促甲狀腺激素與2 型糖尿病血管并發(fā)癥的相關(guān)性研究

李金金，張秋梅（天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院，天津 300134）

2 型糖尿病是一種非胰島素依賴型糖尿病多在35~40 歲之后發(fā)病，以胰島素抵抗、相對缺乏胰島素、高血糖作為臨床主要特征，患者表現(xiàn)為不明原因的體重減輕、頻尿、煩渴、多食、疲倦等癥狀。 長期血糖增高會帶來糖尿病足、糖尿病視網(wǎng)膜病變、心腦血管疾病等并發(fā)癥［1］，會嚴(yán)重威脅患者的生命。此外，大多數(shù)研究［2-3］指出，糖尿病更容易誘發(fā)甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退以及甲狀腺炎，而甲狀腺功能減退與糖尿病患者伴發(fā)血管并發(fā)密切相關(guān)。 由于甲狀腺功能亢進患者機體甲狀腺激素增多［4］，加快肝糖原分解與糖原異生， 增加血糖控制難度， 會影響糖代謝，因此甲亢患者伴發(fā)糖代謝異常發(fā)生率較高。由此可見，甲狀腺激素增多影響血糖控制效果，導(dǎo)致患者血糖持續(xù)增高，可增加其血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險。

1 促甲狀腺激素生物學(xué)作用

促甲狀腺激素是由腺垂體分泌的激素，可以促進甲狀腺激素合成與釋放，還能促進甲狀腺生長與濾泡上皮細(xì)胞增生。 促甲狀腺激素水平增高多見于甲狀腺橋本病、原發(fā)性甲狀腺功能減退、亞急性甲狀腺恢復(fù)期患者，促甲狀腺激素水平減低多見于甲狀腺功能亢進、垂體性甲狀腺功能低下等患者［5］。 機體下丘腦-垂體-甲狀腺軸主要調(diào)節(jié)促甲狀腺激素水平，對甲狀腺發(fā)育、細(xì)胞凋亡、甲狀腺血流均有生物學(xué)作用。雖然促甲狀腺激素幾乎分布于甲狀腺，但還參與機體葡萄糖和脂質(zhì)的代謝過程，大多數(shù)流行病學(xué)表示血清促甲狀腺激素水平與血清葡萄糖水平有密切關(guān)聯(lián)，而且在血糖代謝中發(fā)揮一定作用。 李素針［6］研究甲狀腺激素檢驗指標(biāo)對2 型糖尿病糖代謝的影響，結(jié)果顯示糖尿病患者的血清游離三碘甲腺原氨酸、三碘甲狀腺原氨酸顯著低于正常健康者，糖化血紅蛋白水平高于正常健康者，表明糖尿病患者甲狀腺激素水平異常情況比較突出，甲狀腺激素異常與血糖代謝紊亂有密切聯(lián)系。 這是因為糖尿病患者甲狀腺軸系統(tǒng)抑制5-脫碘酶活性，進而降低血清游離三碘甲腺原氨酸、三碘甲狀腺原氨酸水平，同時甲狀腺濾泡細(xì)胞能量利用也影響機體血糖代謝紊亂。 此外，甲狀腺激素還與機體脂質(zhì)代謝有關(guān)，劉彬等人［7］在甲狀腺激素與糖尿病患者血脂代謝、血糖代謝相關(guān)性分析中發(fā)現(xiàn)促甲狀腺激素與甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇呈正相關(guān)（r=0.123、0.178、0.120，P=0.011、0.001、0.023），表明甲狀腺激素水平對糖尿病患者脂質(zhì)代謝具有一定影響。 甲狀腺激素可以調(diào)節(jié)機體能量和物質(zhì)代謝，誘導(dǎo)肝臟合成羥甲基戊二酰輔酶A 還原酶，可以加快膽固醇合成，同時甲狀腺激素還能促進肝臟中膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸，促使膽固醇排泄，當(dāng)促甲狀腺水平升高時，膽固醇合成速度會高于排泄速度，導(dǎo)致機體的總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇水平升高。 甲狀腺激素還可以通過影響腎臟血管功能、心臟輸出量、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)來調(diào)節(jié)腎小球濾過率,甲狀腺激素能直接影響腎小球濾過、腎小管分泌和重吸收，以此降低腎臟功能，這也是導(dǎo)致腎病發(fā)生的主要原因。

2 促甲狀腺激素對2 型糖尿病血管并發(fā)癥的影響機制

血管病變是2 型糖尿病患的常見并發(fā)癥，也是提高糖尿病患者死亡率的主要因素。早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防血管并發(fā)癥對改善2 型糖尿病患者預(yù)后具有重要意義。 有研究［8］表示血清促甲狀腺激素與糖尿病患者動脈粥樣硬化具有相關(guān)性，促甲狀腺激素可加劇糖尿病患者動脈粥樣硬化，引發(fā)心血管梗塞、腦血管梗塞，研究結(jié)果顯示老年糖尿病合并粥樣硬化患者的血清促甲狀腺激素水平顯著高于單純糖尿病患者；Logistic 回歸分析顯示血清促甲狀腺激素水平是糖尿病患者靜動脈粥樣硬化形成的獨立危險因素。 由此可見，促甲狀腺激素在2 型糖尿病患者血清中呈高表達，且可能促進血管病理性改變。

血清促甲狀腺激素高水平表達能引起血流動力學(xué)改變、脂質(zhì)代謝紊亂和血管內(nèi)皮損傷等多種機制促進血管粥樣硬化發(fā)生、進展。 當(dāng)甲狀腺功能減退時，患者促甲狀腺激素水平增高，影響膽固醇合成，使血脂代謝紊亂，增加血栓形成的風(fēng)險。 此外，炎癥反應(yīng)也是糖尿病患者血管并發(fā)癥的獨立危險因素之一［9］，炎性細(xì)胞黏附于血管內(nèi)膜，不斷遷移、浸潤，激活吞噬細(xì)胞產(chǎn)生一系列炎性介質(zhì)，導(dǎo)致粥樣硬化斑塊的形成，而促甲狀腺激素可以促進白細(xì)胞介素-6、腫瘤因子的表達，增強炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管血栓形成。血清促甲狀腺激素水平提升也會損傷血管內(nèi)皮，抑制內(nèi)源性一氧化氮生成，導(dǎo)致血管內(nèi)皮依賴性血管內(nèi)皮功能降低，提升血管粥樣硬化發(fā)生風(fēng)險［10］。當(dāng)糖尿病患者頸動脈出現(xiàn)粥樣硬化或斑塊，可導(dǎo)致頸內(nèi)動脈、椎基底動脈出現(xiàn)狹窄，引起腦供血不足或心肌灌注不足，誘發(fā)急性心肌梗死、腦梗死等心腦血管疾病。 此外，糖尿病合并微血管并發(fā)癥，會增加眼底病變、腎病綜合征、慢性腎病發(fā)生的風(fēng)險。

糖尿病患者胰島素代謝障礙，導(dǎo)致眼球組織血管微循環(huán)改變，引發(fā)視功能異常，導(dǎo)致視功能受損，誘發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變。 流行病學(xué)統(tǒng)計顯示我國糖尿病合并視網(wǎng)膜病變發(fā)生率高達36%左右，視力受損比例達到13%左右，其與腎功能、血壓、血脂等多種因素有關(guān)。 最近對血清甲狀腺激素水平與2 型糖尿病小鼠視網(wǎng)膜病變相關(guān)性的研究［11］指出，血清甲狀腺激素水平高表達可能引起2 型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變的發(fā)生，研究結(jié)果顯示，2 型糖尿病甲狀腺功能減退組血清促甲狀腺激素水平高于2 型糖尿病組，血清總?cè)饧谞钕僭彼?、甲狀腺素血清總甲狀腺素水平低? 型糖尿病組；2 型糖尿病甲狀腺功能亢進癥組的血清總?cè)饧谞钕僭彼?、甲狀腺素血清總甲狀腺素水平、視覺a 波峰潛時高于2 型糖尿病組，血清促甲狀腺激素、視覺a 波峰振幅顯著低于2 型糖尿病組。 視網(wǎng)膜病變與胰島素抵抗有關(guān)，當(dāng)糖尿病患者甲狀腺功能減退時，胰島素抵抗性參與甲狀腺功能減退與視網(wǎng)膜病變關(guān)系中，促使患者眼球組織血管微循環(huán)改變，同時甲狀腺素血清總甲狀腺素水平降低，減弱視網(wǎng)膜保護機制，C 肽水平提升，增加視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險。

3 促甲狀腺激素與2 型糖尿病血管并發(fā)癥相關(guān)性研究

3.1 促甲狀腺激素與2 型糖尿病大血管并發(fā)癥相關(guān)性研究 血糖水平增高是2 型糖尿病患者伴血管疾病的預(yù)測標(biāo)準(zhǔn)，劉洋［12］回顧性研究2 型糖尿病患者甲狀腺激素對血管并發(fā)癥診斷效能，結(jié)果表明糖尿病患者大血管病變與吸煙史、年齡、病程、促甲狀腺激素、血壓、低密度脂蛋白膽固醇呈正相關(guān)，微血管病變與促甲狀腺激素、病程、血壓呈正相關(guān)；2 型糖尿病合并甲狀腺功能減退患者頸動脈粥樣硬化癥、腦梗塞、冠心病發(fā)生率高于2 型糖尿病患者，兩組患者下肢深靜脈血栓形成、糖尿病足發(fā)生率比較無顯著差異。 這表明在2 型糖尿病患者中甲狀腺功能減退與心腦血管疾病高患病率顯著相關(guān)。 有研究［13］結(jié)果表示， 促甲狀腺激素水平高表達是心腦血管事件發(fā)生的危險因素，參與腦血管疾病發(fā)生、發(fā)展。

3.2 促甲狀腺激素與2 型糖尿病微血管并發(fā)癥相關(guān)性研究 甲狀腺功能減退與年齡有關(guān)，老年人患病率較高，成年人群患病率為10%左右，在糖尿病人群中患病率為12%左右。 臨床研究發(fā)現(xiàn)，2 型糖尿病合并甲狀腺功能減退患者多為女性，而且伴有血脂代謝異常。糖尿病微血管病變主要涉及視網(wǎng)膜病變、糖尿病足、下肢深靜脈血栓形成、微循環(huán)障礙等。 關(guān)于2 型糖尿病患者血清促甲狀腺功能水平提升會增加糖尿病足、視網(wǎng)膜病變的發(fā)生風(fēng)險研究仍存在爭議，賴錦茂等人［14］對105 例2 型糖尿病患者進行對照研究，研究結(jié)果表明2 型糖尿病患者促甲狀腺激素水平越高，糖尿病視網(wǎng)膜病變分期越高，經(jīng)Perason相關(guān)性分析，2 型糖尿病促甲狀腺激素水平與糖尿病視網(wǎng)膜病變呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.993，P=0.000）。 由此可見，對病程過長的2 型糖尿病患者定期檢測甲狀腺功能指標(biāo)，可以盡早發(fā)現(xiàn)患者可能存在的微血管并發(fā)癥情況，有利于提高2 型糖尿病患者預(yù)后及生活質(zhì)量。但也有相關(guān)學(xué)者存在不同觀念，該研究［15］學(xué)者對860 例2 型糖尿病患者進行研究分析，結(jié)果表示，2 型糖尿病患者血清促甲狀腺激素水平與糖尿病足有關(guān)，而與糖尿病視網(wǎng)膜病變無關(guān)。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，本研究進一步明確2 型糖尿病患者血清促甲狀腺水平與血管并發(fā)癥具有一定關(guān)聯(lián)，對臨床評估和預(yù)防2 型糖尿病患者血管并發(fā)癥發(fā)生具有參考意義，可通過控制患者的促甲狀腺激素水平預(yù)防血管并發(fā)癥的發(fā)生、進展，以促進患者預(yù)后改善。但關(guān)于促甲狀腺激素水平與微血管病變的關(guān)系仍存在爭議，甲狀腺功能減退與微血管病變及對糖尿病患者預(yù)后影響還有待進一步探究。