成人肝移植術(shù)后血管并發(fā)癥的診治

張佳斌 栗光明

隨著我國(guó)器官移植技術(shù)的日趨成熟與普及，成人肝移植術(shù)后血管并發(fā)癥已很少發(fā)生[1-2]。但血管并發(fā)癥一旦發(fā)生，會(huì)危及移植肝的血供，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致移植肝丟失率和受者病死率升高，是移植科醫(yī)師比較棘手的術(shù)后并發(fā)癥[3-4]。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，全球各肝移植中心術(shù)后血管并發(fā)癥的總體發(fā)生率差異較大，在死亡供肝移植中約為7%。而在供者短缺的當(dāng)下，許多移植中心著力發(fā)展活體肝移植、劈離式肝移植來(lái)緩解肝臟的供需比，其總體血管并發(fā)癥發(fā)生率約為13%[5-6]。目前移植學(xué)界普遍認(rèn)可早期診斷和適當(dāng)處理能夠顯著提高肝移植術(shù)后血管并發(fā)癥的治愈率，延長(zhǎng)受者生存期[7]。成人肝移植術(shù)后血管并發(fā)癥主要表現(xiàn)為任何血管吻合口處的出血、血栓形成、狹窄以及動(dòng)脈吻合口處發(fā)生動(dòng)脈瘤，動(dòng)脈并發(fā)癥發(fā)生率為5%～10%，門靜脈并發(fā)癥發(fā)生率為1%～3%，下腔靜脈并發(fā)癥發(fā)生率＜2%[8-9]。各肝移植中心常使用彩色多普勒超聲在術(shù)中、術(shù)后對(duì)所有的吻合血管血流進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查、臨床表現(xiàn)，通常可以及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，也可以通過(guò)增強(qiáng)影像學(xué)檢查、血管造影來(lái)進(jìn)一步確診[10-11]。常見(jiàn)肝移植術(shù)后血管并發(fā)癥包括肝動(dòng)脈血栓形成和門靜脈血栓形成等，肝靜脈或下腔靜脈血栓形成則較為罕見(jiàn)。臨床上常見(jiàn)治療方案包括外科血管重建手術(shù)、全身抗凝或經(jīng)皮血管腔內(nèi)溶栓、血管內(nèi)介入治療、再次移植等[8,12]。外科血管重建手術(shù)被認(rèn)為是術(shù)后血管并發(fā)癥的首選治療方案，近十幾年隨著血管內(nèi)介入治療和抗凝藥物的進(jìn)步，治療選擇變得多樣化。某些患者中，經(jīng)皮血管內(nèi)介入治療（導(dǎo)管溶栓、球囊血管成形術(shù)和支架植入術(shù)）已取代手術(shù)作為治療首選[13-14]。

1 肝動(dòng)脈并發(fā)癥

1.1 病因、臨床表現(xiàn)、診斷

常見(jiàn)的肝動(dòng)脈并發(fā)癥包括狹窄、血栓形成、動(dòng)脈瘤、假性動(dòng)脈瘤等。部分肝動(dòng)脈狹窄、假性動(dòng)脈瘤患者早期無(wú)明顯臨床癥狀，或僅表現(xiàn)為肝功能輕度異常，通常是在定期彩色多普勒超聲檢查中發(fā)現(xiàn)，隨后可進(jìn)展為血栓形成，肝動(dòng)脈血栓與20%～60%的移植術(shù)后病死率相關(guān)，是術(shù)后早期移植失敗的第二大原因[15-16]。根據(jù)發(fā)病時(shí)間可將肝動(dòng)脈血栓分為早期肝動(dòng)脈血栓（＜1個(gè)月）和晚期肝動(dòng)脈血栓（也稱遲發(fā)性肝動(dòng)脈血栓，＞1個(gè)月）[17]。誘發(fā)肝動(dòng)脈并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素包括解剖異常、供受者血管口徑差異、血管條件、高凝狀態(tài)、排斥反應(yīng)、冷熱缺血時(shí)間延長(zhǎng)、感染、大量輸血、手術(shù)技術(shù)等[18-19]。肝動(dòng)脈并發(fā)癥可表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素輕度升高至延遲性膽漏、復(fù)發(fā)性菌血癥、膽道及腹腔出血、暴發(fā)性肝壞死。肝移植術(shù)后肝動(dòng)脈瘤和假性動(dòng)脈瘤的發(fā)生率遠(yuǎn)低于其他血管并發(fā)癥，可分為肝內(nèi)型和肝外型，早期通常沒(méi)有明顯的癥狀，需要通過(guò)增強(qiáng)影像、血管造影來(lái)診斷，肝外型可發(fā)生動(dòng)脈破裂出血，表現(xiàn)為腹腔、消化道出血或膽道壓迫和梗阻，病死率極高[20]。肝動(dòng)脈并發(fā)癥與轉(zhuǎn)氨酶升高（75%）、膽道并發(fā)癥（15%）、發(fā)熱和敗血癥（6%）以及移植物功能障礙或衰竭（4%）相關(guān)[1]，這些臨床表現(xiàn)取決于肝動(dòng)脈并發(fā)癥發(fā)生的時(shí)間以及有否側(cè)支循環(huán)形成。肝動(dòng)脈并發(fā)癥一旦發(fā)生，其后果非常嚴(yán)重，常常需要進(jìn)行外科血管重建手術(shù)，甚至再次移植，所以盡早明確診斷和選擇適當(dāng)治療方案是非常重要的。目前臨床上肝動(dòng)脈并發(fā)癥的診斷主要依靠彩色多普勒超聲、CT血管造影、數(shù)字減影血管造影。需要注意的是，在肝移植早期肝動(dòng)脈并發(fā)癥應(yīng)與原發(fā)性無(wú)功能、急性排斥反應(yīng)相鑒別，后期出現(xiàn)菌血癥時(shí)應(yīng)與腹腔內(nèi)感染、膽道系統(tǒng)感染相鑒別。

1.2 治療方法

目前肝動(dòng)脈并發(fā)癥的首選治療方案主要包括血管內(nèi)介入治療和外科血管重建手術(shù)兩種，前者包括動(dòng)脈內(nèi)溶栓、栓塞、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)和支架置入術(shù)，后者包括取栓、吻合口重建和再次移植[21]。手術(shù)仍是治療早期肝動(dòng)脈并發(fā)癥的首選，因?yàn)槭中g(shù)成功率較高且臨床療效確切，成功手術(shù)后患者遠(yuǎn)期生存率無(wú)明顯影響。血管內(nèi)介入治療在某些情況下可成為手術(shù)的替代選擇[22]。以往認(rèn)為早期診斷、及時(shí)血管重建術(shù)和再次移植是挽救肝動(dòng)脈并發(fā)癥患者的唯一出路，而近十余年來(lái)，血管內(nèi)介入治療包括動(dòng)脈內(nèi)溶栓、栓塞、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)和支架置入術(shù)在臨床上也取得了一定的臨床效果[23]。盡管血管內(nèi)介入治療的效果令人鼓舞，但可能導(dǎo)致并發(fā)癥發(fā)生（主要為出血），因而其治療選擇仍存在爭(zhēng)議，經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)的并發(fā)癥包括血栓形成、血管剝離和破裂。雖然不同方案如尿激酶、鏈激酶等進(jìn)行溶栓治療的有效性和安全性已經(jīng)得到證明[24]，但最佳方案尚不清楚，目前也沒(méi)有具體的治療指南。因此，血管內(nèi)介入治療更適合于無(wú)癥狀肝動(dòng)脈并發(fā)癥患者的緊急血管重建，避免再次手術(shù)。然而，很多情況下這些治療都是無(wú)效的，必須采用外科血管重建手術(shù)或再次移植。目前，最有效的治療方法仍然存在爭(zhēng)議，我們認(rèn)為肝動(dòng)脈并發(fā)癥治療方法的選擇主要取決于診斷的時(shí)間和臨床表現(xiàn)。對(duì)于早期診斷患者，癥狀較輕的優(yōu)先考慮行血管內(nèi)介入治療，癥狀較重的則優(yōu)先考慮選擇血管重建手術(shù)治療，而對(duì)于診斷較晚的患者，癥狀較重的要及時(shí)考慮再次移植，癥狀較輕的則可能已經(jīng)建立了部分側(cè)支循環(huán)，可暫時(shí)嚴(yán)密觀察，必要時(shí)根據(jù)具體情況采取相應(yīng)的治療方案。對(duì)于肝動(dòng)脈狹窄、假性動(dòng)脈瘤的治療，我們認(rèn)為術(shù)后做到早期診斷至關(guān)重要，可首先考慮經(jīng)皮血管內(nèi)介入治療，無(wú)論是否放置支架，通常都可使移植物長(zhǎng)期存活，如果血管內(nèi)介入治療失敗，應(yīng)立即實(shí)施外科手術(shù)干預(yù)。

2 門靜脈并發(fā)癥

2.1 病因、臨床表現(xiàn)、診斷

常見(jiàn)的肝移植術(shù)后門靜脈并發(fā)癥包括門靜脈血栓（部分或完全）、門靜脈狹窄等，發(fā)生率相對(duì)較低，為1%～3%[5,9,25-26]。導(dǎo)致門靜脈并發(fā)癥最常見(jiàn)的手術(shù)相關(guān)危險(xiǎn)因素為手術(shù)技術(shù)問(wèn)題和解剖異常（如靜脈冗長(zhǎng)、靜脈扭結(jié)、吻合口狹窄），其它危險(xiǎn)因素包括術(shù)前門靜脈血栓形成、門靜脈口徑過(guò)小、既往脾切除術(shù)、門體側(cè)支循環(huán)分流以及使用冷凍或人工血管進(jìn)行門靜脈重建。門靜脈并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)包括門靜脈高壓（腹痛、腹腔積液、胃腸出血、脾腫大等）、嚴(yán)重的移植肝功能障礙和多器官衰竭[25]。大多數(shù)門靜脈狹窄患者可以無(wú)癥狀，如果未得到及時(shí)治療會(huì)導(dǎo)致門靜脈血栓形成，進(jìn)而影響移植肝功能。對(duì)于門靜脈并發(fā)癥的影像學(xué)診斷，彩色多普勒超聲、超聲造影和CT血管造影是目前臨床常用的診斷工具。

2.2 治療方法

門靜脈并發(fā)癥的治療方法包括全身抗凝治療、經(jīng)皮經(jīng)肝或經(jīng)頸靜脈介入導(dǎo)管溶栓治療、外科手術(shù)取栓并血管重建、再次移植[27-28]。我們認(rèn)為術(shù)后不同時(shí)間發(fā)生的門靜脈并發(fā)癥，應(yīng)根據(jù)血栓形成的范圍、臨床表現(xiàn)來(lái)分別選擇適合的治療方法，通常我們以肝移植術(shù)后30 d為時(shí)間節(jié)點(diǎn)，將門靜脈并發(fā)癥分為早期和晚期。肝移植術(shù)后72 h內(nèi)的早期門靜脈血栓完全阻塞的患者容易出現(xiàn)多器官衰竭，所以必須進(jìn)行手術(shù)取栓和吻合口重新修復(fù)，以確?；謴?fù)滿意的門靜脈血流流速、流量，術(shù)后應(yīng)予以全身抗凝治療，如果移植肝不能獲得滿意的門靜脈血運(yùn)重建，則需緊急再次移植。對(duì)于早期部分門靜脈血栓形成的患者（＜30 d），可首選全身抗凝治療，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血栓進(jìn)展情況，部分患者血栓經(jīng)抗凝治療后可消失，而對(duì)于全身抗凝無(wú)效的患者，治療方案與早期門靜脈血栓完全阻塞（72 h＜形成時(shí)間＜30 d）患者的治療相同，即血管內(nèi)介入治療，其目前被認(rèn)為是肝移植術(shù)后門靜脈并發(fā)癥的一線治療，效果較好[29-30]。血管內(nèi)介入治療包括血管內(nèi)溶栓、支架置入。臨床上常規(guī)支架放置方式有經(jīng)皮經(jīng)肝入路和經(jīng)頸靜脈入路兩種，對(duì)于存在凝血功能障礙或腹腔積液的患者，應(yīng)首選后者，以減少經(jīng)肝穿刺出血的風(fēng)險(xiǎn)。不同腔內(nèi)治療方法的成功率為68%～100%，病死率為0～11%[1]。對(duì)于晚期門靜脈血栓（形成時(shí)間≥30 d）患者的治療，應(yīng)根據(jù)肝功能是否正常進(jìn)行區(qū)分。肝功能檢查大致正常、無(wú)明顯門靜脈高壓表現(xiàn)的晚期門靜脈血栓患者，很可能已經(jīng)形成新生門靜脈或門靜脈海綿樣變性，在這種情況下，嚴(yán)密觀察可能是比較合理的措施；有臨床表現(xiàn)的晚期門靜脈血栓患者，如已經(jīng)出現(xiàn)急性胃食管靜脈破裂出血、腹腔積液等門靜脈高壓表現(xiàn)，則需要立即經(jīng)肝或經(jīng)脾血管內(nèi)介入治療[31]。對(duì)于無(wú)癥狀門靜脈狹窄患者，有學(xué)者認(rèn)為如果患者肝功能正常，可以暫時(shí)嚴(yán)密觀察，無(wú)需治療干預(yù)[20]，我們認(rèn)為明顯的門靜脈狹窄多數(shù)可能演變?yōu)殚T靜脈血栓，故無(wú)論有無(wú)臨床表現(xiàn)，在影像學(xué)證實(shí)有明顯狹窄的患者中，治療干預(yù)是必須的，以避免移植物丟失、再次移植和死亡。血管內(nèi)介入治療已被廣泛認(rèn)為是肝移植術(shù)后門靜脈狹窄治療的首選，包括支架置入、球囊擴(kuò)張等。

3 下腔靜脈和肝靜脈并發(fā)癥

3.1 病因、臨床表現(xiàn)、診斷

下腔靜脈、肝靜脈并發(fā)癥是由下腔靜脈或肝靜脈扭轉(zhuǎn)、狹窄或血栓形成導(dǎo)致的流出道梗阻引起的，多見(jiàn)于活體肝移植術(shù)后，發(fā)生率＜3%[32-33]。臨床表現(xiàn)為下肢水腫、肝腫大、腹腔積液、胸腔積液、布-加綜合征、肝腎衰竭和多器官衰竭。移植物移位或血腫壓迫引發(fā)肝靜脈彎曲或血栓形成是導(dǎo)致下腔靜脈、肝靜脈并發(fā)癥的主要原因。術(shù)后晚期吻合口慢性狹窄是由于肝纖維化、增生和（或）移植肝腫大的外部壓迫所致[34]。彩色多普勒超聲、CT血管造影、數(shù)字減影血管造影也是目前臨床常用下腔靜脈、肝靜脈并發(fā)癥的影像學(xué)診斷工具。

3.2 治療方法

下腔靜脈、肝靜脈并發(fā)癥的治療方案選擇同樣取決于并發(fā)癥出現(xiàn)的時(shí)間和并發(fā)癥種類。對(duì)于術(shù)后早期（＜72 h）發(fā)生流出道狹窄、扭轉(zhuǎn)的患者應(yīng)首選手術(shù)治療，術(shù)后輔以抗凝治療，可有效緩解臨床癥狀，降低圍手術(shù)期病死率；當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重的移植肝功能障礙時(shí)，需要再次肝移植；對(duì)于術(shù)后僅有部分血栓形成的患者，如無(wú)出血傾向，可謹(jǐn)慎使用全身抗凝治療或口服新型直接抗凝劑如利伐沙班等，臨床效果良好[35-36]；除了以上情況外，術(shù)后遠(yuǎn)期患者通?？赏ㄟ^(guò)血管內(nèi)介入治療來(lái)改善臨床癥狀，治療后病死率較低，而再次肝移植的病死率較高[34,37]。血管內(nèi)介入治療首選經(jīng)頸靜脈入路，當(dāng)頸靜脈入路不能置管時(shí)，可選擇經(jīng)皮經(jīng)肝入路。球囊擴(kuò)張血管成形術(shù)可恢復(fù)吻合口通暢率近100%，但再狹窄可能性較大，臨床上血管成形術(shù)聯(lián)合支架置入術(shù)可能是較好的解決方案，成功率為73%～100%[31]。

4 預(yù)防性抗凝治療的爭(zhēng)議

討論肝移植術(shù)后血管并發(fā)癥時(shí)不可避免地要提到預(yù)防性抗凝治療[38]。我們認(rèn)為具有血管并發(fā)癥相關(guān)危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)在無(wú)明顯出血征象后盡早予以常規(guī)抗凝，而對(duì)于無(wú)血管并發(fā)癥危險(xiǎn)因素的患者在肝移植術(shù)后是否需要預(yù)防性抗凝則存在不同的觀點(diǎn)，但可以肯定的是這部分患者并沒(méi)有因?yàn)轭A(yù)防性抗凝治療發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。我們認(rèn)為無(wú)血管并發(fā)癥危險(xiǎn)因素的肝移植患者術(shù)后不需要預(yù)防性抗凝治療。預(yù)防門靜脈血栓形成應(yīng)首選低分子肝素鈉、維生素K拮抗劑，而阿司匹林可降低肝動(dòng)脈血栓的發(fā)生率[39]，目前有關(guān)肝移植術(shù)后應(yīng)用新型直接口服抗凝劑（利伐沙班等）的多中心數(shù)據(jù)較少，我中心取得了較滿意的臨床療效，但使用前應(yīng)謹(jǐn)慎考慮藥物的不良反應(yīng)，服藥期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝腎功能?？傊?，有關(guān)肝移植術(shù)后血栓預(yù)防策略還需要更多的多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果來(lái)完善。

5 小 結(jié)

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展進(jìn)步，肝移植術(shù)后血管并發(fā)癥的診斷、治療及預(yù)防等均取得了長(zhǎng)足的發(fā)展，提高了臨床醫(yī)師應(yīng)對(duì)這些風(fēng)險(xiǎn)的能力，改善了受者的生存情況。然而肝移植術(shù)后血管并發(fā)癥仍存在一定的發(fā)生率和較高的病死率，是導(dǎo)致移植物丟失的重要原因。如何管理肝移植術(shù)后血管并發(fā)癥是移植科醫(yī)師必須面對(duì)的課題。筆者認(rèn)為減輕血管并發(fā)癥危害最有效方法是通過(guò)控制危險(xiǎn)因素來(lái)預(yù)防，如果不可避免，治療方案的選擇應(yīng)遵循個(gè)體化原則，根據(jù)血管并發(fā)癥類型、診斷時(shí)間、器官功能及全身情況等來(lái)選擇治療方案。術(shù)后嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血管情況以期盡早診斷，在沒(méi)有移植物或多器官功能障礙時(shí)，首先應(yīng)該嘗試血管內(nèi)介入治療、全身抗凝治療等微創(chuàng)方法，其次是外科手術(shù)干預(yù)。如果出現(xiàn)嚴(yán)重的功能障礙，最有效的治療選擇是緊急再次移植，但目前器官短缺極大地限制了這種治療選擇。