血液透析與糖尿病性視網(wǎng)膜病變的研究進(jìn)展

王靜嫻（天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院，天津 300400）

糖尿病是由多病因引起的以慢性高血糖為特征的終身性代謝性疾病。高血糖導(dǎo)致大血管、微血管受損并危及心、腦、腎、眼睛、足等多個(gè)器官。 最常見(jiàn)的微血管病變是糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病腎臟病，兩者有著相似的疾病發(fā)展及病理改變， 一般呈平行發(fā)展。糖尿病性視網(wǎng)膜病變的早期視力改變不明顯，容易被忽視，錯(cuò)失最佳治療的時(shí)機(jī)。 隨著病情加重，當(dāng)進(jìn)展為糖尿病性黃斑水腫，玻璃體出血、視網(wǎng)膜脫離時(shí)視力嚴(yán)重下降， 甚至失明。 糖尿病腎臟病以水腫、高血壓及蛋白尿等為主要表現(xiàn)，早期可能沒(méi)有任何癥狀，或者有泡沫尿。 約5%~20%的糖尿病患者在20 年后會(huì)發(fā)展為終末期腎病，嚴(yán)重影響患者的身心健康，并且危及生命［1］。 臨床治療多采用血液透析的方式，可有效延緩患者的疾病進(jìn)展，減少組織的病理性損傷，延長(zhǎng)生命周期。 近年來(lái)一些研究表明，血液透析會(huì)影響眼部視神經(jīng)和視網(wǎng)膜的結(jié)構(gòu)和功能，現(xiàn)將國(guó)內(nèi)外的研究成果做一介紹。

1 透析與血糖波動(dòng)

血液透析的患者，容易發(fā)生糖代謝紊亂，血糖波動(dòng)比較大，低血糖的發(fā)生率很高，甚至出現(xiàn)酮癥昏迷。糖尿病患者接受血液透析的比例正在迅速增加，為了精準(zhǔn)評(píng)估這類(lèi)患者的血糖控制情況，現(xiàn)在應(yīng)用持續(xù)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(CGMS)監(jiān)測(cè)慢性血液透析的2 型糖尿病患者中的血糖變化。Mirani 等［2］應(yīng)用皮下葡萄糖傳感器對(duì)12 名接受胰島素治療的2 型糖尿病血液透析患者進(jìn)行為期2 天的研究，包括透析日和隨后的透析間期。 發(fā)現(xiàn)透析日和透析間期表現(xiàn)出不同的葡萄糖曲線(xiàn)，透析日的平均24h 血糖值、平均葡萄糖偏移幅度和平均葡萄糖標(biāo)準(zhǔn)差顯著高于透析間期，透析日的變異性明顯升高，而且透析日的血糖波動(dòng)與HbAlc 之間無(wú)明顯相關(guān)性。 Kazempour 等［3］對(duì)19 名接受血液透析的2 型糖尿病受試者進(jìn)行48 h監(jiān)測(cè)并記錄攝入能量食物。發(fā)現(xiàn)葡萄糖曲線(xiàn)下的24 h連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)面積和24 h 平均葡萄糖值在透析間期高于透析日，與能量攝入無(wú)關(guān)。 其中14 名受試者的血糖最低點(diǎn)出現(xiàn)在透析24 h 內(nèi)。

引起血液透析的糖尿病患者血糖波動(dòng)和高、低血糖的因素很多， 可能有以下幾種原因有關(guān)：（1）胰島素的濃度變化：傳統(tǒng)觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為，腎小球?yàn)V過(guò)率下降，使胰島素和其他大分子物質(zhì)不能通過(guò)，而葡萄糖是小分子物質(zhì)，可以自由通過(guò)，因此透析后，血漿中高濃度的胰島素導(dǎo)致低血糖頻頻發(fā)生。 但現(xiàn)在有研究表明，胰島素在透析后濃度下降，其發(fā)生機(jī)制與透析膜對(duì)胰島素的清除有關(guān)，不是通過(guò)擴(kuò)散或超濾，而是通過(guò)吸附的方式。 有研究表明糖尿病患者透析開(kāi)始后4 h 與透析前比較，胰島素的含量有顯著下降。而非糖尿病患者的在透析開(kāi)始后4 h 與透析前比較，胰島素含量無(wú)明顯變化［4］。（2）透析膜的種類(lèi)不同：透析膜的性能影響著血液透析的質(zhì)量，比較常見(jiàn)的有纖維素類(lèi)、聚砜類(lèi)膜。每一種類(lèi)都有高通量和低通量之分。 纖維素類(lèi)能滿(mǎn)足基本臨床要求，因價(jià)格低廉，廣泛應(yīng)用，但對(duì)中分子代謝產(chǎn)物透過(guò)性較差，生物相容性欠佳，而聚砜類(lèi)對(duì)中分子物質(zhì)清除率高，血液相容性比較好，不容易產(chǎn)生補(bǔ)體激活。透析膜的種類(lèi)不同，而胰島素的吸附量因透析膜而異。國(guó)外有研究表明，使用三種不同性能的膜對(duì)20 名糖尿病患者進(jìn)行血液透析，發(fā)現(xiàn)聚砜膜對(duì)胰島素的吸附性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于三醋酸纖維素膜和聚酯膜［5］。 （3）透析液中血糖的濃度不同：透析對(duì)葡萄糖的清除主要是通過(guò)彌散的方式，血液和透析液之間的血糖濃度梯度，決定了葡萄糖清除的效率。我國(guó)使用廣泛的是無(wú)糖透析液。有數(shù)據(jù)顯示，在無(wú)糖透析液的糖尿病患者，葡萄糖丟失量可以達(dá)到37~50 g，高于含糖透析液。臨床證實(shí)，應(yīng)用低糖透析液，糖尿病患者血糖仍會(huì)下降，但程度比無(wú)糖透析液明顯降低。如果糖尿病患者血糖控制不佳，使用無(wú)糖透析液的患者，葡萄糖丟失更多。為了減少此并發(fā)癥，歐美國(guó)家使用較多的含糖透析液，例如歐洲的低糖透析液，濃度一般是5.5 mmol/L，美國(guó)使用的高糖透析液，含量是11.1 mmol/L，規(guī)避了透析過(guò)程中血糖持續(xù)下降的風(fēng)險(xiǎn)。雖然使用含糖透析液，仍會(huì)發(fā)生透析性低血糖，但危險(xiǎn)程度明顯降低，血糖最低值升高。它雖然在改善低血糖方面功勞很大，也帶來(lái)了透析性高血糖等問(wèn)題。 劉寧等發(fā)現(xiàn)應(yīng)用含糖的透析液的糖尿病患者，在透析日和透析間期，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血糖顯示持續(xù)高血糖［6］。Skubala 等研究顯示，對(duì)連續(xù)72 h 動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)的連續(xù)腹膜透析糖尿病和非糖尿病患者，使用含糖透析液進(jìn)行透析，均能使24 h血糖濃度、最高血糖值升高，濃度越高影響越大。（4）其他因素：糖尿病患者在透析前后機(jī)體水腫狀態(tài)不同，透析前含水量多，細(xì)胞外液較大，相應(yīng)的葡萄糖分布容積較大，在透析后隨著水分的迅速排出，葡萄糖的分布容積發(fā)生變化，同時(shí)一部分葡萄糖小分子物質(zhì)排出體外，因此血糖濃度下降很快。糖尿病患者容易發(fā)生神經(jīng)功能紊亂，進(jìn)一步導(dǎo)致胃腸功能障礙，血糖吸收延遲。而無(wú)尿患者，血糖不能通過(guò)腎臟排出體外，造成高血糖狀態(tài)。 此外，因尿毒癥不能排出體外的內(nèi)毒素對(duì)腎臟的持續(xù)損傷，酸中毒等微環(huán)境的改變，透析膜的生物相容性差異引起的炎癥反應(yīng)，都會(huì)對(duì)血糖產(chǎn)生影響。

血糖波動(dòng)對(duì)糖尿病性視網(wǎng)膜病變的影響較大。糖化程度相同的糖尿病患者，其視網(wǎng)膜病變的分期截然不同。 王程琳等［7］采用血糖動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，對(duì)隨機(jī)分組的糖尿病患者進(jìn)行持續(xù)血糖監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)即使兩組糖化血紅蛋白的濃度相同，但血糖波動(dòng)大的患者，糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率更高更嚴(yán)重。還有研究表明，糖尿病視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重性隨著血糖波動(dòng)系數(shù)增大而增加。因此對(duì)糖尿病患者，我們不但要關(guān)注血糖和糖化血紅蛋白，更要重視血糖是否波動(dòng)，血糖的大幅度波動(dòng)，視網(wǎng)膜的進(jìn)展加快，可能隨時(shí)出現(xiàn)玻璃體出血和視網(wǎng)膜前出血，我們要提前干預(yù)，延緩病程進(jìn)展。

2 血液透析與氧化應(yīng)激

糖尿病腎臟病是氧化應(yīng)激與微炎癥狀態(tài)共同作用的結(jié)果。 氧化應(yīng)激的發(fā)生機(jī)制與尿毒癥的毒素累積作用、透析膜的生物相容性差、炎性因子的直接和間接作用、抗氧化物質(zhì)在透析治療過(guò)程中的丟失有關(guān)；同時(shí)微炎癥狀態(tài)可以誘發(fā)氧化作用；機(jī)體內(nèi)氧化與抗氧化失衡，脂質(zhì)過(guò)氧化加強(qiáng)，抗氧化物質(zhì)減少，加重了氧化應(yīng)激反應(yīng)，反過(guò)來(lái)又促進(jìn)了炎癥介質(zhì)和生長(zhǎng)因子的生成，炎癥和氧化應(yīng)激形成惡性循環(huán)，腎損傷加重，發(fā)展到終末期腎病階段。 有研究顯示，透析患者的氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)改變比非透析者更顯著，且與透析時(shí)間呈正相關(guān)，提示血液透析可加重氧化應(yīng)激。

氧化應(yīng)激是糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生發(fā)展的重要原因。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，高糖導(dǎo)致視網(wǎng)膜細(xì)胞的氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)有顯著改變。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了糖尿病鼠的視網(wǎng)膜細(xì)胞有脂質(zhì)過(guò)氧化的過(guò)度表達(dá)，其DNA 有明顯的氧化損傷。Mancino 等對(duì)19 例非糖尿病視網(wǎng)膜病變患者、非增殖期和增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變?nèi)M患者進(jìn)行了白內(nèi)障手術(shù)和玻璃體切割手術(shù)。 術(shù)中收集血液、房水和玻璃體樣本，發(fā)現(xiàn)增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變組患者的血液和玻璃體內(nèi)丙二醛等氧化標(biāo)志物的濃度明顯高于非增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者，而糖尿病視網(wǎng)膜病變患者明顯高于非糖尿病患者［8］。 通過(guò)了解氧化應(yīng)激對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變的作用機(jī)制，盡量采取減緩氧化應(yīng)激的治療，延緩眼底病變的發(fā)展。

3 透析與糖基化終產(chǎn)物

糖基化終產(chǎn)物與細(xì)胞表面受體相互作用，分泌炎性細(xì)胞因子，通過(guò)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生氧化應(yīng)激，引起組織和器官的結(jié)構(gòu)和功能改變。在腎臟表現(xiàn)為腎基底膜增寬，系膜細(xì)胞外基質(zhì)增多，腎小球容積變大，導(dǎo)致發(fā)生進(jìn)展性腎損害［9］。 有多項(xiàng)研究表明，糖尿病大鼠動(dòng)物鼠的腎組織糖基化終末產(chǎn)物蛋白和mRNA 表達(dá)增強(qiáng)［10］；在血糖正常糖尿病鼠的尾靜脈注射糖基化終產(chǎn)物后，出現(xiàn)了糖尿病腎臟病的表現(xiàn)，腎小球容積變大，系膜細(xì)胞外基質(zhì)增加，尿蛋白也增加。而注射糖基化終產(chǎn)物的抑制劑，可以抑制腎臟結(jié)構(gòu)和功能的改變。 與糖基化終產(chǎn)物與特異細(xì)胞表面的受體結(jié)合，產(chǎn)生大量炎性細(xì)胞因子，導(dǎo)致細(xì)胞的增殖，血管通透性改變及其他病理作用。 另外，糖基化終產(chǎn)物影響細(xì)胞之間的信號(hào)傳遞，改變了原有的化學(xué)反應(yīng)鏈。

糖基化終產(chǎn)物堆積是導(dǎo)致糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生的主要原因，通過(guò)與毛細(xì)血管周?chē)?xì)胞特異性受體結(jié)合，觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)，引起糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生。

腎臟是糖基化終產(chǎn)物的主要清除器官，到了終末期腎病階段，因糖基化終產(chǎn)物本身分子量較大，通過(guò)常規(guī)的血液透析膜不能清除糖基化終產(chǎn)物，導(dǎo)致其在血漿的蓄積，進(jìn)一步引發(fā)腎功能障礙。有研究顯示，采用高流量透析膜，可以有效清除血清糖基化終產(chǎn)物，與透析前相比，有顯著性差異，明顯延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。

4 透析與缺血性視神經(jīng)病變

終末期腎病做腎透析治療時(shí)，由于患者全身病情復(fù)雜，合并癥多，血管調(diào)節(jié)能力差，容易產(chǎn)生心血管并發(fā)癥。最常見(jiàn)的是心律失常、心力衰竭和透析性低血壓。 心律失常與血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、脫水過(guò)快、血容量急速減少、心臟相關(guān)活性因子的產(chǎn)生有關(guān)。心力衰竭的發(fā)生大多與動(dòng)靜脈內(nèi)瘺有關(guān)， 動(dòng)靜脈的血液短路，導(dǎo)致回心血量大量增加，心臟前負(fù)荷增加，引起心臟肥大，誘發(fā)充血性心力衰竭。 另外，患者本身心臟射血分?jǐn)?shù)差也是心力衰竭的一個(gè)因素。 透析性低血壓發(fā)生率很高，其發(fā)生機(jī)制有以下幾點(diǎn)：（1）透析過(guò)程超濾脫水過(guò)多過(guò)快，有效循環(huán)血量較少。透析要求患者48 h 體重增加量低于3 kg，部分臨床患者48 h體重增加量甚至超過(guò)5 kg。此時(shí)如果不能及時(shí)排水，就會(huì)影響心功能，誘發(fā)心衰。而把多余的水分在單位時(shí)間內(nèi)排出體外，容易引起低血壓。 （2）長(zhǎng)期使用透析治療，因透析液含有醋酸鹽或鈉濃度較低，有擴(kuò)張血管和抑制心肌收縮力的作用， 患者有效循環(huán)血量減少，產(chǎn)生低血壓。（3）透析前應(yīng)用降壓藥物，隨著體內(nèi)水分的排出，也容易誘發(fā)透析性低血壓。 （4）其他因素：心臟本身儲(chǔ)備功能降低，貧血，低蛋白血癥等。上述幾種心血管并發(fā)癥，導(dǎo)致全身血流動(dòng)力學(xué)、血液流變學(xué)發(fā)生異常，使眼部動(dòng)脈的灌注壓力下降［11］。

缺血性視神經(jīng)病變以視力突然減退、扇形或半側(cè)的視野缺損和視盤(pán)水腫為主要表現(xiàn)。 臨床上以前部缺血性視神經(jīng)病變最為常見(jiàn)。 視神經(jīng)眼內(nèi)段的血液供應(yīng)，除表面纖維來(lái)自視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈供血外，剩余的篩板前區(qū)、篩板區(qū)和篩板后區(qū)三部分均是由睫狀血管供血。供應(yīng)視神經(jīng)血管的充盈程度，取決于血管灌注壓力和眼內(nèi)壓之差，差值越大，組織血管的血液充盈越好。如果透析發(fā)生心血管并發(fā)癥，眼部灌注壓力下降，且睫狀血管在視神經(jīng)結(jié)締組織中，自我調(diào)節(jié)能力欠佳，視神經(jīng)就會(huì)發(fā)生急性缺血。 另外，終末期腎病患者的病情復(fù)雜，糖尿病，動(dòng)脈粥樣硬化，血壓波動(dòng)等全身疾病，降壓藥的不規(guī)范使用，年齡等因素也增加了視神經(jīng)缺血風(fēng)險(xiǎn)。 因此臨床醫(yī)生應(yīng)該高度重視透析性低血壓、低灌注對(duì)眼部的損害，一旦發(fā)生視力下降，及時(shí)進(jìn)行眼科檢查和治療。需要注意的是，患者雙眼經(jīng)常同時(shí)發(fā)病或先后發(fā)病，我們要關(guān)注另外一眼的眼底情況。

5 透析與黃斑水腫

糖尿病性黃斑水腫是視網(wǎng)膜內(nèi)、外屏障受到破壞的結(jié)果，血管通透性增加，液體積聚在黃斑區(qū)。 終末期腎病伴隨的低蛋白血癥會(huì)使血漿膠體滲透壓降低，水腫加重，造成患者視力進(jìn)一步下降。

國(guó)外有研究表明，終末期腎病患者在透析治療后眼部的改變顯著，包括中央角膜厚度的改變，眼表的改善，和眼底黃斑中央厚度的變化。透析治療可以糾正組織的體液含量和血液成分，增加血漿膠體滲透壓、減少容量超負(fù)荷。在視網(wǎng)膜多余的液體由血管外向血管內(nèi)轉(zhuǎn)移，降低了黃斑厚度，增加了視力［12］。 因此，透析治療能在短時(shí)間內(nèi)影響眼科檢查結(jié)果。

6 透析與眼底出血

糖尿病性視網(wǎng)膜病變的分期，以新生血管為標(biāo)志，分為非增殖期和增殖期。新生血管是異常血管，其結(jié)構(gòu)不完整，功能不全，容易破裂造成玻璃體出血和視網(wǎng)膜前出血。終末期腎病的患者，血液循環(huán)中大量的尿毒癥毒素?fù)p傷血小板功能，血小板不能在內(nèi)皮損傷處發(fā)揮聚集和粘附功能，引起原發(fā)性止血功能障礙。且該期患者多合并貧血，血細(xì)胞被稀釋?zhuān)瑴p少了與血管壁接觸和粘附的機(jī)會(huì)，使出血可能性增加［13］。

血液在血管里面循環(huán)依靠抗凝和凝血兩個(gè)機(jī)制。出血就啟動(dòng)凝血機(jī)制；同理，血栓出現(xiàn)，會(huì)啟動(dòng)抗凝機(jī)制。 血液透析治療是目前治療慢性腎衰竭最主要的治療方法。 隨著國(guó)家經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和終末期腎病的發(fā)病率增加，血液透析患者的數(shù)量逐年上升。在進(jìn)行血液透析時(shí)，把血液從體內(nèi)引出到體外的這些管道，盡管組織相容性很好，也會(huì)啟動(dòng)凝血機(jī)制。 特別是在通過(guò)透析膜時(shí)，大面積的透析膜，接觸血液就可以啟動(dòng)凝血。因此在透析的過(guò)程中防止凝血，必須要用抗凝劑，保證治療的順利進(jìn)行。 除此之外，糖尿病患者的高凝狀態(tài)，應(yīng)用抗凝劑可以減少血栓性疾病的危險(xiǎn)?？鼓幍膹V泛使用，無(wú)疑增加了眼底進(jìn)一步出血的可能。為了減少糖尿病眼部手術(shù)的術(shù)中出血，Watanabe 建議圍手術(shù)期內(nèi)使用無(wú)肝素化透析治療［14］。

小結(jié)：糖尿病可以影響很多器官，微血管病變以眼和腎受損最為常見(jiàn)。隨著糖尿病總?cè)藬?shù)的增加，慢性并發(fā)癥的患者發(fā)病率也逐漸增加，國(guó)人受觀(guān)念和經(jīng)濟(jì)因素影響，對(duì)糖尿病并發(fā)癥不能高度重視，而且糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病腎臟病早期癥狀不明顯，容易被大家忽視。 一旦出現(xiàn)明顯的癥狀，已經(jīng)錯(cuò)失了最佳的治療時(shí)間，病情的復(fù)雜性，導(dǎo)致病情發(fā)展較快。 另外患者合并癥多，容易出現(xiàn)各種感染、心血管意外，病情復(fù)雜，治療方案需要隨時(shí)調(diào)整。 終末期腎病通過(guò)腎臟替代治療，把毒素和多余物質(zhì)排出體外，可以減少對(duì)腎臟的損害，減輕心血管負(fù)擔(dān)，但伴隨透析而來(lái)的血糖大幅度波動(dòng)、加重的氧化應(yīng)激、蓄積的糖基化終產(chǎn)物以及貧血等因素也對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變產(chǎn)生了影響。因此，建議腎內(nèi)科和眼科醫(yī)生要聯(lián)合起來(lái)， 通過(guò)對(duì)每個(gè)糖尿病患者的眼部和腎的病情評(píng)估，從監(jiān)測(cè)的血糖、機(jī)體水腫的情況、透析膜的種類(lèi)和透析液的糖含量等方面，制定出最佳的透析治療方案，在延緩腎臟病變的同時(shí)，減少對(duì)視網(wǎng)膜的影響，減輕黃斑水腫，提高視力，提高患者的生存質(zhì)量。