肥胖與甲狀腺癌的相關(guān)性及作用機(jī)制的研究進(jìn)展

李雅迪，陳彥

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院普外科，江蘇 蘇州 215006)

20世紀(jì)50年代后，甲狀腺惡性腫瘤發(fā)病率呈明顯上升趨勢，是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見、增長最快的惡性腫瘤[1]。雖然甲狀腺癌的發(fā)病機(jī)制尚未明確，但普遍認(rèn)為甲狀腺良性疾病、放射史、高碘飲食、精神壓力等是其危險(xiǎn)因素[2]。已證實(shí)，肥胖與肝癌[3]、結(jié)直腸癌[4]和子宮內(nèi)膜癌[5]等惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[6]。Pappa等[7]指出，肥胖也是甲狀腺癌的危險(xiǎn)因素。本文綜合國內(nèi)外相關(guān)研究，針對肥胖與甲狀腺癌的相關(guān)性及作用機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

1 肥胖的流行病學(xué)

WHO將肥胖定義為可能導(dǎo)致健康損害的異?；蜻^多的脂肪堆積，其本質(zhì)是一種由多因素共同作用而引發(fā)的慢性代謝性疾病，常常伴有體重增加和代謝異常[8]。Zhan等[9]指出肥胖是多種疾病的危險(xiǎn)因素，其通過改變機(jī)體代謝狀態(tài)、釋放大量的炎癥因子、調(diào)節(jié)多種脂肪因子和損傷免疫系統(tǒng)等，導(dǎo)致心血管疾病、2型糖尿病、脂質(zhì)代謝異常及惡性腫瘤的發(fā)生。國際普遍采用體重指數(shù)(body mass index，BMI)評估肥胖程度，計(jì)算公式為BMI=體重(kg)/身高平方(m2)；當(dāng)BMI達(dá)25.0～29.9 kg/m2為超重，≥30.0 kg/m2為肥胖[10]。

以中國家庭營養(yǎng)與健康調(diào)查(CHNS)數(shù)據(jù)庫為基礎(chǔ)，統(tǒng)計(jì)1989～2009年20年間中國成人超重率及肥胖率顯示，1989年超重人口為1.67億，肥胖人口為1 487萬；2009年超重和肥胖人口分別達(dá)5.29億和1.28億[11]。至2019年，我國成人肥胖率高達(dá)16.4%[12]。由于不同地區(qū)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平、飲食口味、風(fēng)俗習(xí)慣存在差異，東部沿海地區(qū)的肥胖率普遍高于西部地區(qū)，而且城市地區(qū)的肥胖人口比例也遠(yuǎn)超農(nóng)村地區(qū)[13]。目前，肥胖已成為全球性的公共衛(wèi)生問題，多個(gè)地區(qū)的肥胖率居高不下，甚至某些地區(qū)超過一半的人口存在超重或肥胖問題，例如美洲的超重及肥胖率均高達(dá)61.1%，歐洲和地中海東部地區(qū)超重及肥胖率分別為54.8%和46.0%[14]。

2 甲狀腺癌的流行病學(xué)

我國甲狀腺癌發(fā)病率從1990年的1.4/10萬增長至2013年的2.07/10萬[1]，是增長速度最快的惡性腫瘤[15]。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌的發(fā)病率在地域上存在一定差異，經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展水平較高的北美、西歐和日韓地區(qū)發(fā)病率更高，并且城市地區(qū)的發(fā)病率高于農(nóng)村地區(qū)[16]，這在一定程度上與肥胖人群分布一致。甲狀腺癌發(fā)病率在女性中更高，2016年我國新發(fā)甲狀腺癌的年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為10.37/10萬，其中女性為15.81/10萬，遠(yuǎn)高于男性的5.11/10萬[17]，位居我國城市地區(qū)女性惡性腫瘤的第4位[18]。

研究顯示，影像學(xué)檢查的進(jìn)步和普及可以解釋近年來甲狀腺癌發(fā)病率的增長，通過采用這些新的檢查技術(shù)更易發(fā)現(xiàn)和診斷瘤體直徑較小的早期甲狀腺癌[19]。但是，根據(jù)美國2000～2018年的調(diào)查顯示，雖然瘤體直徑較小(≤1.0 cm)的甲狀腺癌發(fā)病率增加了4.19/10萬，但是瘤體直徑較大(≥4.0 cm)的甲狀腺癌發(fā)病率也增加了1.20/10萬，這類甲狀腺癌不依賴精密影像學(xué)也能發(fā)現(xiàn)和診斷[20]。因此，甲狀腺癌發(fā)病率的增加并不能完全歸因于影像學(xué)發(fā)展帶來的過度診斷，還可能存在其他與甲狀腺癌發(fā)病率升高的相關(guān)因素，如輻射暴露史、飲食習(xí)慣和激素水平異常等[21]。目前，已證實(shí)超重或肥胖是甲狀腺癌的危險(xiǎn)因素，并通過某些機(jī)制促進(jìn)其發(fā)生發(fā)展。

3 肥胖與甲狀腺癌的相關(guān)性及其機(jī)制

3.1 肥胖是甲狀腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

從流行病學(xué)角度分析，肥胖和甲狀腺癌發(fā)病率在時(shí)間趨勢和地區(qū)差異上有明顯的同步性。Xu等[22]研究發(fā)現(xiàn)，隨著BMI增加，甲狀腺乳頭狀癌papillary thyroid carcinoma,PTC)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也增大，與正常體重者相比，超重和肥胖者甲狀腺癌患病率明顯增高(OR值分別為1.72、4.17)。2020年韓國一項(xiàng)病例—對照研究對比1 549例PTC患者和15 490例非PTC患者在18歲時(shí)的BMI，發(fā)現(xiàn)BMI≥25.0 kg/m2者PTC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR=4.31)明顯增高[23]。即使成年后不再超重或肥胖的個(gè)體，青少年時(shí)期的超重或肥胖也會(huì)增加其甲狀腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)BMI與腫瘤分期及腫瘤直徑相關(guān)，由此提示高BMI患者其腫瘤侵襲性更強(qiáng)、預(yù)后更差[23]。同樣，2020年美國發(fā)表一項(xiàng)類似研究，統(tǒng)計(jì)了457 331例受試者在1995～2011年間的PTC發(fā)病率，結(jié)果顯示與正常體重者相比，超重和肥胖者患PTC的風(fēng)險(xiǎn)分別增加1.26倍和1.30倍；另外，超重和肥胖的PTC患者腫瘤直徑>4 cm的風(fēng)險(xiǎn)分別增加2.93倍和5.42倍[24]。由此表明，超重和肥胖者PTC發(fā)病率高，甲狀腺腫瘤分期和預(yù)后差。

然而，Grani等[25]研究認(rèn)為，肥胖與分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)的侵襲性無關(guān)，在432例DTC患者中，肥胖者與正常體重者腫瘤直徑差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與上述兩項(xiàng)研究結(jié)果不符。其原因可能是前兩項(xiàng)研究只涉及單一的甲狀腺癌組織學(xué)類型，未把未分化和濾泡狀甲狀腺癌患者納入統(tǒng)計(jì)，肥胖是否對所有病理類型的甲狀腺癌發(fā)生都有促進(jìn)作用仍有待討論。另外，研究對象的種族、地區(qū)和環(huán)境因素等差異也會(huì)影響研究結(jié)果。

WHO國際癌癥研究機(jī)構(gòu)對已有研究進(jìn)行評估后認(rèn)為，肥胖是甲狀腺惡性腫瘤和其他12種惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)因素，但與甲狀腺癌的不良臨床病理類型是否相關(guān)仍需進(jìn)一步分析[26]。

3.2 肥胖促進(jìn)甲狀腺癌發(fā)生的相關(guān)機(jī)制

肥胖作為一種慢性代謝性疾病，常伴隨機(jī)體的代謝異常，如胰島素代償性分泌增加引起胰島素抵抗，脂肪因子通過調(diào)控多種蛋白的表達(dá)水平促進(jìn)甲狀腺癌細(xì)胞增殖分化，促甲狀腺激素致甲狀腺上皮細(xì)胞增生活躍以及雌激素誘導(dǎo)的細(xì)胞反應(yīng)等，影響甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展。針對目前關(guān)于肥胖與甲狀腺癌之間的作用機(jī)制，本文總結(jié)了以下幾種機(jī)制，模式圖見圖1。

3.2.1 胰島素抵抗 胰島素抵抗是指各種原因?qū)е碌囊葝u素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降，機(jī)體代償性分泌過多的胰島素用以維持血糖的穩(wěn)定，并因此產(chǎn)生高胰島素血癥[27]。胰島素與胰島素樣生長因子-1(IGF-1)具有結(jié)構(gòu)同源性，胰島素與IGF-1受體結(jié)合后成為有效的生長因子，通過激活PI3K/AKT/mTOR信號通路促進(jìn)蛋白質(zhì)合成及細(xì)胞生長，并通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期促進(jìn)細(xì)胞增殖[28]，在惡性腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用。先天性胰島素分泌不足或胰島素受體缺陷、長期高血脂、高血糖或2型糖尿病等代謝綜合征可增強(qiáng)胰島素抵抗[29]，進(jìn)而影響細(xì)胞對葡萄糖的攝取利用，機(jī)體代償性分泌胰島素增多，進(jìn)一步破壞內(nèi)分泌系統(tǒng)的平衡。肥胖與胰島素抵抗并不是完全獨(dú)立發(fā)病的兩種疾病，二者密切相關(guān)，互為危險(xiǎn)因素。已證實(shí)肥胖相關(guān)的胰島素抵抗和高胰島素血癥與包括甲狀腺癌在內(nèi)的多種癌癥發(fā)生有關(guān)[30]。Bae等[31]對比735例PTC女性患者和537例非PTC女性的空腹血糖和空腹胰島素水平，計(jì)算獲得反應(yīng)個(gè)體胰島素抵抗水平的穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，發(fā)現(xiàn)PTC患者的HOMA-IR更高，由此提示胰島素抵抗與甲狀腺癌之間存在相關(guān)性。另外，胰島素抵抗與其他肥胖相關(guān)的甲狀腺癌危險(xiǎn)因素也存在相互作用，比如脂聯(lián)素減少、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)升高、炎性細(xì)胞因子過度分泌等[32]。

3.2.2 脂肪因子(adipokines) 脂肪組織代謝十分活躍，可以分泌多種細(xì)胞因子[33]，其中一類是脂代謝相關(guān)的激素，如脂聯(lián)素和瘦素(leptin)；還有一類是免疫相關(guān)的細(xì)胞因子，例如TNF-α和IL-6。

圖中縮略詞按照從上到下、從左往右順序依次排列：CSC，腫瘤干細(xì)胞；MMPs，基質(zhì)金屬蛋白酶；Bcl-1，淋巴細(xì)胞瘤-1蛋白；Bcl-xl，淋巴細(xì)胞瘤-xl蛋白；Mcl-1，骨髓細(xì)胞白血病-1蛋白；TNF-α,腫瘤壞死因子α；STAT2，信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白2；STAT3，信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3；Ser/Thr，絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶；c-fos，原癌基因c-fos；c-Jun，原癌基因c-Jun；c-myc，癌基因c-myc；STAT，信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白；ERKs，細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶；APN，脂聯(lián)素；IL-6，白細(xì)胞介素-6；JAK，蛋白酪氨酸激酶；RAS，大鼠肉瘤；MAPK，絲裂原活化蛋白激酶；TSH，促甲狀腺激素；PI3K，磷酸肌醇-3-激酶；AMPK，腺苷酸活化蛋白激酶；AKT，蘇氨酸蛋白激酶；ULK1，自噬基因Unc-51樣激酶1；ATGL，脂肪甘油三酯脂肪酶；GLuT4，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4；mTOR，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白；mTORC2，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物2；mTORC1，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1；ACC，乙酰輔酶A羧化酶；HMG-CoA，羥甲基戊二酰輔酶A還原酶；S6K，核糖體S6K蛋白激酶；eIF4E，真核細(xì)胞翻譯起始因子4E

3.2.2.1 脂聯(lián)素 脂聯(lián)素由脂肪細(xì)胞分泌，是一種在脂肪容量增大時(shí)反而分泌減少的脂肪細(xì)胞蛋白產(chǎn)物[34]。脂聯(lián)素與受體結(jié)合后可增強(qiáng)胰島素的敏感性、調(diào)節(jié)脂代謝和抗感染[35]；另有研究提出，脂聯(lián)素是一種保護(hù)因子，對各種癌癥尤其是肥胖相關(guān)的癌癥起保護(hù)作用[36]。張博等[37]研究對比了3組不同BMI(18.0～24.9、25.0～29.9、≥30.0 kg/m2)的DTC患者的血清脂聯(lián)素水平，發(fā)現(xiàn)血清脂聯(lián)素水平隨BMI增加而逐漸降低，且DTC患者的血清脂聯(lián)素水平明顯低于同期健康對照者。脂聯(lián)素低表達(dá)或阻斷脂聯(lián)素受體可導(dǎo)致AMPK活性降低[38]，影響通路下游蛋白的表達(dá)，一方面AMPK可以通過葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT4)易位，增加葡萄糖的攝取和利用；另一方面，可以通過脂肪甘油三酯脂肪酶(adipose triglyceride lipase,ATGL)的促進(jìn)脂肪酸分解作用和乙酰輔酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase,ACC)的抑制脂肪酸合成作用調(diào)節(jié)脂代謝。當(dāng)AMPK活性降低時(shí)，肝臟和骨骼肌中葡萄糖和脂肪酸代謝因缺少相關(guān)酶催化而減弱，葡萄糖無法被徹底氧化利用，使糖異生增強(qiáng)，機(jī)體代償性分泌胰島素增多，形成高胰島素血癥，繼而出現(xiàn)胰島素敏感性下降、胰島素抵抗等反應(yīng)。脂聯(lián)素還可以通過誘導(dǎo)血清HDL-C水平增加和血清三酰甘油水平降低來改善脂代謝[39]，當(dāng)機(jī)體長期處于低水平脂聯(lián)素狀態(tài)，脂代謝能力下降，加重代謝異常和肥胖。另外，一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素通過下調(diào)c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)信號通路和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT3)信號通路活性抑制腫瘤細(xì)胞生長并促進(jìn)細(xì)胞凋亡，即脂聯(lián)素水平降低可減弱其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)及抗腫瘤作用，促進(jìn)甲狀腺癌的發(fā)展[40]。

3.2.2.2 瘦素 瘦素是由脂肪細(xì)胞分泌的激素，肥胖及超重可以引起血清瘦素水平升高[41]。瘦素不僅可以促進(jìn)正常細(xì)胞的增殖，對腫瘤細(xì)胞也有促進(jìn)作用，通過介導(dǎo)JAK/STAT3、PI3K/AKT、MAPK/ERK等信號通路，刺激腫瘤細(xì)胞的分化、增殖和凋亡過程，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[42]。此外，瘦素促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)[43]，保證腫瘤的血液供給，促進(jìn)腫瘤生長和侵襲。Zhang等[44]研究發(fā)現(xiàn)，在76例PTC患者的癌組織中，瘦素受體陽性率為72.4%，這為瘦素在癌組織中發(fā)揮作用提供了條件。張博等[45]對比167例DTC患者甲狀腺癌組織和40例甲狀腺癌患者癌旁組織中的瘦素及其受體表達(dá)水平，結(jié)果顯示DTC患者的瘦素水平明顯增高；按照BMI將DTC患者分為3組(18.0～24.9、25.0～29.9、≥30.0 kg/m2)并對比不同組間的瘦素表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)瘦素表達(dá)水平與BMI呈一定的弱相關(guān)(r=0.325，P=0.03)，提示超重、肥胖可能通過上調(diào)瘦素表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展。由此表明，肥胖導(dǎo)致的瘦素高表達(dá)與甲狀腺癌有一定的相關(guān)性。

3.2.2.3 炎性細(xì)胞因子 腫瘤微環(huán)境中存在多種免疫細(xì)胞和炎性細(xì)胞因子，參與腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和凋亡等過程。肥胖患者的脂肪組織中存在大量的巨噬細(xì)胞，其分泌多種細(xì)胞因子如TNF-α和IL-6等。TNF-α作為一種促炎因子，刺激白介素和前列腺素等血管活性介質(zhì)表達(dá)，從而促進(jìn)甲狀腺癌細(xì)胞增殖并降低免疫功能，還可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)增加[46]。目前，IL-6在甲狀腺癌中的作用機(jī)制尚不清楚，但可能與激活JAK/STAT通路參與多種代謝過程以及促進(jìn)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化有關(guān)[30]。研究表明，炎性細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子、白介素等)與胰島素抵抗有關(guān)[32]。Daniele等[47]研究表明，TNF-α和其他促炎細(xì)胞因子(IL-1、IL-6和干擾素等)通過抑制胰島素受體和胰島素受體底物(IRS)-1的酪氨酸磷酸化，抑制下游PI3K的激活，使胰島素不能發(fā)揮生物學(xué)作用，從而加重機(jī)體的胰島素抵抗。炎性細(xì)胞因子還可以抑制甲狀腺細(xì)胞中鈉-碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)，降低碘攝取的活性[48]，誘導(dǎo)TSH分泌增多，使甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞增生活躍。

3.2.3 雌激素 甲狀腺癌在女性中的發(fā)病率遠(yuǎn)高于男性，2020年新發(fā)甲狀腺癌對應(yīng)的年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率約為女性10.1/10萬，男性3.1/10萬[49]，提示雌激素可能在甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用[50]。脂肪組織通過芳香化酶參與性激素的合成或轉(zhuǎn)化[51]；在治療雌激素相關(guān)的惡性腫瘤過程中，芳香化酶抑制劑即通過抑制雌激素的產(chǎn)生從而抑制腫瘤進(jìn)展[52]。當(dāng)脂肪組織增多時(shí)，芳香化酶作用增強(qiáng)，催化更多的雄烯二酮、睪酮轉(zhuǎn)變?yōu)榇仆痛贫?，?dǎo)致機(jī)體雌激素積累增多。性激素水平差異可導(dǎo)致脂肪分布呈現(xiàn)性別差異，男性主要將脂肪儲存在內(nèi)臟區(qū)域，而女性則主要儲存在腰腹臀區(qū)域。所以，在一定范圍內(nèi)，當(dāng)BMI數(shù)值相同時(shí)，女性腹部肥胖更明顯。Kwon等研究[48]表明，代謝正常的女性甲狀腺癌發(fā)病率隨腰圍增大而升高，當(dāng)腰圍<69.1 cm時(shí)，甲狀腺癌發(fā)病率為0.5/1 000，當(dāng)腰圍≥79.2 cm時(shí)，發(fā)病率達(dá)1.5/1 000。廖曼各等[53]研究認(rèn)為，雌激素與受體結(jié)合后刺激細(xì)胞調(diào)節(jié)蛋白激酶ERK1/2通路磷酸化，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)組織蛋白酶D和細(xì)胞周期蛋白cyclin D1表達(dá)，從而促進(jìn)甲狀腺癌細(xì)胞增殖；通過調(diào)節(jié)上皮鈣黏蛋白、波形蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶-9促進(jìn)甲狀腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

3.2.4 TSH 王群等[54]研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌患者TSH水平顯著高于甲狀腺良性病變患者，由此表明，高水平TSH可能是引起甲狀腺癌發(fā)生的重要因素。在肥胖兒童、青少年和成人中，TSH水平與BMI呈正相關(guān)[55]，當(dāng)TSH升高時(shí)，甲狀腺受到下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調(diào)節(jié)分泌大量甲狀腺激素，TSH一方面使甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞活性增強(qiáng)，加快甲狀腺細(xì)胞的增殖分化；另一方面，TSH與受體結(jié)合后可以提高cAMP表達(dá)水平，與胰島素和IGF-1信號通路協(xié)同，激活下游的MAPK和PI3K通路，這些通路在甲狀腺癌生長和侵襲中起核心作用[22]。

4 小結(jié)

甲狀腺癌已成為最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，肥胖是其危險(xiǎn)因素。肥胖引起的胰島素抵抗(高胰島素血癥)、多種細(xì)胞因子和激素水平異常是甲狀腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素，其通過影響PI3K/AKT/mTOR、JAK/STAT、MAPK/ERKs等多條信號通路，促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄、蛋白合成和調(diào)控脂代謝，直接或者間接地促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖分化，同時(shí)抑制抗腫瘤因子發(fā)揮作用。但是，目前的研究多為回顧性研究，缺少實(shí)驗(yàn)性研究佐證，后續(xù)有待通過建立動(dòng)物模型進(jìn)一步驗(yàn)證肥胖與甲狀腺癌發(fā)生的相關(guān)性。