中藥方內服治療活動期或（和）中重度甲狀腺相關眼病的Meta分析

張翠冰，顏瑩，姜泓旭，趙玲

甲狀腺 相關眼 病（thyroid associated ophthalmopathy，TAO）在毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves disease，GD）患者中有約40%的發(fā)病率[1]，嚴重情況下具有毀容性及致盲性。輕度、中重度和極重度（危及視力）患者分別占總體的約60%、30%、4%～8.6%[2]。輕度TAO 癥狀較輕，一般呈自限性，通常極少進展；極重度者需緊急處理，常應手術治療；對于中重度患者，尚無具體治療手段被證實可廣泛改善疾病結局。糖皮質激素治療是中重度患者的一線治療手段，具有禁忌癥較多、復發(fā)率高、副作用大等弊端。中藥方內服具有綜合調理、給藥方式易于接受、價格低廉、易于堅持等優(yōu)勢，在改善病情、延緩疾病進展、提高生活質量等方面有一定效果。已發(fā)表的Meta 分析文獻中并未有專門對中藥方內服治療TAO 具體分度或具體分期的研究。因此，本研究對中藥方內服治療活動期或（和）中重度TAO的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）進行Meta分析，評價此干預的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網、萬方、維普、中國生物醫(yī)學文獻數據庫自建庫至2021年1月關于中藥內服治療活動期或（和）中重度TAO 的RCT 文獻。使用主題詞+自由詞的檢索方式，中文檢索詞為：“Graves 眼病”“格雷夫斯眼病”“甲狀腺相關性眼病”“甲狀腺相關眼病”“眼病，甲狀腺相關”“浸潤性突眼”“眼病，滲透性”；英文檢索詞 為：“Graves ophthalmopathy”“thyroid associated ophthalmopathy”“dysthyroid ophthalmopathy”“Graves orbitopathy” “infiltrative ophthalmopathy AND Traditional Chinese Medicine”“Chinese herbal drugs”。本研究的設計、實施和匯報均遵循“系統(tǒng)評價和薈萃分析優(yōu)先報告條目”[3]（preferred reporting items for systematic reviews and Meta-analyses，PRISMA）。

1.2 納入標準

（1）研究類型：RCT。（2）研究對象：符合本病Bartley 診斷標準以及活動期或（和）中重度的診斷[4]，不限年齡、性別、種族、治療歷史。眼眶計算機斷層照相術（computerized tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）被用于明確診斷并排除其他眶內病變。（3）干預措施：①對照組采用基礎治療或合并有免疫抑制治療或合并有安慰劑，基礎治療[5]在下述范圍內，a 戒煙；b 抗甲狀腺藥物口服；c 局部防護如物理遮擋、人工淚液滴眼、凝膠或眼藥膏保護角膜等；d 高枕臥位。②治療組采用基礎治療并內服中藥方或在對照組基礎上加服中藥方，劑型不限。（4）結局指標：①眼球突出度；②臨床活動度評分（clinical activity score，CAS）；③甲狀腺相關眼病眼部病變分級（NOSPECS）；④不良事件。

1.3 排除標準

（1）重復發(fā)表的研究；（2）重復使用原始數據的研究；（3）資料信息不全（嘗試聯系研究者仍無法獲取必要信息）的研究；（4）偏倚風險明顯（Cochrane偏倚風險評分[6]僅為1分）的研究；（5）具有明顯方法學異質性的研究。

1.4 文獻篩選與資料提取

由2名研究者獨立進行。初篩：對檢索所得文獻根據標題、摘要進行篩選；復篩：對剩余文獻進行全文閱讀，進一步剔除不符合納入標準的研究。對最終納入的每篇文獻進行數據提取，內容包括：（1）病情；（2）背景治療；（3）干預措施；（4）總療程；（5）納入患者數；（6）結局指標。對分歧進行討論、協商，遇無法解決的疑議，第3名研究者參與裁決。

1.5 納入研究的偏倚風險評價

采用Cochrane 推薦的7 項風險偏倚評估條目[6]進行納入文獻偏倚風險的評估，“低風險”得1分，其余選項均不得分。評估過程由2 名研究者獨立完成，對分歧進行討論、協商，遇無法解決的疑議，第3名研究者參與裁決。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.4 軟件進行統(tǒng)計分析。原始數據均為度量衡單位相同的二分類變量，采用加權均數差（weighted mean difference，WMD）作為效應尺度，并計算95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。采用標準卡方檢驗（standard chi-square test）、I2檢驗評估研究間的異質性，以P>0.1，I2≤50%為可接受的異質性；當P＜0.1，I2＞50%時，進行敏感性分析以尋找異質性來源，進一步亞組分析?？紤]研究間潛在的差異性和不確定性，采用隨機效應模型（random-effects model，RE）以增強結論的穩(wěn)健性。當P<0.05時，認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

共檢索2,260 篇可能符合納入標準的文獻，初篩排除不符合納入標準的2,184 篇文獻，復篩進行全文閱讀后，進一步剔除68篇不符合納入要求的文獻，最終研究納入8[7-14]篇文獻（圖1）。

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評估結果

納入研究的基本特征如表所示（表1），偏倚風險評估結果如圖所示（圖2、圖3）。納入的8篇[7-14]文獻均為RCT，共累計病例數470 例，排除脫落病例，最終納入病例數為465 例。7 篇[7-10,12-14]匯報了隨機方法（均為隨機數字表法），其余1 篇[11]僅提到了隨機字樣，但未明確描述具體分組方法。有5 篇文獻[7,9-10,13-14]偏倚風險評估評分為3 分，3 篇文獻[8,11-12]評分為2分，表明整體文獻質量中等偏下。

圖2 偏倚風險圖

圖3 偏倚風險總結圖

表1 納入文獻的一般特征

2.3 Meta分析結果

2.3.1 突眼度 共納入7項[7-9,11-14]研究，研究之間無明顯異質性（P=0.71，I2=0%）。在相同基礎治療下，與僅接受糖皮質激素干預的對照組相比，在對照組基礎上內服中藥方的治療組的突眼度降低，WMD=-1.28，95%CI（-1.57，-0.99），Z=8.75，P=0.000，差異有統(tǒng)計學意義（圖4）。

圖4 突眼度的Meta分析森林圖

2.3.2 CAS 共納入8項[7-14]研究，其中6項[7-9,11-14]研究的對照組使用糖皮質激素治療，治療組在對照組基礎上加服中藥方；1項[7]研究的對照組使用糖皮質激素治療，治療組僅內服中藥方；1 項[10]研究設空白對照組，治療組僅內服中藥方。研究間的異質性較高（P=0.000，I2=87%）。在相同基礎治療下，與無中藥方參與的對照組比較，使用中藥方內服的治療組CAS 降低，WMD=-1.01，95%CI（-1.49，-0.54），Z=4.16，P=0.000，差異有統(tǒng)計學意義。（圖5）。

圖5 臨床活動性評分的Meta分析森林圖

考慮到研究間在干預措施和療程上存在明顯差異，對接受免疫抑制治療的7項研究[7-9,11-14]進行了亞組分析：總療程為12 周或14 周的5 項[7-9,11,13]研究為亞組1；總療程為6 個月的2 項[12,14]研究為亞組2。結果顯示，（1）亞組1：異質性低（P=0.30，I2=18%），治療組CAS 較對照組降低，WMD=-0.46，95%CI（-0.65，-0.26），Z=4.60，P=0.000，差異有統(tǒng)計學意義。（2）亞組2：無明顯異質性（P=0.74，I2=0%），治療組的CAS 降低亦優(yōu)于對照組，WMD=-2.85，95%CI（-3.53，-2.17），Z=8.20，P=0.000，差異有統(tǒng)計學意義（圖6）。

圖6 臨床活動性評分亞組分析的Meta分析森林圖

2.3.3 NOSPECS 共納入3 項[10-11,13]RCT，其中2 項[11,13]的對照組行糖皮質激素治療，治療組在對照組基礎上內服中藥方；1項[10]設空白對照，治療組僅內服中藥方。研究間異質性較?。≒=0.27，I2=23%）。在相同基礎治療下，與對照組比較，治療組NOSPECS 評級降低，WMD=-0.58，95%CI（-0.87，-0.30），Z=3.98，P=0.000，差異有統(tǒng)計學意義（圖7）。

圖7 甲狀腺相關眼病眼部病變分級的Meta分析森林圖

2.3.4 不良事件 3 項[8,11,13]研究對不良事件的發(fā)生情況進行了匯報，主要包括高血糖、高血壓等非嚴重不良事件。從數量上粗測，中藥方內服參與治療組較對照組發(fā)生不良事件的次數較少，但由于總體樣本量較小，未進行統(tǒng)計學分析（表2）。

表2 不良事件匯總表

3 討論

本研究共納入465例患者，包括活動期患者422例和中重度患者144例（活動期合并中重度患者50例）。在統(tǒng)一治療背景下，中藥方內服干預的治療組相較于無中藥方干預的對照組在眼球突出度、CAS 評分及NOSPECS評級的改善方面更具優(yōu)勢，安全性未見明顯差異。本研究初步證明了中藥方內服干預活動期或（和）中重度TAO 有效，提示此領域的臨床原始研究值得投入。

現有的研究存在一定的局限性，首先是方法學質量局限性：（1）盡管充分的隨機化對避免偏倚風險十分重要，仍有25%的研究未具體說明隨機化手段。納入研究中只有12.5%采用了安慰劑，中藥組內服左歸丸，對照組安慰劑只以輔料制丸[11]，未匯報氣味、口味是否存在明顯差異，也沒有表明分配隱藏和對施治者、結局分析者的施盲情況。37.5%的研究未對結局資料的完整性進行匯報，對缺失數據的處理方式均為直接去除，未進行意向性分析等特殊處理。絕大部分研究未說明是否由經過良好培訓或具有一定專業(yè)素養(yǎng)的固定人員，以清晰具體的測量方法進行數據獲取，部分研究未說明測量的具體實施工具。（2）本病常呈雙眼發(fā)病，若在研究中把符合納入標準的單眼數作為樣本量，則等于把同一患者的雙眼數據作為2 個數據處理，忽視了同一患者2 只眼數據間的正相關性；而若每例患者只取1 只眼，則會遺漏另1 只眼的信息，同樣可能導致結論的誤差[15]。因此，對眼部數據的處理非常重要，需運用統(tǒng)計學工具對2 只眼數據的正相關性進行校正。而納入研究對眼部數據的處理未具體說明，未見對雙眼數據進行校正的匯報。

其他方面局限性：（1）納入研究的樣本量偏小，均未提及是否進行臨床試驗注冊，未提及試驗計劃，該主題缺乏國外研究。（2）所有研究均在療程結束后立即評估療效，無后續(xù)隨訪報道，難以評估干預措施的長遠療效，不良事件缺乏規(guī)范記錄統(tǒng)計。（3）87.5%的研究采取糖皮質激素作為干預措施，4 項為口服、2 項為靜脈沖擊、1 項為靜脈沖擊后口服。其中2 項遵循2008 年《中國甲狀腺疾病指南》[5]進行口服給藥，1 項研究遵循歐洲Graves 眼病專家組（European Group on Graves' Orbitopathy，EUGOGO）指南[16]進行靜脈沖擊給藥，余4 項未說明給藥依據，給藥方式傾向于經驗給藥，研究間的給藥方式、滴定方式欠缺規(guī)范性。（4）中醫(yī)治療疾病注重綜合調理、強調形神合一，而非局限于局部病變。研究應加強對受試者生活質量、整體情況的評估，現研究間采用的量表差異較大，缺乏規(guī)范統(tǒng)一。

對于后續(xù)本主題臨床原始研究，除規(guī)避前述局限性外，可加強關注中醫(yī)藥干預對糖皮質激素用量的影響。糖皮質激素的不良反應和副作用與劑量呈正相關，國內外指南均有明確劑量限制，在達到相近甚至更佳療效的基礎上減少糖皮質激素用量，是中醫(yī)藥干預活動期和中重度TAO 待發(fā)掘的優(yōu)勢所在。