鄧宇,王建偉,張瑋瓊,王晶瑩,接傳紅
阿司匹林和氯吡格雷是中國臨床使用最廣泛的抗血小板藥物,長期使用可以治療和預(yù)防心肌梗死等幾種嚴(yán)重的血栓性疾病[1]。隨著人口老齡化的到來,接受玻璃體切割術(shù)(pars plana vitrectomy,PPV)的患者中,將有更多長期服用抗血小板藥物的患者[2]。對于白內(nèi)障手術(shù)圍手術(shù)期使用抗血小板藥物已有了明確的指導(dǎo)意見和建議[3],在使用表面麻醉和無血管透明角膜切口的情況下,圍手術(shù)期繼續(xù)使用抗血小板藥物是安全的[4]。但PPV 圍手術(shù)期使用抗血小板藥物的安全性尚且欠缺共識[5];若持續(xù)使用抗血小板則可能增加圍手術(shù)期出血的風(fēng)險[6]。曾有病例[7]報(bào)告圍手術(shù)期使用阿司匹林會增加玻璃體積血等眼部出血風(fēng)險,也有學(xué)者[8]認(rèn)為圍手術(shù)期使用阿司匹林不會增加眼部出血等并發(fā)癥發(fā)生的概率。本研究收集了相關(guān)文獻(xiàn),采用Meta 分析的方法綜合分析圍手術(shù)期使用抗血小板藥物的安全性,及其對PPV出血性并發(fā)癥發(fā)生幾率的影響。
計(jì)算機(jī)檢索Embase、PubMed、The Cochrane library數(shù)據(jù)庫,檢索時間為2010 年1 月—2021 年1 月。相關(guān)檢索詞包括“Aspirin”“Acetylsalicylic Acid”“Acid”“ Acetylsalicylic”“2-(Acetyloxy) benzoic Acid” “Acylpyrin” “Aloxiprimum” “Colfarit”“Dispril” “Easprin” “Ecotrin” “Endosprin”“Magnecyl”“Micristin”“Polopirin”“Polopiryna”“Solprin” “Solupsan” “Zorprin” “Acetysal”“Clopidogrel”“SC 25989C”“SC 25990C”“SR 25989”“Clopidogrel-Mepha”“Clopidogrel Mepha”“Clopidogrel Sandoz” “Iscover” “Clopidogrel Napadisilate”“Clopidogrel Hydrochloride”“PCR 4099” “PCR-4099” “Clopidogrel Besylate”“Clopidogrel Besilate”“Clopidogrel”“(+)(S)-isomer”“Plavix” “Clopidogrel Bisulfate” “Vitrectomy”“Vitrectomies”。
納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究類型,目前公開發(fā)表的有關(guān)PPV 圍手術(shù)期使用阿司匹林、氯吡格雷或阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷對圍手術(shù)期出血發(fā)生概率影響的隊(duì)列研究或隨機(jī)對照試驗(yàn)。(2)研究對象,有長期服用阿司匹林或氯吡格雷病史并需要進(jìn)行PPV 的患者。(3)干預(yù)措施,干預(yù)組為有長期使用阿司匹林或氯吡格雷病史并需要進(jìn)行PPV 的患者,對照組為術(shù)前3 d內(nèi)無使用阿司匹林、氯吡格雷記錄的患者。(4)觀察指標(biāo),手術(shù)中及手術(shù)后前房積血、玻璃體積血等眼部出血并發(fā)癥發(fā)生率。
排除標(biāo)準(zhǔn):(1)病例分組、研究對象不明確的研究。(2)研究方案不符合的研究(綜述、病例報(bào)道、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)等研究)。(3)數(shù)據(jù)無法獲取,數(shù)據(jù)存在明顯錯誤的研究。(4)無明確對照組,僅僅是自身對照的研究或個案。
由2 名研究人員進(jìn)行文獻(xiàn)篩選,將文獻(xiàn)的具體資料提取后進(jìn)行交叉核對,研究人員之間的分歧可通過討論解決。文獻(xiàn)的篩選步驟為:首先根據(jù)題目和摘要判斷其是否符合納入標(biāo)準(zhǔn),排除明顯不合格文獻(xiàn)后,進(jìn)行全文閱讀,根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn),最后擬定納入文獻(xiàn)。需要從文獻(xiàn)中獨(dú)立提取信息包括:第1 作者、發(fā)表年份、研究類型、患者特征、隨訪時間和結(jié)局指標(biāo)等。
隊(duì)列研究采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle Ottawa scale,NOS)進(jìn)行質(zhì)量評價,涉及干預(yù)對象的選擇、可比性和結(jié)果測量等方面,滿分為9分,其中>5分為高質(zhì)量研究。
采用RevMan 5.3 軟件制作風(fēng)險偏倚評估圖并進(jìn)行數(shù)據(jù)的Meta 分析。二分類變量(圍手術(shù)期發(fā)生眼部出血)采用相對危險度(relative risk,RR)及95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)進(jìn)行合并;P<0.05 表示差異有顯著性意義。異質(zhì)性則通過Q檢驗(yàn)與卡方檢驗(yàn)判斷大小,當(dāng)P≥0.1且I2≤50%時提示異質(zhì)性的可能性小,采用固定效應(yīng)模式,當(dāng)P<0.1 且I2>50%提示異質(zhì)性存在的可能性大,采用隨機(jī)效應(yīng)模式并分析異質(zhì)性的可能來源,可采用亞組分析作進(jìn)一步分析。
按照設(shè)定的檢索策略查找到英文文獻(xiàn)92篇,經(jīng)剔重后獲得80篇,閱讀文章題目及摘要后篩選出文獻(xiàn)59篇,最后閱讀全文篩選出符合要求的文獻(xiàn)7篇,共計(jì)2,758 例患者(除去抗凝治療者),其中抗血小板治療組631例,對照組2,127例(圖1)。
圖1 文獻(xiàn)篩選流程
共納入7 項(xiàng)隊(duì)列研究,其中4 項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究,3 項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究。包括發(fā)表年份、各組平均年齡,7 項(xiàng)隊(duì)列研究中1 項(xiàng)NOS 評分為8 分,3 項(xiàng)為7 分,1 項(xiàng)為6 分,2 項(xiàng)為5 分??傆?jì)3,116 例患者,其中包含使用華法林等抗凝藥物患者358 名,共計(jì)有2,758 例使用抗血小板藥物患者。其手術(shù)方式包含了單純的PPV 和PPV 聯(lián)合鞏膜扣帶術(shù),使用的抗血小板藥包括阿司匹林和氯吡格雷,納入的研究大部分未將使用單純氯吡格雷的患者進(jìn)行單獨(dú)統(tǒng)計(jì),故將2 種藥物對圍手術(shù)期出血的影響合并統(tǒng)計(jì),具體情況如表所示(表1)。
表1 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價表
對7 篇文獻(xiàn)進(jìn)行了2 組圍手術(shù)期出血發(fā)生率的統(tǒng)計(jì)分析,共計(jì)2,758 例患者(只眼),其中抗血小板治療組631例,對照組2,127例。首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),研究不存在異質(zhì)性(I2=15%)。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析,結(jié)果顯示2 組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.15,95%CI(0.89,1.49),P=0.310],結(jié)果表明圍手術(shù)期使用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物對PPV圍手術(shù)期出血風(fēng)險沒有明顯影響(表2、圖2)。
表2 安全性影響研究
圖2 治療組與對照組出血事件發(fā)生率比較森林圖
對最終納入的7篇研究圍手術(shù)期出血并發(fā)癥發(fā)生率繪制漏斗圖,可以發(fā)現(xiàn)兩側(cè)研究基本對稱,表明納入的研究存在發(fā)表性偏倚較?。▓D3)。
圖3 總有效率發(fā)表偏倚倒漏斗圖
阿司匹林主要用于預(yù)防和治療血栓栓塞并發(fā)癥,可使血小板環(huán)氧化酶失活,抑制血栓烷A2的產(chǎn)生[16]。氯吡格雷選擇性地抑制腺苷二磷酸(adenosine diphosphate,ADP)與血小板受體的結(jié)合及抑制ADP 介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa 復(fù)合物的活化,從而抑制血小板聚集[17]。在臨床實(shí)踐中常使用二者聯(lián)合進(jìn)行抗血小板治療,降低心腦血管血栓的發(fā)病率和心腦血管疾病患者的死亡率[18]。接受PPV治療的患者術(shù)后容易出現(xiàn)玻璃體再度出血,結(jié)膜下出血等并發(fā)癥[19]。鞏膜扣帶術(shù)同樣也是導(dǎo)致出血的重要原因,BEMME S 等[15]對比PPV 和鞏膜扣帶術(shù)手術(shù)患者圍手術(shù)期出血率,發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了鞏膜扣帶術(shù)手術(shù)后的患者圍手術(shù)期發(fā)生出血的概率較高。以麻醉方式來講,相比于全身麻醉的患者,球后注射麻醉藥物圍手術(shù)期出血的概率更高,但球后麻醉導(dǎo)致的出血通常不會影響視力[4]。
術(shù)前停止抗血小板治療可能增加心血管事件發(fā)生的風(fēng)險,甚至停藥后可能會發(fā)生血小板聚集反彈現(xiàn)象,即環(huán)氧化酶COX-1 活性恢復(fù),促使血栓素A2合成增加,纖維蛋白溶解,從而使得大量血小板聚集及血栓形成。此類血栓并發(fā)癥起病急,??梢l(fā)急性心肌梗死、急性卒中甚至死亡等兇險病情,對患者造成極大危害[20]。圍手術(shù)期停止抗血小板治療會增加患者發(fā)生血栓疾病的風(fēng)險。美國心臟病學(xué)會和美國心臟協(xié)會發(fā)布的指南指出[21],阿司匹林只有在出血風(fēng)險遠(yuǎn)高于心臟保護(hù)作用時方可停藥。若有特殊情況必須停藥,應(yīng)將停藥時間限制在3 d以內(nèi),因?yàn)榘⑺酒チ织煼ㄍK? d 及以上時,其血栓栓塞事件發(fā)生的風(fēng)險將顯著增加。如典型的二次中風(fēng)發(fā)作通常發(fā)生在停藥后的第8~10 d。中途停藥后重大心腦血管事件發(fā)生的風(fēng)險將增高3倍。阿司匹林停藥和血栓形成事件之間的平均時間為10.7 d。因此有建議對于非冠心病僅預(yù)防性阿司匹林用藥患者,在PPV 術(shù)前應(yīng)停止抗血小板7 d以上[22]。
目前有關(guān)眼內(nèi)手術(shù)圍手術(shù)期抗血小板治療對PPV 患者安全性影響的研究都有一定的局限性,比如大多數(shù)是回顧性研究;一些包括同時使用抗血小板和抗凝劑的研究對象,對單個藥物對出血的影響并不明確[23],而有些缺乏停藥組[24];部分研究納入患者數(shù)目太少或者僅為病例報(bào)道。這些研究的現(xiàn)狀也反映了現(xiàn)實(shí)中臨床工作的不確定性和復(fù)雜性。另外由于玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)有多種類型,外科醫(yī)生有不同的既往經(jīng)驗(yàn)和偏好,在臨床實(shí)踐中對圍手術(shù)期是否停止使用抗血小板藥物尚沒有過定論。
本研究的局限性與不足:(1)納入文章數(shù)量較少,近10 年可用文獻(xiàn)僅7 篇;(2)納入研究的隨訪時間存在差異,術(shù)后隨訪時間較短,觀察時間不足;(3)納入研究的整體質(zhì)量不足,均為隊(duì)列研究,其隨機(jī)方法、分配隱藏、評價方法等設(shè)計(jì)不夠完善,未能采用雙盲試驗(yàn)。
綜上所述,本研究結(jié)果表明,在目前已有的臨床隊(duì)列研究中,針對孔源性視網(wǎng)膜脫離等眼底疾病進(jìn)行PPV 之前,使用阿司匹林和氯吡格雷可能不會增加圍手術(shù)期出血的風(fēng)險。對于圍手術(shù)期無法停用抗血小板藥物而必須進(jìn)行PPV 的患者,可以考慮繼續(xù)抗血小板藥物治療。