去勢抵抗性前列腺癌的藥物治療新進(jìn)展

王 希，鹿占鵬

（濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272000；濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院，山東 濟(jì)寧 272000）

去勢抵抗性前列腺癌的藥物治療新進(jìn)展

王 希，鹿占鵬

（濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272000；濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院，山東 濟(jì)寧 272000）

前列腺癌是男性最常見的腫瘤之一，發(fā)病率極高，預(yù)后極差。其中去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）最為難治愈。由于去勢抵抗性前列腺癌的發(fā)生和進(jìn)展機(jī)制極為復(fù)雜，至今為止尚未被完全闡明，因此治療策略的選擇仍是臨床上讓專家學(xué)者頭痛的問題。近年來，隨著醫(yī)療科技的發(fā)展，對其發(fā)病機(jī)制的不斷深入，去勢抵抗性前列腺癌的新藥不斷涌現(xiàn)，對去勢抵抗性前列腺癌的治療有了更多選擇。本文就近年來去勢抵抗性前列腺癌藥物治療研究的新進(jìn)展，展開如下綜述。

前列腺癌；去勢抵抗性前列腺癌；藥物治療進(jìn)展

去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）是一種雄性激素依賴的惡性腫瘤，雄激素去除雖然能夠起到一定的療效，但藥物作用十分有限。CRPC治療領(lǐng)域發(fā)展緩慢，此前對于CRPC大多采用化療和放療的手段[1]。如今，CRPC的治療已發(fā)生變化，對CRPC治療研究出現(xiàn)大量的新藥不斷應(yīng)用在臨床，部分已獲得國外上市，本文就對近年來去勢抵抗性前列腺癌的藥物治療進(jìn)展做出如下闡述，給予臨床參考，以便在今后治療過程中結(jié)合自身情況更好的做出適合自己情況的選擇[2]。

1 去勢抵抗性前列腺癌(CRPC) 的發(fā)生機(jī)制

去勢抵抗性前列腺癌發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，但核心即雄激素受體（AR）依賴性和AR非依賴性兩種機(jī)制。雄激素受體依賴機(jī)制即指AR基因的擴(kuò)增、突變、共調(diào)節(jié)因子異常及AR的非配體依賴性激活等[3]。在CRPC發(fā)生過程中，雄激素受體通路的激活發(fā)揮著極其重要的作用[4]。雄激素受體基因突變雖然在激素敏感性前列腺癌中較少見到，但在CRPC患者中卻有上升趨勢[5-6]。目前突變的原因尚未清晰。另外，基因擴(kuò)增出現(xiàn)在的30%的CRPC患者中，在雄激素剝奪條件下，雄激素受體的基因會發(fā)生異常擴(kuò)增，對外界雄激素刺激的敏感性增強(qiáng)。而雄激素受體非依賴性機(jī)制則涉及細(xì)胞凋亡抵抗、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化及腫瘤干細(xì)胞的自我更新等。

2 藥物治療

2.1 內(nèi)分泌治療藥物

近年來，隨著對CRPC的認(rèn)識不斷加強(qiáng)，出現(xiàn)了諸多新藥物。早先CRPC被認(rèn)為對雄激素并不依賴，雄激素去勢治療后前列腺癌被認(rèn)為是不恰當(dāng)?shù)?。近年來研究表明，CRPC的轉(zhuǎn)移癌灶能利用膽固醇或固醇前體進(jìn)行自身的雄激素生物合成。阿比特龍是一種睪酮合成途徑的關(guān)鍵酶——細(xì)胞色素P450 17-α脫羥基酶（CYP17）的抑制劑，主要通過抑制雄激素的合成來發(fā)揮作用[7]。接受去勢的患者，雄性激素主要在腎上腺和腫瘤內(nèi)持續(xù)合成，進(jìn)而促進(jìn)CRPC的發(fā)生。阿比特龍通過抑制類固醇合成關(guān)鍵酶降低血液睪酮水平，且抑制力呈劑量依賴性。在對患者臨床結(jié)果觀察中發(fā)現(xiàn)阿比特龍能夠延長生存時間，且耐受性好。目前已批準(zhǔn)阿比特龍上市治療。恩雜魯胺（MDV-3100）是一種新的雄激素受體阻滯劑，是一種純粹的雄激素拮抗劑，與AR結(jié)合力較比卡魯胺更強(qiáng)。與阿比特龍相比，其最大優(yōu)勢是無需與其他甾體類藥物合用[8]。盡管最近阿比特龍和恩雜魯胺受到越來越多泌尿科醫(yī)生的關(guān)注和青睞，但令人遺憾的是它不可避免地存在不同程度的快速抵抗性并缺乏持久性受益[9]。TAK-700是另一種選擇性CYP17抑制劑，動物實(shí)驗(yàn)中已證實(shí)其抑制雄激素生成能力更強(qiáng)，而且選擇性更好，但對其還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.2 免疫治療

去勢抵抗性前列腺癌患者最主要的免疫治療是細(xì)胞免疫治療、病毒免疫治療及免疫檢查等。病毒免疫治療是DENDREON公司的一種免疫細(xì)胞治療方法。每一個前列腺免疫細(xì)胞疫苗都是根據(jù)患者自身的免疫細(xì)胞制備。免疫治療的目的是旨在刺激患者身體內(nèi)部的免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。近年研究表明，前列腺癌細(xì)胞可以刺激免疫應(yīng)答[10]。免疫治療劑sipuleucel-T是第一個通過FDA批準(zhǔn)用于治療CRPC的免疫調(diào)節(jié)劑，尤其是晚期的前列腺癌患者，主要是喚起免疫細(xì)胞的活動，以局限于前列腺組織內(nèi)的前列腺酸性磷酸酶（Prostatic acid phosphatase，PAP）為作用靶點(diǎn)，刺激自身免疫反應(yīng)，殺滅前列腺癌細(xì)胞。同時，能夠提高患者的生存時間[11]。免疫細(xì)胞采集的方法是采集樹突狀細(xì)胞（DCs），并與含有PAP抗原及粒細(xì)胞-巨細(xì)胞集落刺激因子的融合蛋白PA204培養(yǎng)，修飾后的細(xì)胞可誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)靶向殺傷表達(dá)PAP的癌細(xì)胞。在臨床調(diào)查結(jié)果中可知，不少患者在接受免疫治療之后，其死亡率下降兩成[12]，對患者生存期能夠延長10個月。但其高昂的成本以及與化療結(jié)合的時間仍是亟需解決的問題[13]。

2.3 化療藥物

對CRPC常用的化療藥物主要是多西他賽，能夠有效殺死癌細(xì)胞，亦或者干擾癌細(xì)胞生長，多西他賽是目前來說對此病較有成效的化療藥物，大部分的化療藥物已經(jīng)難以對此病起到任何作用，而多西他賽能夠作用于腫瘤細(xì)胞微管，通過阻礙細(xì)胞有絲分裂誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，多西他賽可以提高CRPC患者生存率，也可以及延長患者生存時間[14]。值得注意的是，多西他賽能夠殺死患者體內(nèi)的癌細(xì)胞，同樣，也能將體內(nèi)的正常細(xì)胞殺死，所以，在使用化療藥物要注意其局限性。另外，卡巴他賽是新一代半合成的紫衫烷類藥物[15]，卡巴他賽細(xì)胞毒性強(qiáng)，與造成多西他賽耐藥的P-糖蛋白親和力低，因此對于多西他賽耐藥的前列腺癌細(xì)胞的腫瘤模型均有活性[16]。臨床研究表明卡巴他賽對CRPC患者的治療極具前景。

2.4 放射藥物

鐳-223（Radium-223）是一種新型的針對前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的放射性藥物[17]，它能夠釋放鐳-223α親骨粒子而發(fā)揮類似鈣物質(zhì)的放射活性[18-19]，影響骨質(zhì)代謝及礦化。目前關(guān)于鐳-223與多西他賽聯(lián)合應(yīng)用治療CRPC正在研究中[20]。

3 結(jié) 語

前列腺癌是一種雄激素依賴的腫瘤，傳統(tǒng)的單一去勢治療可以阻斷雄激素的產(chǎn)生，但隨著疾病的進(jìn)展，雄激素受體發(fā)生突變，腫瘤細(xì)胞自身生物合成雄激素的能力提高，此時的疾病狀態(tài)就是去勢抵抗階段。對于阿比特龍來說，雖然其在臨床已經(jīng)取得不錯的療效，但仍需進(jìn)步一探討?？傊?，去勢抵抗性前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制非常復(fù)雜，雖然已有部分藥物用于臨床實(shí)踐，效果令人欣慰，但開發(fā)和研究去勢抵抗性前列腺癌治療新藥物仍是該領(lǐng)域的一個熱點(diǎn)。同時，多種治療CRPC的藥物治療順序也有待進(jìn)一步研究。如何針對不同患者選擇最有效最安全的藥物治療，都是我們需要思考的問題。

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ISSN.2095-8242.2017.055.10866.02

本文編輯：吳玲麗