原發(fā)性干燥綜合征型干眼癥綜合治療進(jìn)展

馬 誠(chéng) 劉增業(yè)

天津市第一中心醫(yī)院眼科 南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院 300192

干眼癥是目前影響人們視覺(jué)質(zhì)量和生活質(zhì)量常見的眼部疾病，隨著人們對(duì)視覺(jué)質(zhì)量及舒適度的追求，越來(lái)越多的干眼患者對(duì)這一疾病的認(rèn)識(shí)程度不斷提高，期望獲得良好的治療效果。更多的眼科專家通過(guò)不斷地探索和深入研究，也更新了干眼的定義。最新的干眼被定義為多因素引起的慢性眼表疾病，是由淚液的質(zhì)、量及動(dòng)力學(xué)異常導(dǎo)致的淚膜不穩(wěn)定或眼表微環(huán)境失衡，可伴有眼表炎性反應(yīng)、組織損傷及神經(jīng)損傷，造成眼部多種不適癥狀和(或)視功能障礙。

pSS為全球性疾病，在我國(guó)的患病率為0.33%～0.77%，是免疫科臨床中常見的自身免疫性結(jié)締組織病[1]；而干眼癥正是pSS的常見首發(fā)癥狀之一，如得不到及時(shí)有效的治療，患者常因眼部不適而伴有焦慮甚至抑郁表現(xiàn)。Liew等[2]研究發(fā)現(xiàn)，超過(guò)10%的干眼癥患者經(jīng)過(guò)血液抗體檢查均患有pSS。目前pSS相關(guān)型干眼的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，淚液分泌減少的原因并不明確。Lemp等[3]的研究發(fā)現(xiàn)pSS相關(guān)型干眼的發(fā)生主要是因?yàn)榧せ頣細(xì)胞的攻擊導(dǎo)致淚腺細(xì)胞的凋亡，從而導(dǎo)致淚液分泌的減少,因此Lemp等認(rèn)為pSS相關(guān)型干眼的主要表現(xiàn)為淚液分泌不足，即水性淚液缺乏型干眼。還有部分學(xué)者認(rèn)為pSS型干眼癥是非感染性的基于免疫性的炎癥，由于淚腺中大量淋巴細(xì)胞的激活和浸潤(rùn)，炎性因子表達(dá)增強(qiáng)，其大量的釋放嚴(yán)重影響了正常淚液的質(zhì)和量，從而導(dǎo)致干眼的發(fā)生。此外，由于炎性因子及免疫反應(yīng)的作用導(dǎo)致結(jié)膜杯狀細(xì)胞數(shù)量減少、功能下降，其產(chǎn)生的黏蛋白數(shù)量隨之減少，進(jìn)而導(dǎo)致淚膜穩(wěn)定性下降，進(jìn)一步加重了干眼的發(fā)生。但最新的研究發(fā)現(xiàn)，pSS相關(guān)型干眼患者淚液減少并不是由于淚腺組織的破壞，而是與神經(jīng)遞質(zhì)的釋放障礙有關(guān)。

不同類型的干眼癥患者臨床表現(xiàn)多種多樣，其治療側(cè)重點(diǎn)亦不盡相同，隨著國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)干眼癥研究的逐漸深入，系統(tǒng)規(guī)范化的干眼治療指南應(yīng)運(yùn)而生。但目前尚沒(méi)有專門針對(duì)pSS型干眼的治療規(guī)范，根據(jù)pSS干眼的不同程度及類型采取個(gè)性化、綜合化的治療方案是治療的基本原則。目前眼科醫(yī)師主要根據(jù)患者眼部癥狀、體征采取經(jīng)驗(yàn)性治療，其方法主要包括藥物治療，其中一方面為改善淚液的質(zhì)量的藥物治療，另一方面為針對(duì)病因治療的藥物治療。其次為手術(shù)治療，包括淚小點(diǎn)結(jié)扎術(shù)及淚點(diǎn)栓塞術(shù)。此外，還有一些輔助性物理治療，如局部熱敷、佩戴濕房鏡、瞼板腺按摩等[4]。

1 pSS型干眼癥藥物治療

1.1 淚液成分替代治療 淚膜分為三層，從外至內(nèi)分別為脂質(zhì)層、水樣層及黏蛋白層，針對(duì)淚膜的不同成分均有不同的替代藥物。人工淚液可以模仿淚膜各層，補(bǔ)充淚液，對(duì)眼睛起到補(bǔ)充水分，對(duì)眼表起到滋潤(rùn)作用，可有效改善患者的自覺(jué)癥狀，是治療各類型干眼癥的一線用藥。玻璃酸鈉、羥甲基纖維素、聚乙烯醇等是臨床較為常用的補(bǔ)充水樣層的人工淚液，可用于補(bǔ)充水分、濕潤(rùn)眼表。玻璃酸鈉海藻糖滴眼液是近期開發(fā)的新型人工淚液替代藥物，其中海藻糖作為新型人工淚液成分，具有良好的抗氧化性、保濕性，可更好地保護(hù)角膜上皮細(xì)胞，維持細(xì)胞膜穩(wěn)定，減少新生血管的生長(zhǎng)。不同人工淚液的區(qū)別在于組成成分、黏稠度及是否含有防腐劑等。pSS主要為水樣層缺乏，適用于此類人工淚液，鑒于其疾病的特點(diǎn)及病程，應(yīng)盡量選擇不含防腐劑的品種，以減少長(zhǎng)期用藥后防腐劑對(duì)的眼表?yè)p害。淚膜脂質(zhì)層缺乏會(huì)導(dǎo)致淚液蒸發(fā)過(guò)快，進(jìn)而加重pSS患者眼表炎癥反應(yīng)及眼部癥狀，因此補(bǔ)充脂質(zhì)層的人工淚液應(yīng)含有如礦物油、甘油等脂質(zhì)成分，從而減少淚液蒸發(fā)，延長(zhǎng)淚膜破裂時(shí)間，增加患者舒適度；卡波姆凝膠中添加了甘油三酯，起到延緩淚液蒸發(fā)的作用，且呈凝膠狀態(tài)，增加了眼表停留時(shí)間，適用于伴有瞼板腺功能障礙的pSS型干眼癥患者。研究證實(shí)多不飽和脂肪酸可增加瞼板腺中不飽和脂肪酸含量，降低脂質(zhì)層熔點(diǎn)，從而防止瞼板腺開口堵塞，減少淚液蒸發(fā)；且多不飽和脂肪酸具有促進(jìn)角膜上皮生長(zhǎng)、增加淚液分泌量、抗炎等作用。Andrade等[5]研究結(jié)果提示，干眼動(dòng)物模型補(bǔ)充多不飽和脂肪酸后，淚液分泌量增加。Bhargava等[6]研究亦發(fā)現(xiàn)患者口服Omega-3多不飽和脂肪酸后，其干眼癥狀明顯改善，干眼相關(guān)指標(biāo)如淚液分泌功能、淚膜破裂時(shí)間等均明顯改善。由于pSS眼表炎性因子的作用，導(dǎo)致結(jié)膜杯狀細(xì)胞損傷，進(jìn)而黏蛋白產(chǎn)生減少，因此黏蛋白成分的補(bǔ)充不容忽視；聚乙二醇滴眼液能夠模擬黏蛋白的功能，促進(jìn)結(jié)膜杯狀細(xì)胞的修復(fù)，可作為補(bǔ)充黏蛋白的人工淚液使用。此外，磷脂等因其特殊的理化性質(zhì)，逐漸被開發(fā)為新型的人工淚液成分，可保護(hù)角膜上皮、減少角膜新生血管的發(fā)生，為干眼治療提供了新的選擇。

1.2 促進(jìn)淚液分泌 雖然人工淚液的各項(xiàng)理化性質(zhì)已十分接近天然淚液，但其缺乏如脂質(zhì)、生長(zhǎng)因子、蛋白質(zhì)、溶菌酶等天然淚液中具有的活性成分，因此，促進(jìn)自身淚液分泌的藥物被更多地使用，從而更好地恢復(fù)淚膜的生理功能。毒蕈堿膽堿能受體激動(dòng)劑，如毛果蕓香堿可與M受體結(jié)合，增加淚腺、唾液腺、汗腺等外分泌腺的分泌功能，從而促進(jìn)淚液的產(chǎn)生。Kawakita等[7]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于補(bǔ)充人工淚液無(wú)效的pSS干眼癥患者研究發(fā)現(xiàn)，每日口服20mg匹魯卡品可有效改善患者眼干、口干等癥狀，但鑒于其毒副作用，其對(duì)于不同人群的用藥劑量需進(jìn)一步研究探討。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，一種新的基質(zhì)再生劑RGTA，可促進(jìn)眼部病變的修復(fù)，改善干眼癥狀，適用于pSS干眼患者的治療，但目前尚未廣泛應(yīng)用于臨床[8]。

地夸磷索鈉滴眼液是一種二核苷酸衍生物，作為P2Y2受體激動(dòng)劑，可與結(jié)膜上皮細(xì)胞和杯狀細(xì)胞膜上的P2Y2受體結(jié)合，通過(guò)上調(diào)激活鈣離子通道，促進(jìn)杯狀細(xì)胞分泌黏蛋白及結(jié)膜上皮細(xì)胞水液的分泌。同時(shí)，研究證實(shí)，地夸磷索鈉能促進(jìn)脂質(zhì)的形成，并升高能夠結(jié)合黏蛋白基因在眼部角膜上皮細(xì)胞中的表達(dá)，從而刺激瞼板腺細(xì)胞中脂質(zhì)小泡的形成，改善瞼板腺形態(tài)，增加淚膜穩(wěn)定性[9]。因此地夸磷索鈉滴眼液亦適用于pSS相關(guān)型干眼癥患者的局部治療。研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用3%地夸磷索鈉滴眼液聯(lián)合無(wú)防腐劑的玻璃酸鈉滴眼液治療pSS型干眼可顯著提升治療效果，安全性較高，患者依存性較好。

瑞巴派特作為黏蛋白分泌激動(dòng)劑是一種喹啉酮衍生物，臨床上主要用作胃黏膜保護(hù)劑，其可促進(jìn)胃黏蛋白分泌，保護(hù)胃黏膜，治療胃潰瘍。研究發(fā)現(xiàn)，瑞巴派特亦可有效促進(jìn)眼表黏蛋白分泌，達(dá)到治療干眼的作用，2%瑞巴派特滴眼液已在國(guó)外上市，取得很好的治療效果[10]。

此外，研究發(fā)現(xiàn)pSS患者口服干擾素-α、鹽酸溴己新片、環(huán)戊硫酮片等口服藥物，均可有效緩解干眼癥狀；患者服用后，淚膜破裂時(shí)間延長(zhǎng)，淚液分泌量增加；但應(yīng)注意口服藥物與pSS治療藥物的關(guān)聯(lián)性，且口服藥物更適用于局部點(diǎn)眼治療無(wú)效，干眼癥狀較重的pSS干眼患者。

1.3 促進(jìn)眼表修復(fù) pSS相關(guān)型干眼患者由于眼表微環(huán)境異?；驌p傷，以及眼表炎性因子的作用，會(huì)破壞角膜上皮功能及其完整性，因此pSS相關(guān)型干眼是角膜上皮損傷延遲愈合的原因之一。同時(shí)，由于外傷、感染、炎癥、淚膜異常、眼表神經(jīng)麻痹、瞼緣病變、濫用藥物等因素均會(huì)加重pSS患者的眼病疾病。研究表明，促進(jìn)角膜上皮損傷的修復(fù)及其屏障結(jié)構(gòu)的重建需要許多細(xì)胞生長(zhǎng)因子的聯(lián)合作用；而單純補(bǔ)充人工淚液、促泌劑等雖能改善淚膜穩(wěn)定性，但無(wú)法滿足角膜上皮對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子的需求[11]。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子、小牛血去蛋白提取物等均能刺激細(xì)胞再生，其中表皮生長(zhǎng)因子能調(diào)控多種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)到途徑，參與角膜上皮細(xì)胞增生及修復(fù)。小牛血去蛋白提取物可增加細(xì)胞內(nèi)能量合成，加速代謝，刺激細(xì)胞再生從而促進(jìn)角膜上皮修復(fù)，還可在角膜表面形成能夠起到潤(rùn)滑作用的保護(hù)膜。在臨床中，可根據(jù)pSS相關(guān)型干眼患者角膜上皮損傷程度，適量使用角膜修復(fù)劑，以達(dá)到促進(jìn)上皮修復(fù)再生的作用。

1.4 抗炎藥物治療 炎癥反應(yīng)在pSS相關(guān)型干眼中起了重要作用，抗炎藥物主要包括三類，分別為糖皮質(zhì)激素類藥物、非甾體類抗炎藥物及免疫抑制劑。糖皮質(zhì)激素可以抑制炎癥細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生和表達(dá)，促進(jìn)淋巴細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到抗炎作用，對(duì)于中重度干眼且伴有眼表炎癥能達(dá)到很好的治療作用。鑒于pSS相關(guān)型干眼的發(fā)生機(jī)制，局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以快速起效，達(dá)到抗炎、緩解干眼癥狀的作用，但由于其升高眼壓、產(chǎn)生白內(nèi)障、加重角膜上皮損傷等副作用，因此不宜長(zhǎng)期大劑量使用，僅適用于短期治療。

非甾體抗炎藥具有抗炎、鎮(zhèn)痛作用，常用于輕、中度干眼的治療，臨床常用的雙氯芬酸鈉滴眼液、普拉洛芬滴眼液均有良好效果。0.1%溴酚酸鈉水合物滴眼液是新一代的非甾體抗炎藥物，具有更好的親脂性，增加了其穿透細(xì)胞膜的能力，可以選擇性地抑制環(huán)氧合酶的作用減少前列腺素的合成，具有更好的抗炎作用[12]。Cho等[13]研究表明溴酚酸鈉的抗炎作用是雙氯芬酸鈉的3.8倍，是普拉洛芬的10.9倍。非甾體類抗炎藥物可避免應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物引起的高眼壓、白內(nèi)障等副作用，亦適用于pSS相關(guān)型干眼的治療，可用于無(wú)法耐受糖皮質(zhì)激素副作用的干眼患者。

免疫抑制劑為一類免疫調(diào)節(jié)藥物，臨床上常用的有環(huán)孢素A(CsA)，其通過(guò)與親環(huán)蛋白A結(jié)合，抑制T細(xì)胞激活劑鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶，阻斷T細(xì)胞活化而達(dá)到抗炎作用。0.05%環(huán)孢素A滴眼液可有效促進(jìn)淚液分泌，改善眼表狀態(tài)，pSS患者應(yīng)用后癥狀和體征改善明顯。他克莫司(FK506)為另一類大環(huán)內(nèi)酯類強(qiáng)效免疫抑制劑，其作用強(qiáng)于環(huán)孢素A；通過(guò)抑制淋巴細(xì)胞和毒性T細(xì)胞發(fā)揮作用[14]。Moscovici等[15]應(yīng)用0.03%他克莫司滴眼液治療pSS相關(guān)型干眼，結(jié)果提示pSS患者淚液分泌增多，淚膜破裂時(shí)間明顯增加，證實(shí)他克莫司可有效改善患者淚液穩(wěn)定性和眼表狀態(tài)。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，他克莫司滴眼液應(yīng)用于眼部后，可明顯抑制激活早期眼表炎性因子，降低炎癥因子的表達(dá)，從而改善眼表狀態(tài)，恢復(fù)淚膜穩(wěn)定性。目前在臨床中，他克莫司滴眼液已廣泛應(yīng)用于各種眼表疾病的治療。

1.5 自體血清 在pSS患者干眼的治療過(guò)程中，當(dāng)多種藥物治療及其他理化治療無(wú)法達(dá)到良好效果時(shí)，自體血清制劑成為良好的淚液替代品。血清中含有淚液中的多種成分，包括各種活性因子、IgG、各種補(bǔ)體、溶菌酶等，可有效抑制細(xì)胞凋亡，并起到促進(jìn)眼表修復(fù)的作用。Rosaria等[16]研究表明，血清中含有多種生長(zhǎng)因子和抗炎因子，具有包括表皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、維生素A等在內(nèi)的多種活性成分，具有良好的抗炎及促進(jìn)眼表修復(fù)作用。Alio等[17]通過(guò)應(yīng)用富含血小板的血漿治療了368例中、重度干眼患者，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)6周的持續(xù)治療后，87.5%的患者主觀癥狀好轉(zhuǎn)，76.1%的患者角膜熒光染色面積減少。研究表明，自體同源血清滴眼液對(duì)于常規(guī)藥物無(wú)法緩解的頑固性干眼可起到良好的療效。但由于全血及血清需要患者定期抽血，其來(lái)源、制備存在一定困難，且血清儲(chǔ)存時(shí)間較短，極易污染，因此臨床上并未大面積推廣。鑒于自體血清的特殊性，其更適用于常規(guī)藥物治療無(wú)效，反復(fù)發(fā)作，遷延不愈的中、重度pSS相關(guān)型干眼患者。

1.6 抗生素 對(duì)于pSS患者而言，因其特殊的免疫機(jī)制，眼表較正常人更具有易感性，因此，干眼治療藥物與抗生素滴眼液的聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)于合并瞼緣炎及眼表感染的患者尤為重要。由于淚膜脂質(zhì)層的破壞，淚膜穩(wěn)定性下降，加之瞼緣炎癥刺激眼表，更加重了患者的不適感。研究表明，阿奇霉素能夠修復(fù)脂質(zhì)中的部分成分，增加淚膜穩(wěn)定性，且可抑制炎癥反應(yīng)，并具有保護(hù)上皮屏障的作用，對(duì)合并瞼緣炎或瞼板腺功能不全的pSS干眼患者較為適用[18]。 四環(huán)素類藥物可適用于脂質(zhì)異常型干眼，但其安全性和療效有待進(jìn)一步探討研究。

1.7 新型藥物 近年來(lái)，各類新型干眼治療藥物層出不窮，其中全氟己基辛烷是一種純油性的藥物，主要針對(duì)瞼板腺功能異常的干眼治療，其無(wú)水狀態(tài)，可避免防腐劑的應(yīng)用，減少眼表毒副作用，目前已在開展臨床試驗(yàn)[19]。Tivanisiran是一種雙鏈小干擾RNA寡核苷酸，可有效抑制pSS干眼患者出現(xiàn)的神經(jīng)疼痛癥狀，屬于一種基因療法。臨床試驗(yàn)結(jié)果提示1.125%的濃度藥物可明顯減輕眼部不適感，同時(shí)可有效改善患者眼表充血狀態(tài)，增加患者舒適度[20]。胸腺素β4作為一種多功能蛋白，可促進(jìn)細(xì)胞遷移、分化以及調(diào)節(jié)基因表達(dá)，其中黏附因子層黏連蛋白-332可參與細(xì)胞之間或細(xì)胞與基質(zhì)之間的黏附，對(duì)角膜上皮遷移起到關(guān)鍵作用；動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，胸腺素β4可起到提高結(jié)膜杯狀細(xì)胞數(shù)量、增加黏蛋白層分泌、降低炎性因子的作用，從而達(dá)到治療干眼的目的，目前臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中[21]。

2 手術(shù)治療

淚道栓塞和淚點(diǎn)封閉主要用于水樣層缺乏明顯的pSS干眼患者。Chen F等[22]將淚管膠原塞阻塞于干眼患者一側(cè)上淚小點(diǎn)和另一側(cè)下淚小點(diǎn)，可有效緩解患者干眼癥狀及淚膜破裂時(shí)間、淚液分泌量等指標(biāo)，且阻塞上淚小點(diǎn)和小淚小點(diǎn)的效果無(wú)明顯差異。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，用硅膠栓子栓塞淚點(diǎn)，結(jié)果提示治療數(shù)周后淚液滲透壓明顯下降，各項(xiàng)治療指標(biāo)較治療前明顯改善。由于pSS相關(guān)型干眼患者淚液分泌減少，適用于淚道栓塞、淚點(diǎn)封閉等手術(shù)治療，但由于可能會(huì)引起淚點(diǎn)擴(kuò)張、淚小管炎、淚小管肉芽腫等并發(fā)癥，栓子的材質(zhì)及安全性有待進(jìn)一步研究，且由于pSS患者本身的免疫缺陷，因此并不作為pSS患者治療首選。此外，下淚小點(diǎn)燒灼也是部分臨床醫(yī)師應(yīng)用的治療方式，該治療操作簡(jiǎn)單，以電凝筆垂直燒灼下淚小點(diǎn)以達(dá)到封閉作用，不存在植入物刺激、肉芽腫形成、淚小管炎等并發(fā)癥，可視情況選用[23]。

3 物理治療

由于pSS相關(guān)型干眼的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，除藥物治療外，應(yīng)解除誘發(fā)或加重干眼癥狀的危險(xiǎn)因素，因此，物理治療做為pSS相關(guān)型干眼的輔助治療亦十分重要。對(duì)于合并瞼板腺功能障礙的pSS患者，局部熱敷聯(lián)合瞼板腺按摩，可促進(jìn)異常脂質(zhì)的排除，解除瞼板腺阻塞，緩解干眼癥狀。其次，瞼緣清潔對(duì)于伴有瞼緣異常的pSS患者十分必要，可減少瞼緣脂質(zhì)的異常堆積，增加淚膜穩(wěn)定性。熱敷熏蒸治療可以通過(guò)其加熱作用增加脂質(zhì)的流動(dòng)性，促進(jìn)瞼板腺功能的恢復(fù)。佩戴鞏膜鏡可以減少淚液蒸發(fā)，減輕干眼癥狀，但價(jià)格昂貴，部分患者異物感明顯。此外，佩戴濕房鏡、硅膠眼罩等均能提供密閉環(huán)境，減少淚液蒸發(fā)，可作為pSS干眼的輔助治療。近年來(lái)，各種干眼治療的上市使得強(qiáng)脈沖光治療和熱脈動(dòng)治療成為伴有瞼板腺功能不全的pSS患者干眼治療的新方式，可以通過(guò)熱效應(yīng)、光調(diào)節(jié)作用及脈沖式按摩促進(jìn)瞼板腺的修復(fù)，有效提高眼表淚膜穩(wěn)定性，促進(jìn)眼表修復(fù)。由于其安全性和舒適度均較高，受到很多患者的追捧。

4 中醫(yī)傳統(tǒng)治療

中醫(yī)治療采用辨證施治，對(duì)pSS相關(guān)型干眼的治療可以標(biāo)本兼顧、全面調(diào)理，進(jìn)一步患者干眼癥狀，改善干眼相關(guān)指標(biāo)。中醫(yī)藥熏蒸可使藥物直接作用于眼表，改善眼周血供，患者眼部疲勞及干澀癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，以石斛、玄參、菊花、金銀花制備藥物置于中藥熏蒸儀內(nèi)用于治療，可有效患者干眼癥狀。針灸療法可以行氣通絡(luò)、活血養(yǎng)血，促進(jìn)淚腺分泌，改善自覺(jué)癥狀。但中醫(yī)治療干眼仍存在缺乏客觀指標(biāo)、尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)等諸多問(wèn)題，僅作為輔助治療并未推廣。臨床中，中西醫(yī)結(jié)合治療常起到良好的效果。

綜上所述，pSS為一類系統(tǒng)性自身免疫性疾病，其疾病本身具有治療一定的復(fù)雜性。而pSS相關(guān)型干眼癥作為pSS疾病的重要組成部分，為混合型干眼，單純某一項(xiàng)治療方式無(wú)法達(dá)到較理想的治療效果，因此，需要免疫科醫(yī)師和眼科醫(yī)師共同努力，為患者施行聯(lián)合化、個(gè)性化、規(guī)范化的治療方案，使廣大pSS患者受益。