基于數(shù)據(jù)挖掘探討李慶生治療干眼用藥規(guī)律

韋薇，李慶生，鎮(zhèn)華，王軍杰

干眼是任何原因引起的淚液質(zhì)或量異常，或動力學(xué)異常導(dǎo)致的淚膜穩(wěn)定性下降，并伴有眼部不適，和（或）眼部組織損害為特征的多種疾病的總稱[1]。中醫(yī)學(xué)將其歸屬于“白澀癥”范疇，主要癥狀為眼部赤腫不顯，而只覺眼內(nèi)干澀不舒[2]。李慶生主任醫(yī)師（以下簡稱“李老師”）是全國名老中醫(yī)專家、北京市石景山區(qū)名中醫(yī)，中西醫(yī)兼修，從事中西醫(yī)結(jié)合臨床及科研工作50年，在眼科疑難復(fù)雜疾病的中西醫(yī)結(jié)合治療上積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。筆者有幸隨師學(xué)習(xí)，收集到一些李老師治療干眼的醫(yī)案，現(xiàn)對醫(yī)案進(jìn)行統(tǒng)計分析，以探析李老師治療干眼的用藥規(guī)律。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2013 年11 月4 日—2018 年11 月6 日中 國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院李老師門診診治的干眼患者病歷資料共79份。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）具有干澀感、眼疲勞、視力波動、異物感等主觀癥狀；（2）淚膜破裂時間（break-up time，BUT）≤5 s 或淚液分泌試驗(yàn)（schirmer I test，SIT）≤5 mm/5 min；（3）5 s＜BUT≤10 s或5 mm/5 min

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）近30 d 內(nèi)未使用其他中藥或西藥治療干眼；（2）病歷資料齊全者；（3）使用中藥治療者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有嚴(yán)重心腦、肝、腎、免疫系統(tǒng)原發(fā)疾病者；（2）對治療藥物過敏者；（3）因其他眼病正在治療者；（4）正在參加其他藥物臨床研究的患者。

1.3 研究方法

利用Microsoft Excel 2007 建立資料數(shù)據(jù)庫，由專人進(jìn)行數(shù)據(jù)的錄入，包括患者姓名、年齡、性別、中醫(yī)辨證分型、具體用藥信息。根據(jù)《中藥學(xué)》[3]，在保持?jǐn)?shù)據(jù)準(zhǔn)確性的條件下將藥品的命名規(guī)范統(tǒng)一，將同一中藥的不同異名統(tǒng)一為正名，如“醋元胡”改為“延胡索”，“阿膠”“阿膠珠”統(tǒng)一為“阿膠”，“炒枳殼”改為“枳殼”，“生地”改為“生地黃”，“桑皮”改為“桑白皮”等。依據(jù)《中藥學(xué)》[3]記錄藥物的功效。將在全部處方中用藥頻率＞20%的藥物設(shè)定為核心藥物。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用IBM SPSS Statistics 19 統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。采用Ward聯(lián)結(jié)聚類算法，以集中計劃和近似值矩陣進(jìn)行統(tǒng)計，區(qū)間采用平方歐式距離，對核心藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共獲得中藥方劑79 個，共使用中藥102 味。其中，四氣以寒性藥最多（40 味，39.22%），其次為溫性藥（31 味，30.39%）、平性藥（23 味，22.55%）、涼性藥（7 味，6.86%）、熱性藥（1 味，0.98%）（圖1A）；五味以甘味藥最多（47 味，46.08%），其次為辛味藥（27 味，26.47%）、苦味藥（23 味，22.55%）、酸味藥（5 味，4.90%）（圖1B）；歸經(jīng)排在前5 位者分別是肝經(jīng)（29 味，28.43%）、肺經(jīng)（22 味，21.57%）、腎經(jīng)（19 味，18.63%）、脾經(jīng)（16 味，15.69%）、胃經(jīng)（11 味，10.78%）（圖1C）。

圖1 治療干眼的102味中藥四氣、五味和歸經(jīng)分布圖

2.2 辨證分型

共涉及4個證型，分別為肝腎虧虛、陰血不足證（40 次，占比50.63%），邪熱留戀證（27 次，占比34.18%），肺陰不足證（10 次，占比12.66%），脾胃濕熱證（2次，占比2.53%）。

2.3 用藥頻率

79 個處方中，用藥頻率＞20%的藥物（核心藥物）共21 味，排在前6 位的分別是甘草、麥冬、北沙參、山藥、菊花和枸杞子（表1）。

表1 治療干眼的21味核心藥物用藥頻率

2.4 功效分類

21 味核心藥物中，以補(bǔ)虛藥（10 味，47.62%）最多，其次為清熱藥（6 味，28.57%），解表藥（2 味，9.52%），理氣藥、活血化瘀藥和化痰止咳平喘藥（各1味，4.76%）（表2）。

表2 治療干眼的21味核心藥物功效分類

2.5 核心藥物聚類分析

對21味核心藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，繪制聚類樹狀圖（圖2）。可得到3 類組方（表3），其中Ⅰ類的功效為益氣補(bǔ)陰、清熱解表；Ⅱ類的功效為清熱解表、涼血瀉火；Ⅲ類的功效為養(yǎng)陰補(bǔ)血、清熱瀉火、引藥上行。同時又得到5 個藥對：甘草-麥冬；密蒙花-白芷；玉竹-熟地黃；桔梗-黃芩；阿膠-石斛。

表3 多味藥組合體聚類結(jié)果

圖2 治療干眼的21味核心藥物聚類分析樹狀圖

3 討論

干眼是眼科常見疾病。有Meta 分析[4]顯示，中藥治療干眼能顯著延長患者淚膜破裂時間和增加淚液分泌量，在治療干眼總體療效上更有優(yōu)勢。因此，使用中藥治療有利于干眼患者的癥狀緩解和病因消除，值得進(jìn)一步探討和研究。

中醫(yī)認(rèn)為，眼之所以能夠明視萬物，辨別顏色，全賴氣血的滋養(yǎng)，此處所謂氣血，并不是單純指狹義的氣血，而是包括五臟六腑產(chǎn)生的具有很強(qiáng)活力的精微物質(zhì)和機(jī)體的一切正常水液，在眼部主要是淚液、房水、血液及其它使眼球保持正常功能的精微物質(zhì)成分[5]。眼病之所生皆因臟腑經(jīng)絡(luò)、氣血津液功能失調(diào)所致，故治療時當(dāng)調(diào)臟腑、通經(jīng)絡(luò)、補(bǔ)氣血、滋陰液[6]。李老師認(rèn)為，干眼病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，多為血虛、陰虛致病，亦有兼有氣虛者；部分患者還在本虛的基礎(chǔ)上兼有標(biāo)實(shí)，諸如外感、季節(jié)氣候、不良用眼習(xí)慣、飲食、吸煙或霧霾刺激、情緒等因素所引起的外邪。

根據(jù)李老師的臨床經(jīng)驗(yàn)，干眼的患者多有正虛之相，正虛則氣血的生成、運(yùn)行或輸布功能出現(xiàn)異常，眼目不得濡養(yǎng)，故治療干眼，補(bǔ)益虛損為根。干眼患者常見癥狀有眼干澀感、異物感、燒灼感等，故應(yīng)適當(dāng)清熱降火、滋陰潤燥，有利于陰津的化生輸布，也避免使用補(bǔ)虛藥后過于滋膩，導(dǎo)致患者痰濕內(nèi)生、甚則化火。干眼屬于白睛疾病，白睛在表，患者的自覺癥狀也較為表淺，而且外感、季節(jié)氣候、吸煙或霧霾刺激或其他環(huán)境相關(guān)的干眼癥危險因素，長時間使用視頻終端、配戴隱形眼鏡等生活方式相關(guān)的干眼危險因素，在中醫(yī)理論中也可視為表邪。因而李老師在使用補(bǔ)虛藥及清熱藥以外，再配合以解表藥，和（或）桔梗、川芎等藥性上行頭目的藥物，有利于將藥性引向白睛，清宣祛邪。

本研究全部藥物歸經(jīng)統(tǒng)計中，歸肝、肺、腎、脾、胃經(jīng)的藥物占比均≥10%，可推知治療干眼主要從肝、肺、腎、脾、胃的調(diào)治入手。眼表微環(huán)境中的淚液輸布是人體津液輸布的一部分，雖與人體的五臟六腑皆有聯(lián)系，但主要與肺氣行水、腎氣蒸騰、脾氣布散密切相關(guān)[7]。脾胃為后天之本、氣血生化之源。目為肝竅、肝血養(yǎng)目、肝氣通目、肝經(jīng)循目、肝體柔目，故目病常需從肝論治[8]，且肝腎同源。總之，干眼的調(diào)治需注重肺、肝腎、脾胃這些臟腑的調(diào)治。21 味核心藥物的功效統(tǒng)計中，補(bǔ)虛藥、清熱藥和解表藥占比≥10%，亦證明李老師對干眼的主要治療原則為補(bǔ)虛、清熱、解表。

根據(jù)21 味核心藥物的聚類分析結(jié)果，3 類組方的功效和具體用藥，正對應(yīng)李老師常見的3 個干眼證型：肺陰不足證，邪熱留戀證，肝腎虧損、陰血不足證，本研究收集到的處方中脾胃濕熱證的醫(yī)案太少，影響了其相應(yīng)用藥的提煉。

Ⅰ類組方用于肺陰不足證，具體用藥為甘草、麥冬、北沙參、枸杞子、山藥、菊花。山藥養(yǎng)陰、補(bǔ)脾肺腎，滋養(yǎng)肺陰之上源；甘草、麥冬為李老師常用的益氣養(yǎng)陰藥對，甘草補(bǔ)脾益氣，麥冬養(yǎng)陰潤肺、益胃生津，麥冬皂苷有明顯的抗炎活性；北沙參養(yǎng)陰清肺、益胃生津，且有鎮(zhèn)痛作用；枸杞子滋補(bǔ)肝腎、益精明目，有抗氧化、抗衰老作用；菊花清熱解表、清肝明目，歸肺、肝經(jīng)，還有抗炎功效[3]。諸藥合用共奏益氣養(yǎng)陰、清熱解表之功。

Ⅱ類組方用于邪熱留戀證。方中的密蒙花、白芷為李老師常用的清熱解表藥對，密蒙花甘寒質(zhì)潤、清熱瀉火、養(yǎng)肝明目，還有抑制淚腺細(xì)胞凋亡的作用，白芷解表祛風(fēng)，善入陽明經(jīng)，故陽明經(jīng)頭額部、眉棱骨部疾患可擇用白芷，還有解熱、抗炎、鎮(zhèn)痛作用；玄參清熱涼血，既可瀉火解毒又可滋陰降火，用于肝經(jīng)熱盛之目疾，還對多種炎癥反應(yīng)有抑制作用[3]。故此方清熱解表、涼血瀉火之效佳。

Ⅲ類組方用于治療肝腎虧損、陰血不足證，其主要用藥組合為玉竹、熟地黃、生地黃、桔梗、黃芩、決明子、白術(shù)、赤芍、枳殼、阿膠、石斛、川芎。此組方可視為石斛夜光丸合滋陰降火湯的加減方，石斛夜光丸、滋陰降火湯都是中醫(yī)眼科經(jīng)典的補(bǔ)清劑，即補(bǔ)益法與清熱法合用，石斛夜光丸滋陰補(bǔ)腎、清肝明目，滋陰降火湯滋水養(yǎng)陰制火。方中玉竹滋陰潤燥生津而不滋膩戀邪；熟地黃補(bǔ)血滋陰、益精填髓，有抗衰老作用；生地黃養(yǎng)陰生津，滋膩性較小，與熟地黃合用可減滋膩；阿膠補(bǔ)血滋陰潤燥，有抗炎作用，可提高耐疲勞、抗輻射能力；石斛益胃生津滋陰，善治腎陰虧虛所致目疾；決明子善清肝明目，常與滋補(bǔ)肝腎藥配伍治肝腎陰虧之目疾；黃芩清熱燥濕，與諸補(bǔ)益藥合用可減滋膩，黃芩苷、黃芩苷元對急、慢性炎癥有抑制作用和抗過敏作用；赤芍入肝經(jīng)而清肝火，配合黃芩可防治肝經(jīng)熱盛；采用白術(shù)主要是考慮其健脾燥濕的功效，脾胃為后天之本、氣血生化之源，脾胃健運(yùn)才能使水液精微代謝正常，令諸補(bǔ)益藥得以發(fā)揮功效，又可燥濕而解滋膩；枳殼理氣行滯，可助運(yùn)化[3]。而所用桔梗、川芎主要起到使藥的作用，宜輕升是中醫(yī)眼科用藥特色[9]；川芎、桔梗等具有升發(fā)之性、辛香走竄、載藥上行的藥物均可用作眼科引經(jīng)藥[10]，引藥性上行于頭目。因而此方具有補(bǔ)益而不滋膩，祛邪而不傷正，治上焦如羽的效果。

綜上所述，李老師治療干眼，主要治療原則為補(bǔ)虛、清熱、解表，主要從肝腎、肺、脾胃的調(diào)治入手，并有3 類組方分別用于肺陰不足證，邪熱留戀證，肝腎虧虛、陰血不足證，可為臨床治療干眼提供參考。