類固醇激素治療前庭神經(jīng)炎有效性的Meta分析

張婉婉，劉鳳霞，連亞軍，劉洪波，謝南昌

前庭神經(jīng)炎（vestibular neuritis，VN）作為前庭周圍性眩暈的第二大常見原因，由前庭神經(jīng)炎性病變導(dǎo)致，大多單側(cè)發(fā)病，其典型臨床表現(xiàn)是急性或亞急性的眩暈發(fā)作伴惡心、嘔吐及平衡障礙[1-3]。目前，VN 以經(jīng)驗(yàn)治療為主，包括對(duì)癥治療、抗病毒、類固醇激素和前庭康復(fù)治療等。但類固醇激素治療VN的有效性，國(guó)際上仍存在爭(zhēng)議[4]。因此，本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)類固醇激素治療VN 的有效性，采用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，收集已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）進(jìn)行Meta分析，旨在為臨床用藥提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型為RCT；研究對(duì)象為年齡≥15歲的VN患者，不限其性別、種族、發(fā)病時(shí)間；干預(yù)措施：干預(yù)組接受類固醇激素治療（包括任何類型、劑量和途徑），對(duì)照組接受不含類固醇激素的治療（2 組可同時(shí)使用其他藥物或前庭康復(fù)訓(xùn)練等治療）。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 任何包括糖尿病、嚴(yán)重高血壓、類固醇禁忌證患者的研究；任何包括孕婦或哺乳期女性的研究；數(shù)據(jù)不完整或錯(cuò)誤，無(wú)法進(jìn)行數(shù)據(jù)合并的研究；無(wú)法獲取全文或相關(guān)數(shù)據(jù)的研究。

1.2 方法

1.2.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索The Cochrane Library、PubMed、EMbase、Web of Science、CBM、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方及維普數(shù)據(jù)庫(kù)，收集有關(guān)類固醇激素治療VN 的RCT。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2020年11月27日，同時(shí)手動(dòng)檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，并根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫(kù)的特點(diǎn)進(jìn)行調(diào)整。中文檢索詞包括：“前庭神經(jīng)炎”、“前庭神經(jīng)元炎”、“急性前庭綜合征”、“皮質(zhì)類固醇”、“腎上腺皮質(zhì)激素”、“類固醇”、“糖皮質(zhì)激素”等；英文檢索詞包括“Vestibular Neuronitis”、“Vestibular Nerve”、“Vestibular Neuritis”、“Steroids”、“Glucocorticoids”、“Methylprednisolone”、“Prednisolone”等。

1.2.2 文獻(xiàn)篩選、資料提取和納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 由2 名研究者獨(dú)立地按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)。若存在爭(zhēng)議，討論達(dá)成一致或交由第3方解決。采用事先制定的數(shù)據(jù)提取表進(jìn)行資料提取，包括第一作者、出版年份、研究地點(diǎn)、研究類型、干預(yù)組和對(duì)照組的基本信息（干預(yù)措施、性別構(gòu)成、平均年齡等）及結(jié)局指標(biāo)[冷熱實(shí)驗(yàn)半規(guī)管麻痹（canal paresis，CP）程度、眩暈癥狀消失人數(shù)或眩暈殘障程度評(píng)定量表（dizziness handicap inventory，DHI）評(píng)分及眼震消失的平均天數(shù)等]。采用Cochrane 手冊(cè)針對(duì)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行評(píng)價(jià)[5]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan5.4軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)數(shù)資料采用率比（RR）為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%CI。采用χ2檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1）與I2值相結(jié)合的方法，定性定量評(píng)估納入研究間的異質(zhì)性。若P＞0.1且I2＜50%說(shuō)明研究間的異質(zhì)性不明顯，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；反之，在排除臨床和方法學(xué)異質(zhì)性后選用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索數(shù)據(jù)庫(kù)獲得相關(guān)文獻(xiàn)934 篇。經(jīng)逐層篩選后，最終納入7個(gè)RCT[5-11]，共包括294例患者，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

納入7 個(gè)研究中，研究對(duì)象共計(jì)294 例，其中干預(yù)組146 例，對(duì)照組148 例。原始研究總的年齡范圍是15～86 歲，結(jié)局指標(biāo)為冷熱實(shí)驗(yàn)CP 程度、眩暈癥狀消失人數(shù)或DHI評(píng)分、眼震消失的天數(shù)。各項(xiàng)研究中，干預(yù)組的患者均使用類固醇類藥物治療，對(duì)照組的患者接受不包含類固醇類藥物的安慰劑治療，見表1。

表1 各納入研究的基本情況

偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估顯示，7項(xiàng)研究均為RCT，其中2項(xiàng)[9,10]使用計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)字表產(chǎn)生序列，1項(xiàng)[11]根據(jù)入院日期產(chǎn)生隨機(jī)序列，1 項(xiàng)[6]利用信封法實(shí)施雙盲，其余未詳細(xì)闡述。所有文獻(xiàn)均有完整的結(jié)果數(shù)據(jù)，均未出現(xiàn)選擇性報(bào)告結(jié)局的情況。1 項(xiàng)[9]由公司供藥可能產(chǎn)生其他偏倚。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)百分比（A）及偏倚風(fēng)險(xiǎn)判斷（B）

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 CP 值 共納入5 個(gè)研究[6-10]：①根據(jù)3 項(xiàng)研究的結(jié)果[6,8,10]，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta 分析結(jié)果顯示：治療后1月，2組冷熱實(shí)驗(yàn)CP值正常人數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.61，95%CI0.22～1.71，P=0.34），見圖3A。②根據(jù)3項(xiàng)研究的結(jié)果[7,8,10]，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：治療后6月，2 組冷熱實(shí)驗(yàn)CP 值正常人數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.91，95%CI0.67～1.25，P=0.57），見圖3B。③根據(jù)2 項(xiàng)研究的結(jié)果[8,9]，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta 分析結(jié)果顯示：治療后12月，2 組冷熱實(shí)驗(yàn)CP 值正常人數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.63，95%CI0.18～2.25，P=0.48），見圖3C。

圖3 治療后1月（A）、6月（B）、12月（C）2組間冷熱實(shí)驗(yàn)CP值正常人數(shù)的Meta分析

2.3.2 眩暈癥狀改善情況 共納入5 個(gè)RCT[6,8,10-12]，其分別通過(guò)DHI 評(píng)分、問(wèn)卷調(diào)查表和患者報(bào)告記錄眩暈情況。①根據(jù)2 項(xiàng)研究的結(jié)果[6,11]，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，治療后24 h，2組眩暈癥狀緩解人數(shù)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.29，95%CI0.11～0.71，P=0.007），見圖4A。②根據(jù)2項(xiàng)研究的結(jié)果[8,10]，固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，治療后1月，2組DHI評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=－3.17，95%CI－11.49～5.14，P=0.45），見圖4B。③根據(jù)3 項(xiàng)研究的結(jié)果[8,10,12]，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta 分析結(jié)果顯示，治療后6月，2 組DHI 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=0.26，95%CI－5.77～6.30，P=0.93），見圖4C。

2.3.3 眼震消失的平均天數(shù) 共納入2 個(gè)RCT[10,14]。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，2組患者眼震消失的平均天數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=21.63，95%CI－3.55～46.8，P=0.09），見圖4D。

圖4 眩暈癥狀改善情況及眼震消失天數(shù)的Meta分析

2.3.4 安全性 所有研究均承認(rèn)類固醇具有不良反應(yīng)，并排除了類固醇禁忌證患者，但僅有Strupp 2004報(bào)告了如何解決患者的不良反應(yīng)。

3 討論

VN雖然是一種良性病變，但康復(fù)狀態(tài)個(gè)體差異很大，眩暈、眼球震顫及惡心嘔吐等癥狀可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[13-15]。目前VN的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但越來(lái)越多的研究證實(shí)潛伏于前庭神經(jīng)節(jié)內(nèi)的Ⅰ型單純皰疹病毒（herpes simplex virusⅠ，HSV-Ⅰ）再度激活是導(dǎo)致VN最可能的病因[16]。最近國(guó)內(nèi)發(fā)布的VN診治多學(xué)科專家共識(shí)中提到對(duì)于急性期的VN推薦短期小劑量激素治療[17]。類固醇激素治療VN的機(jī)制有：①類固醇激素可有效減輕前庭神經(jīng)的炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)前庭神經(jīng)損傷的恢復(fù)。②加速中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)前庭功能的代償。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)糖皮質(zhì)類激素可有效促進(jìn)中樞代償[18,19]，但目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于類固醇激素治療VN的有效性仍存在爭(zhēng)議。

近年來(lái)有2 篇關(guān)于類固醇激素治療VN 有效性的Meta分析，但其報(bào)告的結(jié)論不完全一致。Goudakos等[20]的研究包含4 個(gè)原始研究、159 例研究對(duì)象，認(rèn)為類固醇激素可以促進(jìn)VN 患者半規(guī)管輕癱的恢復(fù)，但對(duì)臨床癥狀的恢復(fù)無(wú)促進(jìn)作用；而Fishman等的研究[21]包含4個(gè)RCT 149例研究對(duì)象，認(rèn)為沒有證據(jù)支持類固醇激素對(duì)VN 的治療有效；兩者均未補(bǔ)充新的研究證據(jù)。本研究在兩者的基礎(chǔ)上擴(kuò)大樣本量，包含7個(gè)RCT 294例研究對(duì)象；且提供更全面的結(jié)局指標(biāo)：①客觀測(cè)量指標(biāo)如冷熱實(shí)驗(yàn)CP 值方面，增加了治療后6月CP 值正常人數(shù)的Meta分析結(jié)果，并且擴(kuò)大治療后1月CP值統(tǒng)計(jì)學(xué)分析的樣本量；②臨床癥狀方面，不僅增加治療后1和6月DHI評(píng)分的分析結(jié)果，而且增加了眼震癥狀消失的平均天數(shù)的分析結(jié)果。本研究不受語(yǔ)言限制，系統(tǒng)評(píng)價(jià)更加全面。而且，本研究結(jié)果表明，類固醇激素僅促進(jìn)短期內(nèi)VN 患者眩暈癥狀的緩解，而對(duì)長(zhǎng)期眩暈癥狀、眼震無(wú)促進(jìn)作用。這表明類固醇激素可能只在病程急性期促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)前庭功能的代償；而病程緩解期由于前庭功能的逐漸好轉(zhuǎn)，類固醇激素的有效作用則難以體現(xiàn)。也有研究表明，VN長(zhǎng)期臨床癥狀的恢復(fù)情況主要取決于心理因素（焦慮抑郁等）[22]。類固醇激素不能改善治療后1、6、12月冷熱實(shí)驗(yàn)CP 值，這表明其對(duì)緩解期半規(guī)管損傷的恢復(fù)沒有促進(jìn)作用。

本研究的不足之處在于，雖然所納研究均為RCT，但具體的隨機(jī)化方法、分配隱藏及盲法等大多未詳細(xì)描述；各研究間存在異質(zhì)性，即使通過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果選擇合適的效應(yīng)模式消除統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，但臨床和方法學(xué)異質(zhì)性帶來(lái)的差異難以消除；目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于VN的診斷缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，納入患者的質(zhì)量參差不齊。綜上所述，基于目前的證據(jù)，類固醇激素可在短期內(nèi)促進(jìn)VN患者眩暈的恢復(fù)，而對(duì)半規(guī)管輕癱的改善、長(zhǎng)期眩暈的恢復(fù)和眼震消失無(wú)促進(jìn)作用。受所納研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，今后將開展更多的高質(zhì)量、多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步論證類固醇激素治療VN 的有效性和安全性。建議其結(jié)局指標(biāo)除前庭功能改善的客觀測(cè)量如眼震電流描記圖和冷熱實(shí)驗(yàn)外，還應(yīng)包含更多基于癥狀的結(jié)果測(cè)量。

聲明：本研究無(wú)任何利益沖突。