Paget骨病1例報道并文獻復習

陳 靜， 張 曄， 韓 夏， 劉喆隆， 周新榮

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院內(nèi)分泌科，武漢 430030

Paget骨病，又被稱為畸形性骨炎(osteitis deformans)，是一種慢性良性局限性骨骼病變，其特點為骨吸收增加，繼而新骨形成增加，導致病變部位編織骨和板層骨鑲嵌，骨膨大、疏松、血管增多，易發(fā)生畸形和骨折。

1 病例資料

患者，男，51歲，因“間斷性頭痛4余年”于同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院神經(jīng)外科收治入院，體格檢查未見明顯異常。既往有高血壓病史4年，血壓最高140/110 mmHg，平時口服纈沙坦，血壓控制于100/70 mmHg；糖尿病病史1年，既往予以胰島素注射治療，后自行停用，自訴目前血糖控制可；痛風病史8年；無其他特殊病史。

入院后查血尿糞常規(guī)正常，肝腎功能、血糖正常，血鈣2.38 mmol/L(2.15～2.50 mmol/L)，堿性磷酸酶360 U/L(35～105 U/L)，甲狀旁腺素32.02 pg/mL(15～65 pg/mL)，腫瘤全套正常。骨髓瘤全套示血及尿中未見M蛋白，其中骨形成標志物：骨鈣素27.3 ng/mL(6.00～24.66 ng/mL)，總Ⅰ型前膠原氨基端肽(PINP)405.2 ng/mL(9.06～76.24 ng/mL)；骨吸收標志物：Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基端肽(CTX)1.17 ng/mL(0.043～0.783 ng/mL)；與骨轉(zhuǎn)換有關(guān)的調(diào)節(jié)激素：25-羥維生素D 23.6 ng/mL(20～30 ng/mL)。胸片：正常；頭顱正側(cè)位片：顱骨骨質(zhì)增厚硬化；頭部CT：骨多發(fā)高低密度影，顱骨板障增厚，畸形性骨炎可能，不除外骨纖維發(fā)育不良癥或其他代謝性骨病；上肢骨X線片：雙側(cè)肱骨皮質(zhì)局部稍增厚；股骨X線片：雙側(cè)股骨及脛腓骨骨皮質(zhì)增厚；骨盆正位片：骨盆諸骨邊緣可見骨質(zhì)增生，雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)髂骨面下可見骨質(zhì)硬化；骶髂關(guān)節(jié)CT：雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)髂骨面局部骨質(zhì)密度稍增加，考慮為輕度退行性變所致；頭顱CT平掃+三維成像：顱骨多發(fā)高低密度影，顱骨板障增厚，畸形性骨炎可能，不除外骨纖維發(fā)育不良癥或其他代謝性骨病(圖1A、1B)。全身骨ECT掃描：顱骨、右側(cè)骶髂關(guān)節(jié)放射性分布異常，考慮：①骨腫瘤性病變；②骨代謝性疾病待排(圖2)。骶髂關(guān)節(jié)斷層ECT掃描：右側(cè)髂骨近骶髂關(guān)節(jié)處骨質(zhì)密度稍高，呈放射性異常濃聚，結(jié)合臨床考慮畸形性骨炎可能(圖3)。

A：頭顱CT平掃圖像，有顱骨板增厚，可見顱骨多發(fā)低密度影(箭頭所示)；B：頭顱CT平掃圖像，有顱骨板增厚，可見顱骨多發(fā)高密度影(箭頭所示)圖1 頭顱CT平掃圖像Fig.1 Plain CT image of the head

圖2 全身骨掃描Fig.2 Whole body Bone Scintigraphy

圖3 骶髂關(guān)節(jié)斷層掃描Fig.3 Sacroiliac joint tomography

影像科會診意見考慮腫瘤性病變或Paget骨病可能。骨髓穿刺：骨髓增生極度活躍；流式細胞學未見特殊；髂骨骨骼活檢：鏡下見成熟的板層骨，間質(zhì)脂肪組織、纖維結(jié)締組織輕度增生，另見少許骨髓成分及少許疑似的多核巨細胞。該患者髂骨骨骼活檢的結(jié)果并不符合Paget骨病典型的病理特征，可能與取材部位等因素限制未能取到Paget骨病典型病理改變有關(guān)?；蛟\斷：泛素結(jié)合蛋白1(SQSTM1)基因陰性。最后診斷為Paget骨病。

在治療上予以密固達(唑來膦酸)5 mg靜脈滴注治療后，患者頭痛較前明顯好轉(zhuǎn)出院。3個月后電話隨訪，患者外院復查堿性磷酸酶240 U/L，較前下降；頭痛癥狀較前好轉(zhuǎn)；未行骨形成與骨吸收標志物，以及頭顱影像學的檢查。

2 討論

Paget骨病(Paget’s disease of bone，PDB)是一種發(fā)生于成年人的慢性進展性局限性骨病，是由于骨重塑速度加快，早期表現(xiàn)為骨局部破骨細胞增多、骨吸收增強，隨后成骨細胞活性增高，導致單個或多個部位的骨骼的異常生長、完整性受損[1-2]。通常受影響的部位包括顱骨、脊柱、骨盆和下肢長骨[3]。本病并不直接侵犯關(guān)節(jié)，但骨的畸形變可引起繼發(fā)性關(guān)節(jié)病變，亦可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等的嚴重并發(fā)癥[4]。

Paget骨病在老化骨中相當常見，在受累人群中發(fā)病率估計為2.3%到4.6%，發(fā)病通常在55歲之后，男性發(fā)病略多，該病在英格蘭、蘇格蘭、中歐、希臘、以及諸如澳大利亞、加拿大和美國這樣的歐洲移民定居國家和城市較為常見，在亞洲罕有報告，該病呈明顯的家族聚集性[5-6]。

Paget骨病的病因尚不明確，有研究表明其發(fā)病原因與病毒感染和基因變異有關(guān)。與Paget骨病發(fā)病有關(guān)的病毒包括麻疹病毒、腮腺炎病毒、狂犬病病毒和副流感病毒；遺傳為常染色體顯性遺傳，目前發(fā)現(xiàn)至少7個基因同Paget骨病相關(guān)，最重要的是SQSTM1基因，其加強核因子NF-κB信號通路，從而激活破骨細胞活性[7-8]。

Paget骨病主要累及中軸骨，顱骨、脊柱胸腰段、骨盆和股骨，其次為脛骨、肱骨、鎖骨和肋骨，可累及單骨或多骨，受累的部位是骨盆(70%)、股骨(55%)、腰椎(53%)、顱骨(42%)和脛骨(32%)。累及骨骼肌系統(tǒng)時，主要表現(xiàn)為骨痛、骨畸形、骨關(guān)節(jié)炎、骨折及椎管狹窄；累及神經(jīng)系統(tǒng)時表現(xiàn)為聽力下降、耳鳴、顱底受壓、腦脊液壓力升高、四肢麻痹等癥狀；心血管系統(tǒng)主要表現(xiàn)為心衰、心輸出量增多、動脈粥樣硬化、心內(nèi)膜鈣化等；代謝方面表現(xiàn)為高尿鈣、高鈣血癥、腎結(jié)石等；另外還有可能并發(fā)骨肉瘤等腫瘤性病變[5，9]。

Paget骨病大多在影像學檢查中偶然發(fā)現(xiàn)，或是因為血液堿性磷酸酶(AKP)活性增高而發(fā)現(xiàn)，血清AKP水平反映了成骨細胞的活性，Ⅰ型膠原纖維N-端肽反映了破骨細胞的活性，這兩個指標在病變活動時均增高，可增至正常水平的10～20倍。血漿總AKP水平是了解Paget骨病活動性最有用的指標。95%的患者AKP升高，而鈣、磷代謝多為正常。在影像學檢查中，病變骨的X線表現(xiàn)為骨端受累明顯，但X線檢查的敏感性低于同位素骨顯像檢查，每個人的一生中都應(yīng)做一次骨ECT，骨ECT對記錄骨骼受累程度和位置是很重要的[5，10-11]。而針對本例患者的臨床特點及各項檢查結(jié)果，通過骨髓瘤全套正常可與多發(fā)性骨髓瘤相鑒別。骨纖維發(fā)育不良癥是一種自限性的、以骨纖維變性為特征的骨病，好發(fā)于青少年和中年，骨的髓腔內(nèi)有纖維骨，病灶內(nèi)為稠密的纖維組織，排列紊亂而無定向，在纖維結(jié)締組織內(nèi)化生的骨組織，呈纖維骨或編織骨，病灶內(nèi)有時可見黏液樣變性、多核巨細胞和軟骨島，對比本例患者可排除此病的診斷。

Paget骨病是終身性疾病，早期診斷并給予早期治療可減緩Paget骨病的發(fā)展。目前公認含氮雙膦酸鹽是對本病最有效的藥物，通過雙膦酸鹽含氮雜環(huán)特異性阻斷法尼基二膦酸合酶(FPP)對抗骨吸收，或是通過阻斷破骨細胞中甲戊酸途徑/抑制破骨細胞發(fā)生/刺激成骨細胞產(chǎn)生保護素等多個途徑共同達到抑制骨吸收的作用[12]。其中唑來膦酸是目前治療Paget骨病最好的選擇之一，該藥能快速抑制骨吸收且有效期長，可明顯改善患者的生活質(zhì)量。對有嚴重并發(fā)癥的患者，穩(wěn)定期還可進行相應(yīng)的外科治療，如骨骼矯形或神經(jīng)減壓術(shù)等[5，13]。

總之，Paget骨病是一種緩慢進展性疾病，早期治療可延緩它的進展，而對于發(fā)生嚴重并發(fā)癥的患者，可進行手術(shù)治療，同時此病有一定的家族遺傳傾向，對家屬進行臨床及基因篩查有助于早期診斷。