系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)血栓性微血管病變相關(guān)影響因素及其預(yù)測模型的構(gòu)建

王 婷， 王 麗， 張育安

(云南省第三人民醫(yī)院， 云南 昆明 650011)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)屬自身免疫性疾病，全球平均發(fā)病率為12～39/10萬，中國發(fā)病率約為30.13～70.41/10萬，男女比例約為1∶9[1,2]。血栓性微血管病變(Thrombotic microangiopathy，TMA)是SLE主要并發(fā)癥之一，若未采取有效救治措施，極易誘發(fā)急性腎損傷、神經(jīng)功能缺陷，增加病死風(fēng)險[3]。據(jù)統(tǒng)計，SLE繼發(fā)TMA患者病死率高達(dá)90%，盡早明確SLE繼發(fā)TMA影響因素是降低病死率[4]。目前雖有SLE繼發(fā)TMA患者臨床特點及預(yù)后相關(guān)研究，但關(guān)于其影響因素尚無循證支持，本研究擬分析SLE繼發(fā)TMA相關(guān)影響因素，構(gòu)建預(yù)測模型及評分標(biāo)準(zhǔn)，以期為本病診治提供有利參考。

1 資料與方法

1.1一般資料:本研究征得我院倫理委員會審核通過。選取2018年1月至2022年1月我院156例SLE繼發(fā)TMA患者作為研究組，按照1∶1原則，納入156例同期SLE患者作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；符合TMA診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他病因所致TMA；重要臟器病變；近2個月內(nèi)接受免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素；全身感染；凝血機(jī)制異常。

1.2方法:資料收集：從本院風(fēng)濕免疫科數(shù)據(jù)庫調(diào)取性別、年齡、SLE病程、吸煙史、飲酒史等人口學(xué)特征。系統(tǒng)性紅斑狼瘡病情活動指數(shù)(Systemic lupus erythematosis disease activity index，SLEDAI)評估標(biāo)準(zhǔn)：分為重度活動(≥15分)、中度活動(10～14分)、輕度活動(5～9分)、無活動(≤4分)4個等級。入院當(dāng)天清晨，采集4mL外周靜脈血，取2mL血液標(biāo)本離心，血管性血友病因子裂解蛋白酶-13(A disintegrin-like andmetalloproteinase with thrombospond in type-1 domain 13，ADAMTS-13)采用殘余膠原結(jié)合試驗測定，同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)采用化學(xué)發(fā)光測定，血肌酐(Serum creatinine，Scr)采用全自動生化分析儀(AU-640)測定，補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4采用放射免疫比濁法測定；取2mL血液標(biāo)本肝素抗凝，CD154采用流式細(xì)胞術(shù)測定，血小板計數(shù)(Platelet，PLT)、血紅蛋白(Hemoglobin，Hb)采用全自動血常規(guī)分析儀(sysmr×800i)測定。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床特征及實驗室指標(biāo):研究組SLE病程、SLEDAI評分及外周血Hcy、CD154水平高于對照組，外周血PLT、ADAMTS-13水平低于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床特征及實驗室指標(biāo)

2.2SLE繼發(fā)TMA多因素分析及預(yù)測模型構(gòu)建:以SLE繼發(fā)TMA為因變量(發(fā)生=1，未發(fā)生=0)，將表1中P<0.05指標(biāo)(SLEDAI評分、Hcy、PLT、CD154、ADAMTS-13均以平均分為界限，≤平均值=1，>平均值=2)作為自變量，結(jié)果顯示，SLEDAI評分及外周血Hcy、CD154是SLE繼發(fā)TMA的危險因素，外周血PLT、ADAMTS-13是SLE繼發(fā)TMA的保護(hù)因素(P<0.05)。見表2。

表2 SLE繼發(fā)TMA多因素分析

2.3Logistic回歸模型對SLE繼發(fā)TMA預(yù)測價值:ROC曲線分析顯示，Logistic回歸模型預(yù)測SLE繼發(fā)TMA的AUC為0.917(95%CI：0.881～0.945)，預(yù)測靈敏度為92.95%，特異度為71.15%。見圖1。

圖1 Logistic回歸模型對SLE繼發(fā)TMA的預(yù)測價值

2.4SLE繼發(fā)TMA評分標(biāo)準(zhǔn)的構(gòu)建:參考2.2中建立的Logistic回歸模型的β值及其變量類型，建立SLE繼發(fā)TMA的評分標(biāo)準(zhǔn)，見表3；根據(jù)設(shè)定的評分標(biāo)準(zhǔn)對所有患者進(jìn)行評分，通過比較其實際評分與TMA發(fā)生情況，將患者劃分為低風(fēng)險(0～11分)、中風(fēng)險(11～18分)、高風(fēng)險(19～24分)。見表3。

表3 SLE繼發(fā)TMA評分標(biāo)準(zhǔn)的構(gòu)建

2.5SLE繼發(fā)TMA量表的信效度評價:SLE繼發(fā)TMA量表的Cronbach's α系數(shù)為0.840，提示該量表內(nèi)部一致性信度良好；各因子間及因子與量表總分的相關(guān)系數(shù)在0.590～0.783，表明量表內(nèi)部具有一定的集合效度和區(qū)分效度；采用探索性因子分析來檢測量表的理論結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)因子載荷為0.665，提示結(jié)構(gòu)效度良好。

3 討 論

SLE繼發(fā)TMA為罕見疾病，發(fā)病率為0.5%～10%，其中女性發(fā)病率為72.2%～82.90%[7,8]。相比于單純SLE，SLE繼發(fā)TMA具有病情重、預(yù)后差等特點，需早期積極治療。需注意的是，SLE、TMA臨床表現(xiàn)形式相似，臨床鑒別診治難度大，明確其臨床表現(xiàn)及客觀指標(biāo)對疾病鑒別診治意義重大。

SLEDAI系統(tǒng)是評估SLE活動性金標(biāo)準(zhǔn)，SLEDAI評分越高，皮疹、脫發(fā)、發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎等癥狀越嚴(yán)重，并發(fā)TMA風(fēng)險越高，充分佐證SLEDAI評分升高是SLE繼發(fā)TMA高危因素這一觀點[9]。本研究還發(fā)現(xiàn)，PLT水平越低，SLE繼發(fā)TMA風(fēng)險明顯增加，考慮原因與兩方面有關(guān)，一方面與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān)，釋放過量黏附蛋白，促使血小板聚集；另一方面與血管壁炎癥反應(yīng)有關(guān)，可加劇血管內(nèi)皮損傷，阻塞血管。另有學(xué)者指出，TMA的形成會消耗大量血小板，加之絕大多數(shù)SLE繼發(fā)TMA患者存在嚴(yán)重腎功能損傷，需行血液透析治療，而血液透析治療所致出血、心血管并發(fā)癥均可增加患者死亡風(fēng)險[10]。由此可見，動態(tài)監(jiān)測SLE激發(fā)TMA患者PLT變化情況對控制疾病進(jìn)程、改善預(yù)后具有積極意義。

TMA發(fā)生機(jī)制與抗體介導(dǎo)的ADAMTS-13活性降低、I因子及H因子活性降低有關(guān)[11]。ADAMTS-13可通過裂解血管性血友病因子(vWF)vWF，抑制血栓形成。張素真等[12]學(xué)者指出，SLE合并TMA患者血清ADAMTS-13水平明顯低于單純SLE患者，與本研究觀點一致。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，ADAMTS-13是SLE繼發(fā)TMA影響因素，說明低水平ADAMTS-13可增加TMA發(fā)病風(fēng)險，有望成為治療TMA新靶點之一。本研究還發(fā)現(xiàn)，研究組CD154水平高于對照組，且高CD154是SLE繼發(fā)TMA獨立預(yù)測因子，可見CD154參與SLE繼發(fā)TMA病理過程。CD154是B淋巴細(xì)胞與活化因子結(jié)合的關(guān)鍵因子，持續(xù)高表達(dá)可促進(jìn)自身抗體形成，增加人體狼瘡抗凝物生成量，加重SLE病情，促進(jìn)TMA形成，但具體機(jī)制尚未清晰。Hcy是四碳含硫氨基酸，高Hcy是血管病變獨立危險因素。李建軍等學(xué)者指出，狼瘡性腎炎血管病變患者血清Hcy水平高于無血管病變患者，提示Hcy在狼瘡性腎炎血管病變中起著關(guān)鍵作用。在此背景下，本研究對比SLE并發(fā)TMA和SLE患者血清Hcy水平變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)研究組血清Hcy高于對照組，Hcy水平升高是SLE繼發(fā)TMA高危因素，可能機(jī)制為：①Hcy可介導(dǎo)過氧化氫、氧自由基生成，破壞血管內(nèi)皮功能；②Hcy可強(qiáng)化機(jī)體二磷酸腺苷對血小板聚集作用，抑制內(nèi)皮纖溶活性，還可強(qiáng)化纖維蛋白與脂蛋白a親和力，干擾血管內(nèi)皮纖溶活性，促進(jìn)血栓形成；③Hcy可刺激炎性細(xì)胞(中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞)，參與動脈粥樣硬化過程中炎癥反應(yīng)，促進(jìn)動脈粥樣硬化，加快TMA形成。

以往雖有SEL繼發(fā)TMA相關(guān)報道，但多局限于臨床特征及實驗室指標(biāo)差異分析，本研究在此基礎(chǔ)上構(gòu)建SLE繼發(fā)TMA的預(yù)測方程，該模型預(yù)測AUC為0.917(95%CI：0.881～0.945)，呈現(xiàn)較高預(yù)測價值。其次本研究創(chuàng)新性構(gòu)建SLE繼發(fā)TAM的評分標(biāo)準(zhǔn)，劃分為3個風(fēng)險等級，有望成為評估SLE繼發(fā)TMA發(fā)生風(fēng)險的有效方法。

綜上所述，SLEDAI評分及外周血Hcy、PLT、CD154、ADAMTS-13水平是SLE繼發(fā)TMA影響因素，以此構(gòu)建列線圖預(yù)測模型有助于預(yù)測TMA發(fā)生風(fēng)險，指導(dǎo)臨床診治。但本研究樣本量有限，日后研究需多中心、多渠道選取樣本，提高樣本代表性，佐證本研究結(jié)論。