)力下降。(8)神經(jīng)系統(tǒng)：經(jīng)顱多普勒超聲檢查示左右大腦中動(dòng)脈、左側(cè)大腦前動(dòng)脈血流增快。

對(duì)易栓癥進(jìn)行篩查，發(fā)現(xiàn)患者狼瘡抗凝物、抗β2GP1 和抗心磷脂抗體均呈陽(yáng)性。該患者發(fā)生血管內(nèi)血栓形成事件，且上述三種抗體均為陽(yáng)性，滴度較高，根據(jù)2006年修訂的抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipid antibody syndrome，APS)Sapporo標(biāo)準(zhǔn)[1]，考慮APS診斷明確。同時(shí)，患者存在蛋白尿和明顯的低白蛋白血癥，腎病綜合征診斷明確。但冠狀動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張及腎病綜合征均非原發(fā)性APS的常見(jiàn)表現(xiàn)，盡管目前患者結(jié)締組織病[如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)]或系統(tǒng)性血管炎等相關(guān)自身抗體均為陰性，且無(wú)淺表血管病變的證據(jù)及活檢機(jī)會(huì)，但仍應(yīng)警惕潛在的系統(tǒng)性結(jié)締組織病繼發(fā)APS和腎病綜合征的可能。其他病因如病毒感染和惡性腫瘤等也可能繼發(fā)APS和腎病綜合征，但目前均無(wú)相關(guān)證據(jù)。

經(jīng)風(fēng)濕免疫科會(huì)診及內(nèi)科大查房，考慮患者為結(jié)締組織病繼發(fā)APS的可能性大，予口服潑尼松30 mg(每天1次)、羥氯喹0.2 g(每天2次)、環(huán)磷酰胺100 mg (隔日1次)治療；關(guān)于冠狀動(dòng)脈疾病的治療，繼續(xù)口服阿司匹林0.1 g(每天1次)、氯吡格雷75 mg(每天1次)及華法林抗栓治療，琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5 mg(每天1次)、依姆多60 mg(每天1次)、尼可地爾5 mg(每天3次)、瑞舒伐他汀20 mg(每晚1次)、依折麥布10 mg(每天1次)、皮下注射依洛尤單抗140 mg (每2周1次)；關(guān)于心力衰竭的治療，予口服沙庫(kù)巴曲纈沙坦100 mg(每天2次)、達(dá)格列凈10 mg(每天1次)、螺內(nèi)酯20 mg(每天1次)；并予慢性腎臟病非透析一體化管理。3個(gè)月后潑尼松開(kāi)始規(guī)律減量，每2周減5 mg，環(huán)磷酰胺累積劑量4.5 g，監(jiān)測(cè)患者ESR降至21 mm/h，C反應(yīng)蛋白降至0.2 g/L，ACA-IgG滴度降至13.4 GPLU/mL，24 h尿蛋白定量降至12 g，白蛋白回升至38 g/L，血肌酐降至150 μmol/L，血紅蛋白恢復(fù)正常。

患者青年男性，慢性病程，以急性冠狀動(dòng)脈綜合征起病，檢查發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈廣泛瘤樣擴(kuò)張伴狹窄閉塞、血栓栓塞，介入治療后反復(fù)管腔再狹窄；進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)合并APS、腎病綜合征和多囊腎，且炎癥指標(biāo)明顯升高。患者病程中極為突出的冠狀動(dòng)脈病變不能用單純的動(dòng)脈粥樣硬化解釋，是否合并APS或多囊腎，對(duì)此筆者進(jìn)行了相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

有研究認(rèn)為冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生可能與抗磷脂抗體作用于內(nèi)皮細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞進(jìn)而影響血管舒縮物質(zhì)的釋放[2]，或與抗磷脂抗體通過(guò)影響基質(zhì)金屬蛋白酶9的活性進(jìn)而影響血管壁彈性纖維的降解等有關(guān)[3]。臨床上APS合并動(dòng)脈瘤的報(bào)道十分罕見(jiàn)，de Carvalho等[4]檢索了1966—2020年發(fā)表的關(guān)于原發(fā)性APS合并動(dòng)脈瘤的研究，僅14例患者在APS的基礎(chǔ)上合并動(dòng)脈瘤，而冠狀動(dòng)脈瘤僅2例。

APS合并腎病綜合征方面，盡管APS可通過(guò)腎動(dòng)脈血栓形成、狹窄或阻塞，腎靜脈血栓形成，腎內(nèi)血管病變(包括腎臟微血管病變、腎小球病變、腎皮質(zhì)缺血等)導(dǎo)致蛋白尿，但一般少見(jiàn)腎病綜合征范圍的蛋白尿[5- 6]。1999年，Nochy等[7]報(bào)道了16例腎臟受累表現(xiàn)的原發(fā)性APS患者，其中僅1例患者24 h尿蛋白定量達(dá)到7 g(病理類(lèi)型不詳)。因此，本例患者出現(xiàn)APS合并冠狀動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張和腎病綜合征，臨床非常少見(jiàn)。

從多囊腎角度出發(fā)，此病部分患者攜帶動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞PKD1、PKD2基因突變，突變可導(dǎo)致動(dòng)脈中膜的局灶缺損，使動(dòng)脈瘤形成[8]。Neves等[9]的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述納入了17篇(23例)關(guān)于多囊腎研究的文獻(xiàn)，僅23例患者合并冠狀動(dòng)脈疾病，其中16例患者患有冠狀動(dòng)脈瘤。在多囊腎的基礎(chǔ)上，盡管合并其他原發(fā)性腎小球病變并不罕見(jiàn)，但需進(jìn)行病理診斷。Visciano等[10]分析1972—2012年多囊腎合并腎病綜合征患者的病例資料，其中29例具有腎臟病理診斷，病理診斷包括局灶性節(jié)段性腎小球硬化、微小病變、膜性腎病等多種原發(fā)性腎小球疾病。但多囊腎并不能解釋本例患者炎癥指標(biāo)的明顯升高，且患者冠狀動(dòng)脈病變情況不穩(wěn)定，短期內(nèi)不能停用抗栓治療，因此暫無(wú)腎穿刺活檢的機(jī)會(huì)。

由此可見(jiàn)，APS或多囊腎的基礎(chǔ)疾病難以同時(shí)解釋該患者的冠狀動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張及腎病綜合征?；颊卟〕讨写嬖诿黠@的炎癥指標(biāo)升高，考慮患者可能存在血管炎或其他結(jié)締組織病如SLE可能。盡管根據(jù)2019年歐洲風(fēng)濕病防治聯(lián)盟及美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)聯(lián)合發(fā)表的SLE分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[11]，該患者抗核抗體譜陰性，不符合SLE分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，但繼發(fā)APS、腎病綜合征和直接抗球蛋白試驗(yàn)(+)在SLE患者中并不少見(jiàn)，SLE患者合并冠狀動(dòng)脈病變也偶有報(bào)道，因此仍需警惕青年男性患者的不典型狼瘡表現(xiàn)。此外，對(duì)于一些自身抗體陰性的患者，也應(yīng)高度警惕系統(tǒng)性血管炎的可能，本例患者的冠狀動(dòng)脈表現(xiàn)、繼發(fā)APS和腎病綜合征在系統(tǒng)性血管炎中也可見(jiàn)到。該患者經(jīng)潑尼松、環(huán)磷酰胺治療后，隨診期間炎癥指標(biāo)進(jìn)一步減低，白蛋白明顯回升，抗磷脂抗體滴度顯著下降，血紅蛋白恢復(fù)正常，肌酐有所改善，冠狀動(dòng)脈病變相對(duì)穩(wěn)定，更支持其為結(jié)締組織病繼發(fā)APS、腎病綜合征以及冠狀動(dòng)脈病變，同時(shí)合并遺傳性多囊腎的診斷?；颊吲R床情況復(fù)雜，不能采用一元論完全解釋，但結(jié)締組織病可解釋其大部分臨床表現(xiàn)。

后續(xù)筆者將對(duì)該患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，觀察其在激素、免疫抑制劑、抗栓治療情況下全身器官的變化，尤以炎癥指標(biāo)、心功能、尿蛋白、腎功能為主要觀測(cè)指標(biāo)。此例患者的診療過(guò)程提醒臨床醫(yī)師面對(duì)復(fù)雜的臨床情況時(shí)，應(yīng)深入思考，總結(jié)臨床綜合征以及突出的病變特點(diǎn)，建立多個(gè)臨床表現(xiàn)之間的潛在聯(lián)系，尋找疾病背后可能的原發(fā)病因，在治療上既有對(duì)癥支持，又兼顧原發(fā)病的治療，最大程度改善患者預(yù)后。此外，長(zhǎng)期隨訪、做好疾病管理對(duì)這類(lèi)復(fù)雜患者也尤為重要。

綜上，早發(fā)心肌梗死及冠狀動(dòng)脈介入治療后血管反復(fù)狹窄往往提示非傳統(tǒng)意義上的冠心病危險(xiǎn)因素存在，如血管炎或易栓癥等。對(duì)于此類(lèi)患者，臨床醫(yī)生需充分篩查可能存在的病因并針對(duì)病因進(jìn)行治療，以期患者獲得更好的預(yù)后。此外，當(dāng)患者同時(shí)存在多個(gè)臨床綜合征表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)充分評(píng)估各綜合征之間的相互聯(lián)系，將有助于對(duì)原發(fā)病的診斷。

作者貢獻(xiàn)：王宇鑫、郭瀟瀟負(fù)責(zé)撰寫(xiě)論文；王宇鑫、楊德彥負(fù)責(zé)收集資料；郭瀟瀟、楊德彥、趙久良、蔣穎、胡蓉蓉、沈東超、毛玥瑩、王琳參與疾病診治；郭瀟瀟、嚴(yán)曉偉指導(dǎo)論文修訂。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突