垂體后葉素與低鈉血癥相關(guān)性的回顧性研究

王軍 林琳

垂體后葉素是內(nèi)科治療咯血常用的藥物，通過收縮內(nèi)臟血管達(dá)到止血的效果，治療效果確切，臨床應(yīng)用廣泛，臨床上發(fā)揮著“止血鉗”的作用。垂體后葉素常見的藥物不良反應(yīng)有頭痛、腹瀉、惡心、心悸、血壓升高等，已有垂體后葉素與低鈉血癥相關(guān)的病案報(bào)道[1-2]，但是多個(gè)廠家的藥物說明書中均未提及對(duì)血鈉水平的影響，因此使用過程中臨床醫(yī)生容易忽略垂體后葉素對(duì)電解質(zhì)的影響。近些年來隨著呼吸系統(tǒng)疾病的增多，垂體后葉素的臨床應(yīng)用逐漸增多，與藥物相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道也逐漸增多。本研究通過回顧性分析使用垂體后葉素治療咯血患者的臨床資料以及治療前后血鈉水平的變化，探討垂體后葉素對(duì)外周血鈉離子的影響。

資料與方法

一、一般資料

回顧2016年1月至2021年12月因咯血于銅陵市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科住院治療的患者共124例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①入組患者因咯血入院并予以靜脈輸液止血治療；②止血治療前未進(jìn)行補(bǔ)鈉治療；③止血治療前及治療過程中，未使用利尿劑治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療前已經(jīng)出現(xiàn)低鈉血癥的病例；②臨床資料、檢查及檢驗(yàn)結(jié)果缺失；③治療過程中止血藥物使用中斷超過24小時(shí)；④治療期間每日生理鹽水輸液量≥1500mL。按使用垂體后葉素治療的方案，分成垂體后葉素組、垂體后葉素聯(lián)合酚妥拉明組(簡(jiǎn)稱聯(lián)合組)及對(duì)照組三組。統(tǒng)計(jì)患者的性別、年齡、體重、基礎(chǔ)疾病、治療前血紅蛋白、肌酐、尿素氮、白蛋白、血糖、D-二聚體、垂體后葉素使用時(shí)間、泵入速度及累積使用量，治療前后鈉離子水平。血鈉≤135mmol·L-1為低鈉血癥。本研究已獲得銅陵市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2022009)。

二、臨床治療措施

所有患者入院后臥床休息，監(jiān)測(cè)生命體征，留取血液標(biāo)本進(jìn)行相應(yīng)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，根據(jù)病情給予抗生素抗感染、靜脈滴注氨甲苯酸聯(lián)合酚磺乙胺或卡絡(luò)磺鈉止血治療，咯血較多時(shí)臨時(shí)予以血凝酶靜推和或肌注止血處理，每日補(bǔ)液量控制在1500mL以內(nèi)。使用垂體后葉素或酚妥拉明治療的患者均以靜脈微泵持續(xù)泵入的方式給藥，垂體后葉素6～18U加入0.9%氯化鈉注射液40～50mL按2～12mL·h-1泵入治療，酚妥拉明10～30mg加入0.9%氯化鈉注射液40～50mL按1.5～10mL·h-1泵入治療。在治療過程中再次留取血液標(biāo)本進(jìn)行相應(yīng)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、患者基本臨床信息

垂體后葉素組中平均年齡(62.29±12.57)歲，其中26例男性。聯(lián)合組中平均年齡(68.08±11.27)歲，其中25例男性。對(duì)照組中有36例男性，平均年齡(66.25±13.19)歲。三組間在性別比例、年齡、體重、血紅蛋白水平、白蛋白、肌酐、D-二聚體、尿素氮、合并心腦血管疾病、惡性腫瘤及2型糖尿病比例均無顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，血糖水平在三組間有顯著性差異，垂體后葉素組、聯(lián)合組及對(duì)照組血糖水平分別為(5.66±1.32)mmol·L-1、(6.11±1.70)mmol·L-1、(5.30±2.43)mmol·L-1，兩兩比較提示垂體后葉素組與對(duì)照組(t=2.184，P=0.032)、聯(lián)合組與對(duì)照組(t=3.363，P=0.001)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見表1)。

表1 患者的基本臨床信息

二、治療前后外周血鈉離子水平變化

垂體后葉素組治療前血鈉水平為(140.52±3.19)mmol·L-1，治療后血鈉水平為(133.99±6.34)mmol·L-1，治療前后血鈉水平具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=5.639，P<0.001)，聯(lián)合組治療前血鈉水平為(140.83±2.49)mmol·L-1，治療后血鈉水平為(138.16±5.04)mmol·L-1，治療前后血鈉水平具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=2.976，P=0.005)，對(duì)照組治療前后血鈉水平分別為(140.28±3.18)mmol·L-1，(140.03±3.65)mmol·L-1，治療前后血鈉水平?jīng)]有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=0.556，P=0.581)(見圖1)。

圖1 治療前后血鈉水平變化情況(*P<0.05)

三、垂體后葉素與低鈉血癥發(fā)生率

垂體后葉素組出現(xiàn)17例低鈉血癥，發(fā)生率為50.00%，聯(lián)合組出現(xiàn)9例低鈉血癥，發(fā)生率為23.68%，而對(duì)照組只出現(xiàn)5例低鈉血癥，發(fā)生率為9.62%。三組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值=17.933，P<0.001)。兩兩比較發(fā)現(xiàn)垂體后葉素組與對(duì)照組(χ2值=17.612，P<0.001)、垂體后葉素組與聯(lián)合組(χ2值=5.386，P=0.028)的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而聯(lián)合組與對(duì)照組(χ2值=3.308，P=0.083)之間沒有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見表2)。單因素線性回歸分析垂體后葉素泵入時(shí)間、泵入速度及累計(jì)使用量與血鈉降幅之間的關(guān)系，并未發(fā)現(xiàn)明顯線性關(guān)系(見表3)。

表2 各組低鈉血癥發(fā)生情況

表3 單因素回歸分析垂體后葉素泵入時(shí)間、泵入速度及累計(jì)使用量與血鈉降幅的關(guān)系

四、垂體后葉素引起低鈉血癥的危險(xiǎn)因素

對(duì)垂體后葉素組及聯(lián)合組共72例患者按性別(男、女)、年齡(≤60歲、>60歲)、體重(≤50Kg、>50Kg)、血紅蛋白(≤90g·L-1、>90g·L-1)、白蛋白(≤35g·L-1、>35g·L-1)、肌酐(≤44μmol·L-1、>44μmol·L-1)、D-二聚體(≤500mg·L-1、>500mg·L-1)、尿素氮(≤7mmol·L-1、>7mmol·L-1)、血糖(≤6.1mmol·L-1、>6.1mmol·L-1)、基礎(chǔ)疾病、泵入時(shí)間(≤48h、>48h)、泵入速度(≤1U·h-1、>1U·h-1)及累計(jì)泵入量(≤50U、>50U)進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)當(dāng)泵入時(shí)間>48h及累計(jì)泵入量>50U時(shí)，低鈉血癥發(fā)生明顯增加，分別為21/44(47.73%)、24/50(48.00%)(見表4)。

表4 低鈉血癥發(fā)生影響因素的亞組分析

五、嚴(yán)重低鈉血癥的表現(xiàn)及處理

垂體后葉素組出現(xiàn)4例嚴(yán)重低鈉血癥病例(血鈉<125mmol·L-1),發(fā)生率為11.76%。2例表現(xiàn)出明顯的乏力，1例表現(xiàn)為持續(xù)的頭痛并伴有陣發(fā)性惡心、嘔吐，較為嚴(yán)重的1例表現(xiàn)為癲癇持續(xù)狀態(tài)。4例患者在出現(xiàn)低鈉血癥后均停止垂體后葉素治療，并予以短期少量補(bǔ)鈉治療，均在5天內(nèi)恢復(fù)正常，癥狀消失。而在聯(lián)合組和對(duì)照組未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重低鈉血癥病例(見表5)。

表5 嚴(yán)重低鈉血癥的表現(xiàn)及處理情況

討 論

近些年，呼吸系統(tǒng)疾病逐年增多，如支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核、肺癌、肺栓塞等，這些疾病均可引起咯血癥狀。垂體后葉素作為咯血內(nèi)科治療的一線用藥，在治療中的作用明顯，臨床應(yīng)用廣泛。但藥物的應(yīng)用過程中可出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，如過敏性休克、癲癇、昏迷等[3-4]。因此平衡藥物的療效及副作用，提前預(yù)防可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，可以保障醫(yī)療安全，對(duì)臨床醫(yī)師的決策有很大影響。本研究旨在探索垂體后葉素引起的低鈉血癥及其發(fā)生的特點(diǎn)和相關(guān)影響因素，引起臨床醫(yī)師的重視，在治療過程中合理的做出決策。

一、垂體后葉素與低鈉血癥的發(fā)生及其特點(diǎn)

嚴(yán)重的低鈉血癥可引起頭痛、神經(jīng)精神癥狀、可逆性共濟(jì)失調(diào)等癥狀。在臨床上應(yīng)用垂體后葉素的過程中，不斷有報(bào)道其導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)，且這些癲癇樣發(fā)作都伴隨著低鈉血癥的發(fā)生[3]，其因果關(guān)系并未被詳細(xì)討論，此后臨床上藥物使用導(dǎo)致低鈉血癥的發(fā)生并未得到應(yīng)有的重視，令人疑惑的是多個(gè)廠家的藥物說明書中也未提及低鈉血癥風(fēng)險(xiǎn)的說明。

最近，關(guān)麗娜等[5]研究了垂體后葉素對(duì)咯血患者血鈉水平的影響，低鈉血癥的發(fā)生率為32%，且發(fā)現(xiàn)血鈉下降的程度與垂體后葉素使用劑量呈明顯線性關(guān)系，且用藥后血鈉水平下降更低，用藥后血鈉濃度為(126.2±4.830)mmol·L-1。而本研究中未發(fā)現(xiàn)血鈉下降的程度與垂體后葉素使用劑量呈明顯線性關(guān)系，考慮原因可能是在其研究中使用0.9%氯化鈉或5%葡萄糖500mL配置垂體后葉素6-12U后進(jìn)行緩慢滴注，垂體后葉素用量與補(bǔ)液量呈明顯線性關(guān)系，可能導(dǎo)致了稀釋性血鈉降低。而本研究中垂體后葉素均使用0.9%氯化鈉40mL～50mL配置后靜脈泵入，控制了總液體輸入量。馬超等學(xué)者認(rèn)為為了減少稀釋性低鈉血癥的發(fā)生，在應(yīng)用垂體后葉素時(shí)，最好將液體的攝入量控制在1500mL·d-1以內(nèi)[1]。

垂體后葉素使用后導(dǎo)致血鈉的降低在使用時(shí)間上的研究較少，且并無明顯的規(guī)律可循。有時(shí)在垂體后葉素小劑量短時(shí)間使用后即出現(xiàn)癥狀[3]。短期內(nèi)出現(xiàn)的低鈉血癥臨床表現(xiàn)可能更重，本研究中出現(xiàn)一例垂體后葉素治療后3天出現(xiàn)的重度低鈉血癥，而導(dǎo)致癲癇樣發(fā)作。而超過一周的也可出現(xiàn)嚴(yán)重的低鈉血癥，但臨床癥狀相對(duì)來說較輕。但血管加壓素誘導(dǎo)的慢性低鈉血癥對(duì)大鼠大腦中動(dòng)脈的調(diào)控仍可產(chǎn)生不可逆的影響[6]。因此，不管是急性還是慢性低鈉血癥仍可對(duì)患者產(chǎn)生不利的影響。

二、垂體后葉素治療中低鈉血癥的影響因素

臨床上引起低鈉血癥的原因眾多，體液丟失、攝入減少、內(nèi)分泌功能紊亂等均可引起低鈉血癥。一方面，患者本身及疾病的因素也可導(dǎo)致低鈉血癥，某些疾病狀態(tài)也可通過抗利尿激素分泌不當(dāng)綜合征所致低鈉血癥[7]。另一方面，垂體后葉素可以收縮內(nèi)臟血管，導(dǎo)致惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀，患者的飲食狀態(tài)也受到影響，也可引起低鈉血癥。且這種不良反應(yīng)的發(fā)生存在著一定的劑量依賴性[5]。

我們希望尋找到垂體后葉素治療中出現(xiàn)低鈉血癥的臨床特征，早期識(shí)別出現(xiàn)有高風(fēng)險(xiǎn)因素的人群，提前預(yù)防低鈉血癥，在患者個(gè)人臨床信息如性別、年齡、體重、治療前血紅蛋白、白蛋白、肌酐、D-二聚體、尿素氮、血糖、心腦血管疾病、惡性腫瘤及2型糖尿病基礎(chǔ)疾病上并未發(fā)現(xiàn)低鈉血癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素。

在臨床干預(yù)措施上，垂體后葉素使用超過48 h、累計(jì)使用量超過50U，發(fā)生低鈉血癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，而聯(lián)合酚妥拉明治療可以降低低鈉血癥的發(fā)生率。酚妥拉明是臨床上治療咯血的另一種十分常用及有效的藥物，單純酚妥拉明在治療咯血時(shí)療效與垂體后葉素相當(dāng)，且能改善內(nèi)臟血流灌注，降低胃腸不適、腹痛等癥狀的發(fā)生[8]。有研究表明酚妥拉明聯(lián)合垂體后葉素止血治療效果更加顯著[9]，較單純垂體后葉素治療不良反應(yīng)明顯減少[5,9]。

三、垂體后葉素引起的低鈉血癥的處理

垂體后葉素中起止血的有效成分是抗利尿激素(又稱血管升壓素，antidiuretichormone，AVP)，而引起低鈉血癥的主要成分也是抗利尿激素。與血管加壓素或其類似物相關(guān)的低鈉血癥均有報(bào)道，雖然多數(shù)病人都可以較為安全的使用藥物，但仍有導(dǎo)致腦水腫、癲癇發(fā)作和死亡的發(fā)生[10]。

根據(jù)2014年歐洲低鈉血癥診療指南[11]，對(duì)于輕度低鈉血癥且無明顯臨床癥狀的情況下，評(píng)估咯血情況后可直接停用垂體后葉素，密切監(jiān)測(cè)血鈉水平。對(duì)于中、重度低鈉血癥或已出現(xiàn)乏力、頭痛、甚至抽搐等癥狀時(shí)，可考慮停用垂體后葉素，及時(shí)補(bǔ)充等滲鹽水。但是嚴(yán)重低鈉血癥時(shí)立即停藥治療可能產(chǎn)生不良的后果。在糾正垂體后葉素引起的低鈉血癥時(shí)停用垂體后葉素并且補(bǔ)充濃鈉，可能導(dǎo)致血鈉水平的快速變化，而導(dǎo)致滲透性脫髓鞘綜合征[1,12]。這種不恰當(dāng)?shù)拟c糾正嚴(yán)重時(shí)可能導(dǎo)致死亡。在糾正去氨加壓素引起的伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的低鈉血癥時(shí)，停用去氨加壓素的處理組死亡率為23%[13]。因此有學(xué)者認(rèn)為在治療伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的藥物性低鈉血癥，仍應(yīng)繼續(xù)使用藥物[14]，并且在糾正低鈉血癥的情況下未出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥及死亡[13]。因此，我們建議尤其在處理伴有精神癥狀的重度低鈉血癥時(shí)不要立即停用垂體后葉素的治療，通過緩慢減少藥物用量及補(bǔ)充濃鈉在第一個(gè)24小時(shí)提高血鈉水平不超過8mmol·L-1，提高血鈉至130mmol·L-1后，注意評(píng)估是否停止垂體后葉素的應(yīng)用。

本研究為回顧性研究，存在一定不足，樣本量較少，沒能精確統(tǒng)計(jì)患者每日出入量，因此在下一步的研究中擴(kuò)大樣本量，選擇隨機(jī)對(duì)照研究，并詳細(xì)記錄患者治療過程中的數(shù)據(jù)，并監(jiān)測(cè)血、尿滲透壓、尿鈉水平等，進(jìn)一步探討垂體后葉素引起的低鈉血癥的病理生理機(jī)制。

綜上所述，垂體后葉素治療咯血過程中可以引起低鈉血癥，垂體后葉素使用超過48小時(shí)、累計(jì)使用量超過50U是發(fā)生低鈉血癥的風(fēng)險(xiǎn)因素，聯(lián)合酚妥拉明治療可降低低鈉血癥的發(fā)生，建議應(yīng)用垂體后葉素后定期監(jiān)測(cè)電解質(zhì)水平，并控制總體液體輸入量。對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)嚴(yán)重低鈉血癥的患者，不應(yīng)立即停止垂體后葉素的應(yīng)用，在減量的同時(shí)給予適當(dāng)補(bǔ)鈉治療，并注意補(bǔ)鈉的速度，防止?jié)B透性脫髓鞘綜合征的發(fā)生。