2019—2021年中醫(yī)藥治療絕經(jīng)過(guò)渡期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)局指標(biāo)文獻(xiàn)分析*

艾艷珂 ，李楊 ，趙天易 ，孫海舒 ，葛志閃 ，曹雪 ，虞雪云 ，張艷宏 ，吳東寧 ，劉保延，何麗云，劉佳

（1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700；2.北京豐臺(tái)右安門(mén)醫(yī)院，北京 100054；3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所，北京 100070；4.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院針灸研究所，北京 100070；5.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院西單門(mén)診部，北京 100032；6.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥數(shù)據(jù)中心，北京 100070）

絕經(jīng)過(guò)渡期是指婦女從生育階段到絕經(jīng)期的過(guò)渡時(shí)期，從出現(xiàn)月經(jīng)周期不規(guī)則和血清卵泡刺激素單向升高開(kāi)始，到最后1次月經(jīng)后12個(gè)月結(jié)束，可分為絕經(jīng)過(guò)渡早期和絕經(jīng)過(guò)渡晚期兩個(gè)階段[1-2]。在中國(guó)，隨著老齡化的發(fā)展，絕經(jīng)婦女的比例呈持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)[2]，90%以上的婦女將出現(xiàn)與絕經(jīng)相關(guān)的癥狀或疾病[2-3]，嚴(yán)重困擾廣大中老年婦女的身心健康。目前中醫(yī)藥治療絕經(jīng)過(guò)渡期的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）在數(shù)量上呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，但由于臨床研究結(jié)果報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn)化問(wèn)題導(dǎo)致隨之而來(lái)的證據(jù)合成困難，不同研究間結(jié)局指標(biāo)差異較大，難于在相同結(jié)局指標(biāo)層面上進(jìn)行比較[4]。本研究通過(guò)對(duì)近期發(fā)表的中醫(yī)藥治療絕經(jīng)過(guò)渡期的RCT進(jìn)行分析，收集相關(guān)結(jié)局指標(biāo)并分析存在的問(wèn)題，為構(gòu)建核心指標(biāo)集奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（WanFang）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、PubMed、Embase和Cochrane library數(shù)據(jù)庫(kù)中的中醫(yī)藥治療絕經(jīng)過(guò)渡期的RCTs研究，檢索時(shí)限為2019年1月—2021年12月，檢索時(shí)間為2021年12月31日。中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞以“絕經(jīng)過(guò)渡期”“絕經(jīng)期綜合征”“更年期”“絕經(jīng)前后諸證”和“隨機(jī)”為主題詞進(jìn)行檢索。英文數(shù)據(jù)庫(kù)采取主題詞和自由詞結(jié)合檢索的方式，檢索詞為“menopause”“menopausal transition”“hotflashes”“random”“controlled clinicaltrial”“medicine，Chinese traditional”。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 1）研究設(shè)計(jì)為RCT。2）研究目的為中醫(yī)藥治療絕經(jīng)過(guò)渡期的療效和安全性。3）研究對(duì)象：絕經(jīng)過(guò)渡期患者（伴有或不伴有并發(fā)癥狀）。4）干預(yù)措施為中醫(yī)藥治療，包括在中醫(yī)理論指導(dǎo)下的中藥、中成藥、中草藥提取物、中西醫(yī)結(jié)合治療、針刺、艾灸、穴位刺激、按摩、推拿、拔罐等。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 1）非核心期刊（根據(jù)2020年版中國(guó)科技期刊引證報(bào)告（核心版）自然科學(xué)卷、北大中文核心期刊目錄（2017年）和中醫(yī)藥科技期刊分級(jí)目錄T1、T2級(jí)期刊名單判定是否為核心期刊）。2）單純?cè)u(píng)價(jià)安全性的研究。3）偽隨機(jī)的對(duì)照研究。4）未明確報(bào)告絕經(jīng)過(guò)渡期診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究。5）研究對(duì)象合并絕經(jīng)后婦女的研究。6）重復(fù)發(fā)表的研究。

1.4 資料提取的內(nèi)容 自制資料提取表，提取資料內(nèi)容包括：1）研究的基本信息：題目、發(fā)表年代、作者、樣本量。2）研究對(duì)象特征：年齡、絕經(jīng)過(guò)渡期并發(fā)癥狀。3）試驗(yàn)組和對(duì)照組干預(yù)措施。4）結(jié)局指標(biāo)：療效和安全性結(jié)局指標(biāo)。5）治療和訪視時(shí)間。

1.5 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2名研究者按照納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，并使用Endnote軟件進(jìn)行文獻(xiàn)管理。從入選的文獻(xiàn)中初步選取20%的文獻(xiàn)進(jìn)行預(yù)提取，再根據(jù)資料提取過(guò)程中的問(wèn)題進(jìn)一步豐富完善資料提取表。文獻(xiàn)資料提取借助EpiData 3.1軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入，并比較分歧，如有分歧則與第3名研究者討論達(dá)成一致意見(jiàn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)4 365篇，刪除各庫(kù)重復(fù)的文獻(xiàn)后剩余1 215篇，排除非中文核心期刊982篇和98篇學(xué)位論文，初步入選論文135篇；閱讀全文后排除偽隨機(jī)、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、文獻(xiàn)研究、疾病診斷不明確和研究對(duì)象為絕經(jīng)后婦女的論文88篇。經(jīng)逐層篩選后，最終納入47篇RCTs，其中中文期刊發(fā)表的研究40篇，英文期刊發(fā)表的研究7篇。

2.2 納入研究的基本特征 納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)開(kāi)放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）。

2.3 結(jié)局指標(biāo)

2.3.1 結(jié)局指標(biāo)的選擇頻次 納入的47篇文章共使用了38個(gè)療效指標(biāo)，排前5位的療效指標(biāo)依次為：臨床療效30篇（64%）、雌激素水平26篇（55%）、改良Kupperman指數(shù)（KI）評(píng)分 18篇（38%）、中醫(yī)癥狀評(píng)分15篇（32%）、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）14篇（30%）。納入的RCTs研究中對(duì)安全性指標(biāo)關(guān)注度最高的是不良反應(yīng)癥狀，占51%（24/47）。見(jiàn)表1。

表1 47篇中醫(yī)藥治療絕經(jīng)過(guò)渡期RCTs文獻(xiàn)中結(jié)局指標(biāo)情況Tab.1 Outcome indicators of 47 RCTs in treatment of menopausal transition on traditional Chinese medicine

2.3.2 全局療效評(píng)價(jià)指標(biāo)制定的依據(jù) 納入的47篇RCTs研究中，35篇研究采用全局療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，其中4篇研究使用3個(gè)全局療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，13篇研究使用2個(gè)全局療效指標(biāo)；使用率最高的是疾病/臨床療效，有30篇研究報(bào)告；其次是中醫(yī)證候積分（連續(xù)變量），有15篇文章報(bào)告；7篇研究在中醫(yī)癥狀積分的基礎(chǔ)上又衍生了中醫(yī)證候療效（分類(lèi)變量）。全局療效指標(biāo)的制定依據(jù)多為自擬標(biāo)準(zhǔn)，其次為《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（2002年），也有研究在標(biāo)準(zhǔn)化量表治療前后的減分率的基礎(chǔ)上產(chǎn)生新的自擬全局療效指標(biāo)。見(jiàn)表2。

表2 全局療效評(píng)價(jià)指標(biāo)參考標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)量Tab.2 Reference standards and quantity of comprehensive evaluation of efficacy indicators

2.3.3 隨訪時(shí)間和評(píng)價(jià)時(shí)點(diǎn) 納入的47篇研究中68%（32/47）的研究評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)為治療前后兩次，最長(zhǎng)訪視時(shí)間為76周，最短的隨訪時(shí)間為10 d，隨訪時(shí)間在1個(gè)月內(nèi)（包括1個(gè)月）的研究有12篇（占26%），1～2月（包括2個(gè)月）的研究有12篇（占26%），2～3個(gè)月（包括3個(gè)月）的研究17篇（占36%），6篇（13%）研究隨訪時(shí)間6個(gè)月，1篇（2%）隨訪時(shí)間大于1年，詳見(jiàn)OSID。

3 討論

總體而言，中醫(yī)藥治療絕經(jīng)過(guò)渡期的RCTs研究從病名到結(jié)局指標(biāo)的選擇和測(cè)量方面存在較大異質(zhì)性。這些問(wèn)題限制了進(jìn)一步研究中比較治療和綜合證據(jù)的潛力，反過(guò)來(lái)又會(huì)影響臨床醫(yī)生和患者的決策。主要表現(xiàn)在以下4個(gè)方面。

3.1 絕經(jīng)過(guò)渡期病名不統(tǒng)一 近幾十年來(lái)，生殖衰老標(biāo)準(zhǔn)化分期成為國(guó)際上相關(guān)領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)。2011年達(dá)成STRAW+10（StagesofReproductiveAging Workshop）分期系統(tǒng)共識(shí)，是目前公認(rèn)的生殖衰老分期金標(biāo)準(zhǔn)[2]，將女性生殖衰老分為3個(gè)階段：生育期、絕經(jīng)過(guò)渡期和絕經(jīng)后期，絕經(jīng)過(guò)渡期是指婦女從生育階段到絕經(jīng)期的過(guò)渡時(shí)期；然而，在中國(guó)，人們還習(xí)慣使用多種不同的術(shù)語(yǔ)描述絕經(jīng)過(guò)渡期。例如，一些研究使用“圍絕經(jīng)期”，而另一些研究使用“絕經(jīng)前后諸證”或“絕經(jīng)期綜合征”或“更年期”，這些病名概念和對(duì)疾病分期理解的不一致可能導(dǎo)致臨床研究中結(jié)局指標(biāo)選擇的多樣性。

3.2 有效性指標(biāo)的種類(lèi)過(guò)多，特定疾病維度的測(cè)量工具缺乏共識(shí) 絕經(jīng)過(guò)渡期癥狀主要表現(xiàn)為血管舒縮癥狀、睡眠障礙、情緒異常、泌尿生殖道癥狀、以及骨關(guān)節(jié)疼痛等癥狀[5]。由于絕經(jīng)過(guò)渡期伴隨癥狀的不同，基于不同的研究目的，主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)的選擇也會(huì)有所側(cè)重[6]，但總體上療效評(píng)價(jià)均應(yīng)該圍繞絕經(jīng)過(guò)渡期相關(guān)癥狀進(jìn)行評(píng)價(jià)。本研究結(jié)果顯示，47篇RCTs有38種療效相關(guān)的結(jié)局指標(biāo)，其中24種結(jié)局指標(biāo)出現(xiàn)的頻率≤10%，針對(duì)絕經(jīng)過(guò)渡期疾病特定維度的癥狀評(píng)估缺乏共識(shí)，僅有55.3%（26/47）的研究使用了絕經(jīng)期相關(guān)量表進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，使用率最高的改良KI評(píng)分僅占38%（18/47）。

3.3 體現(xiàn)中醫(yī)特色的全局療效評(píng)價(jià)指標(biāo)沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn) 整體觀念和辨證論治是中醫(yī)的特色，證候是反映中醫(yī)治療特色的最主要的概念，中醫(yī)臨床用藥和治療效果評(píng)估很大程度上圍繞證候評(píng)估以體現(xiàn)中醫(yī)的特色優(yōu)勢(shì)[7]?？傮w而言，本研究納入的絕經(jīng)過(guò)渡期RCTs表明中醫(yī)師偏愛(ài)使用體現(xiàn)中醫(yī)特色的由臨床癥狀、體征和中醫(yī)證候要素等相結(jié)合的全局療效評(píng)價(jià)指標(biāo)；然而這些全局評(píng)價(jià)指標(biāo)參照標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，也沒(méi)有經(jīng)過(guò)信度和效度檢驗(yàn)。粗略地分析，對(duì)疾病療效有7種不同的種類(lèi)的定義，其中超過(guò)一半的研究為沒(méi)有明確參考依據(jù)的自擬標(biāo)準(zhǔn)，說(shuō)明這些評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的制定具有較大的主觀性，療效評(píng)估結(jié)果也容易產(chǎn)生偏倚。

3.4 多數(shù)研究隨訪時(shí)間較短，指標(biāo)測(cè)量時(shí)間點(diǎn)不統(tǒng)一 臨床試驗(yàn)中訪視點(diǎn)和隨訪時(shí)間的設(shè)計(jì)是需要綜合考慮適應(yīng)癥、臨床試驗(yàn)?zāi)康?、主要療效指?biāo)和給藥方案等因素[8]。隨訪時(shí)間過(guò)短，不足以體現(xiàn)藥物對(duì)疾病的干預(yù)效果，訪視時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，則可能增加臨床試驗(yàn)操作的難度以及研究的經(jīng)濟(jì)和時(shí)間成本。絕經(jīng)過(guò)渡期是婦女從生育階段到絕經(jīng)期的過(guò)渡時(shí)期，大部分婦女需要經(jīng)歷2～3年時(shí)間[2]，而本研究所納入的研究結(jié)局指標(biāo)測(cè)量時(shí)點(diǎn)不統(tǒng)一，訪視時(shí)間最少為14 d，最多為76周，大部分研究隨訪時(shí)間為1個(gè)月到3個(gè)月，半年及半年以上隨訪時(shí)間的研究只有5篇，隨訪時(shí)間較短，不足以體現(xiàn)藥物的治療效果；并且各研究間結(jié)局指標(biāo)測(cè)量時(shí)間不統(tǒng)一，為后期臨床研究證據(jù)的綜合評(píng)價(jià)帶來(lái)了一定困難。

4 對(duì)未來(lái)研究方向的建議

4.1 開(kāi)展絕經(jīng)過(guò)渡期核心指標(biāo)集研究 基于以上分析，目前迫切需要開(kāi)展核心指標(biāo)集研究以確定哪些結(jié)局指標(biāo)對(duì)患者、臨床醫(yī)生和研究人員最重要。倡議在開(kāi)展研究之前，做好充分的研究前期準(zhǔn)備，明確結(jié)局指標(biāo)與研究的相關(guān)性，確定有較好的信度、效度和反應(yīng)度并被中西醫(yī)和國(guó)內(nèi)外廣泛采用、容易理解的結(jié)局指標(biāo)和測(cè)量工具以及結(jié)局指標(biāo)測(cè)量時(shí)間，從而提高試驗(yàn)質(zhì)量和促進(jìn)研究間證據(jù)的綜合和比較。

4.2 構(gòu)建體現(xiàn)中國(guó)本土化的絕經(jīng)過(guò)渡期患者報(bào)告結(jié)局量表 中西方婦女在絕經(jīng)過(guò)渡期具有不同的癥狀表現(xiàn)，歐美人群最常見(jiàn)的癥狀是血管舒縮障礙導(dǎo)致的烘熱[9]，中國(guó)婦女癥狀排名靠前的分別是乏力、失眠和情緒障礙，烘熱等血管舒縮障礙次之[10-11]。目前，國(guó)內(nèi)針對(duì)絕經(jīng)過(guò)渡期癥狀的評(píng)估量表仍然是使用從國(guó)外翻譯而來(lái)的量表，缺乏體現(xiàn)中國(guó)人群特點(diǎn)的自行研制及嚴(yán)格評(píng)估的本土化的患者報(bào)告結(jié)局量表，這也可能是產(chǎn)生目前文獻(xiàn)中對(duì)現(xiàn)有的絕經(jīng)過(guò)渡期量表使用率不高的原因，因此，需要繼續(xù)研發(fā)中國(guó)本土化的新工具。

4.3 加強(qiáng)中醫(yī)醫(yī)生報(bào)告結(jié)局研究 中醫(yī)醫(yī)生通過(guò)對(duì)患者癥狀等變化的趨勢(shì)和征兆的評(píng)估，是中醫(yī)最具特色的療效評(píng)價(jià)方式，體現(xiàn)了辨證論治的本質(zhì)[12]。然而，現(xiàn)有的中醫(yī)臨床結(jié)局評(píng)價(jià)已不能完全適應(yīng)現(xiàn)代中醫(yī)臨床評(píng)價(jià)的需要，迫切需要建立健全符合中醫(yī)整體觀念和辨證論治特點(diǎn)的醫(yī)生報(bào)告結(jié)局量表體系，量化中醫(yī)臨床結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)，使之既包含中醫(yī)證候要素，體現(xiàn)中醫(yī)“病證結(jié)合”特點(diǎn)，又體現(xiàn)生存質(zhì)量評(píng)估嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范的理念[13-14]。