經(jīng)典名方清上蠲痛湯的煎煮工藝對(duì)其指標(biāo)成分轉(zhuǎn)移率的影響△

王慧敏，祝倩倩，翟燕娟，王協(xié)和，袁健，陸兔林，張科衛(wèi)*，李松*

1.南京中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，江蘇 南京 210023；

2.江陰天江藥業(yè)有限公司，江蘇 江陰 214400

清上蠲痛湯載于《壽世保元》[1]，明代著名醫(yī)家龔?fù)①t之名方，“清上”指清上部的熱，“蠲痛”意為祛除疼痛。清上蠲痛湯具有祛風(fēng)散寒、清熱除濕、活血止頭痛的功效，其辛而不燥、溫而不熱、苦而不寒、泄而不降，既可升散風(fēng)邪，又能苦泄?jié)彡?，適用于各種頭痛之證[2]。黃芩中的黃芩苷、漢黃芩苷、漢黃芩素等黃酮類化合物具有抗炎、抗菌、抗病毒、解熱鎮(zhèn)痛及治療心血管疾病等作用[3-4]。蔓荊子所含的蔓荊子黃素等黃酮類成分具有止痛、抗菌、消炎作用，對(duì)心血管疾病、腫瘤等也顯示出一定的療效[5]。防風(fēng)中升麻素苷、5-O-甲基維斯阿米醇苷等色原酮類化合物具有鎮(zhèn)痛和解熱作用[6]。甘草中的甘草酸、甘草次酸具有促腎上腺皮質(zhì)激素的作用，可用于解毒、抗炎、鎮(zhèn)咳、抗菌等[7]。

目前，關(guān)于清上蠲痛湯的研究多集中于臨床應(yīng)用，僅有1 篇清上蠲痛湯指紋圖譜的研究報(bào)道[8]，尚未見(jiàn)到有關(guān)其凍干粉、工藝方面的文獻(xiàn)報(bào)道。本研究采用超高效液相色譜法（UPLC）建立清上蠲痛湯物質(zhì)基準(zhǔn)（以下簡(jiǎn)稱凍干粉）中黃芩苷、漢黃芩苷、甘草酸、蔓荊子黃素和升麻素苷的含量測(cè)定方法，計(jì)算了各指標(biāo)成分的轉(zhuǎn)移率，根據(jù)出膏率、主要指標(biāo)成分含量及轉(zhuǎn)移率關(guān)鍵指標(biāo)對(duì)清上蠲痛湯凍干粉的煎煮工藝和銼散粒度進(jìn)行研究，可為其他煮散劑凍干粉煎煮工藝和銼散粒度的研究提供參考。

1 材料

1.1 儀器

Acquity 型超高效液相色譜儀、Empower 3 工作站（Waters 公司）；kQ-250E 型超聲清洗機(jī)（昆山超聲儀器有限公司）；ME204E 型電子天平、XP6 型百萬(wàn)分之一天平（Mettler-Toledo 公司）；Milli-Q?IQ 7005型純水系統(tǒng)（Millipore公司）；TGL-16C型離心機(jī)（上海安亭科學(xué)儀器廠）；YMW 2L 500W 型陶瓷保健壺（深圳市一枚王電子商務(wù)有限公司）、DFY-200C 型搖擺式高速粉碎機(jī)（溫嶺市林大機(jī)械有限公司，200 g）；171E（SCRC）型恒溫磁力攪拌器（國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）；TRL-0.5 型真空凍干機(jī)（大連雙瑞科技有限公司）。

1.2 試藥

對(duì)照品黃芩苷（批號(hào)：110715-201821，純度：95.4%）、漢黃芩苷（批號(hào)：112002-201702，純度：98.5%）、蔓荊子黃素（批號(hào)：111554-201705，純度：98.3%）、甘草酸銨（批號(hào)：110731-202021，純度：96.2%）、升麻素苷（批號(hào)：111522-201712，純度：96.2%）均購(gòu)于中國(guó)食品藥品檢定研究院；甲醇、乙腈、甲酸、磷酸均為色譜純；其他試劑均為分析純。藥材及飲片經(jīng)江陰藥業(yè)有限公司唐波工程師鑒定均為正品，樣品信息見(jiàn)表1。

表1 清上蠲痛湯處方樣品信息

2 方法

2.1 檢測(cè)樣品制備

2.1.1 凍干粉對(duì)應(yīng)實(shí)物制備 取日處方藥量：酒當(dāng)歸3.73 g、川芎3.73 g、白芷3.73 g、細(xì)辛1.12 g、羌活3.73 g、獨(dú)活3.73 g、防風(fēng)3.73 g、菊花1.87 g、蔓荊子1.87 g、麩炒蒼術(shù)3.73 g、酒黃芩5.60 g、麥冬3.73 g、甘草1.12 g，粉碎，加水406 mL（9倍量），浸泡30 min，煮沸后再煎煮20 min，200 目篩趁熱濾過(guò)，殘?jiān)铀?16 mL（7倍量），煮沸后再煎煮15 min，200 目篩趁熱濾過(guò)，合并2 次濾液，即得清上蠲痛湯水煎液。放冷后，精密移取清上蠲痛湯水煎液4 mL 至西林瓶中，冷凍干燥72 h，得到清上蠲痛湯凍干粉對(duì)應(yīng)實(shí)物樣品。

2.1.2 供試品溶液制備 取凍干粉約0.2 g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入70%甲醇10 mL，密塞，稱定質(zhì)量，超聲處理（250 W，40 kHz）30 min，放冷，再稱定質(zhì)量，用70%甲醇補(bǔ)足減失的質(zhì)量，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得供試品溶液1。

取凍干粉約0.5 g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入50%甲醇10 mL，密塞，稱定質(zhì)量，超聲處理（250 W，40 kHz）30 min，放冷，再稱定質(zhì)量，用50%甲醇補(bǔ)足減失的質(zhì)量，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得供試品溶液2。

2.1.3 對(duì)照品溶液制備 取對(duì)照品黃芩苷、漢黃芩苷適量，精密稱定，加甲醇制成黃芩苷、漢黃芩苷質(zhì)量濃度分別為1500、350 μg·mL-1的溶液，即得對(duì)照品溶液1。

取對(duì)照品甘草酸銨、蔓荊子黃素適量，精密稱定，加50%甲醇制成甘草酸銨、蔓荊子黃素質(zhì)量濃度分別為97、10 μg·mL-1的溶液，即得對(duì)照品溶液2。

取對(duì)照品升麻素苷適量，精密稱定，加50%甲醇制成升麻素苷質(zhì)量濃度為35 μg·mL-1的溶液，即得對(duì)照品溶液3。

2.2 有效成分的UPLC定量檢測(cè)

2.2.1 黃芩苷和漢黃芩苷 取2.1.2 項(xiàng)下制備的供試品溶液1 和2.1.3 項(xiàng)下制備的供試品溶液1，以甲醇-0.2%磷酸溶液（48∶52）為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為355 nm的色譜條件進(jìn)行方法學(xué)考察。

2.2.2 蔓荊子黃素和甘草酸 取2.1.2 項(xiàng)下制備的供試品溶液2 和2.1.3 項(xiàng)下制備的供試品溶液2，以流動(dòng)相為甲醇（A）-0.05%磷酸溶液（B）梯度洗脫（0～10 min，57%A；10～15 min，57%～75%A；15～16 min，75%～90%A；16～18 min，90%A），檢測(cè)波長(zhǎng)為254 nm的色譜條件進(jìn)行方法學(xué)考察。

2.2.3 升麻素苷 取2.1.2 項(xiàng)下制備的供試品溶液2 和2.1.3 項(xiàng)下制備的對(duì)照品溶液3，以甲醇-乙腈-0.05%甲酸溶液（15∶8∶77）為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為254 nm的色譜條件進(jìn)行方法學(xué)考察。

2.3 出膏率及有效成分轉(zhuǎn)移率的影響因素考察

2.3.1 提取時(shí)間 《壽世保元》中未對(duì)本方的加水量、煎煮時(shí)間進(jìn)行明確要求，煎煮方式為水煎服[1]。根據(jù)2020 年在北京舉行的首屆經(jīng)典名方開(kāi)發(fā)專家共識(shí)峰會(huì)上的指導(dǎo)意見(jiàn)、國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》[9]及張星等[10]研究表明，基準(zhǔn)樣品應(yīng)根據(jù)國(guó)家發(fā)布的古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息及古籍記載內(nèi)容進(jìn)行制備，若國(guó)家發(fā)布的古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息或古籍記載內(nèi)容中僅為“水煎服”等，對(duì)于此類無(wú)詳細(xì)工藝制法表述的方劑，應(yīng)參照《醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥煎藥室管理規(guī)范》[11]并結(jié)合具體情況，合理確定制備工藝。

綜合以上結(jié)果，清上蠲痛湯按照《醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥煎藥室管理規(guī)范》煎煮要求[11]，取日處方量飲片粉碎，一煎加水406 mL（9 倍量），二煎加水316 mL（7 倍量）浸泡30 min。含芳香揮發(fā)性有效成分的藥物煎煮時(shí)間則不宜過(guò)長(zhǎng)，以避免芳香成分喪失，損失藥性，降低藥效[12]。因方中防風(fēng)、羌活、白芷、細(xì)辛等為解表類中藥，而解表類中藥的煎煮時(shí)間一般規(guī)定在20 min左右[13]。故本研究以一煎20 min為基點(diǎn)，考察4種不同的煎煮時(shí)間。煎煮后濾液均趁熱過(guò)200目篩，合并一煎、二煎2次濾液。分別考察一煎30 min、二煎25 min；一煎25 min、二煎20 min；一煎20 min、二煎15 min；一煎15 min、二煎10 min，4種不同煎煮時(shí)間的凍干粉的出膏率，黃芩苷、漢黃芩苷、甘草酸、蔓荊子黃素和升麻素苷指標(biāo)成分的轉(zhuǎn)移率。

2.3.2 提取過(guò)程加蓋與否 本研究在處方量飲片煎煮時(shí)，考察了煎煮過(guò)程中加蓋和不加蓋條件下對(duì)清上蠲痛湯出膏率和有效成分轉(zhuǎn)移率的影響。按照處方劑量，稱取清上蠲痛湯日處方劑量，將每劑復(fù)方分別置于各藥煎壺中，一種方式全程加蓋，另一種方式全程不加蓋，加水406 mL浸泡30 min，煮沸后再煎煮20 min，濾液趁熱過(guò)200 目篩，殘?jiān)铀?16 mL 煮沸后再煎煮15 min，趁熱過(guò)200目篩，合并2次濾液，即得清上蠲痛湯的加蓋和不加蓋的水煎液。分別考察凍干粉的出膏率，黃芩苷、漢黃芩苷、甘草酸、蔓荊子黃素和升麻素苷指標(biāo)成分的轉(zhuǎn)移率。

2.3.3 粒度 飲片制備成粗顆粒不僅可以節(jié)省飲片、增大飲片與溶劑的接觸面積，還可減少煎煮時(shí)間、增加有效成分的溶出[14]。但有時(shí)粒度過(guò)細(xì)并不一定利于有效成分的煎出。使用銅舂和粉碎機(jī)對(duì)飲片進(jìn)行銼散處理，得到不同粒徑大小的飲片顆粒。按日劑處方量分別稱取13 味飲片銼碎，依次過(guò)4 目篩、10 目篩和24 目篩，得到3 種不同粒度的顆粒，按2.1.1 項(xiàng)下方法制得凍干粉。分別考察其凍干粉的出膏率，黃芩苷、漢黃芩苷、甘草酸、蔓荊子黃素和升麻素苷等指標(biāo)成分的轉(zhuǎn)移率。

3 結(jié)果與討論

3.1 指標(biāo)成分的UPLC圖譜

清上蠲痛湯中黃芩苷、漢黃芩苷、蔓荊子黃素、甘草酸和升麻素苷的含量色譜圖見(jiàn)圖1～3。

圖1 清上蠲痛湯及黃芩苷、漢黃芩苷色譜圖

3.2 UPLC色譜條件

3.2.1 黃芩苷、漢黃芩苷 安捷倫ZORBAX Eclispse Plus C18RRHD（100 mm×2.1 mm，1.8 μm）；以甲醇-0.2%磷酸溶液（48∶52）為流動(dòng)相；流速為0.3 mL·min-1；柱溫為30 ℃；檢測(cè)波長(zhǎng)為355 nm；進(jìn)樣體積為1 μL。

圖2 清上蠲痛湯及蔓荊子黃素、甘草酸色譜圖

圖3 清上蠲痛湯及升麻素苷色譜圖

3.2.2 蔓荊子黃素、甘草酸 安捷倫ZORBAX Eclispse Plus C18RRHD（100 mm×2.1 mm，1.8 μm）；流動(dòng)相為甲醇（A）-0.05%磷酸溶液（B），梯度洗脫（0～10 min，57%A；10～15 min，57%～75%A；15～16 min，75%～90%A；16～18 min，90%A）；流速為0.3 mL·min-1；柱溫為30 ℃；檢測(cè)波長(zhǎng)為254 nm；進(jìn)樣體積1 μL。

3.2.3 升麻素苷 安捷倫ZORBAX BONUS RP RRHD（100 mm×2.1 mm，1.8 μm）；以甲醇-乙腈-0.05%甲酸溶液（15∶8∶77）為流動(dòng)相；流速為0.25 mL·min-1；柱溫為30 ℃；檢測(cè)波長(zhǎng)為254 nm；進(jìn)樣體積1 μL。

3.3 UPLC方法學(xué)驗(yàn)證

方法學(xué)考察結(jié)果顯示，清上蠲痛湯中5個(gè)指標(biāo)成分的含量測(cè)定方法儀器精密度、線性、重復(fù)性、穩(wěn)定性均良好，加樣回收率均在規(guī)定范圍內(nèi)，結(jié)果見(jiàn)表2。

3.4 有效成分的轉(zhuǎn)移率及其影響因素

3.4.1 提取時(shí)間 測(cè)定4 種煎煮時(shí)間下清上蠲痛湯中黃芩苷、漢黃芩苷、甘草酸、蔓荊子黃素和升麻素苷的轉(zhuǎn)移率及凍干粉的出膏率（表3）。按公式（1）計(jì)算轉(zhuǎn)移率。

表3 不同煎煮時(shí)間清上蠲痛湯中5個(gè)主要指標(biāo)成分的轉(zhuǎn)移率及出膏率 %

由表2 可知，不同的煎煮時(shí)間黃芩苷轉(zhuǎn)移率幾乎沒(méi)有差異，表明煎煮時(shí)間對(duì)黃芩苷的轉(zhuǎn)移率沒(méi)有較大影響；煎煮時(shí)間越長(zhǎng)漢黃芩苷的轉(zhuǎn)移率越高；隨著煎煮時(shí)間縮短，甘草酸和蔓荊子黃素的轉(zhuǎn)移率略有升高；一煎25 min，二煎20 min 升麻素苷的轉(zhuǎn)移率最高。結(jié)果表明不同煎煮時(shí)間條件下出膏率差別不大。綜合以上的結(jié)果，最終選擇一煎20 min，二煎15 min作為煎煮時(shí)間。

表2 清上蠲痛湯中5個(gè)指標(biāo)成分含量測(cè)定方法學(xué)考察

煎煮時(shí)間過(guò)久，防風(fēng)有效成分含量降低，可能是因?yàn)榧逯髸r(shí)間對(duì)中藥某些成分的含量具有一定的影響，在煮藥的過(guò)程中，隨著煎煮時(shí)間的不同，單味藥的各組分之間也可能產(chǎn)生復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)，這些反應(yīng)最終影響中藥中某些成分的含量[12]。煎煮中藥的過(guò)程是中藥有效成分不斷向溶液釋放、溶解的過(guò)程，當(dāng)藥液中有效成分溶解到一定質(zhì)量濃度后，溶解和析出過(guò)程達(dá)到平衡，就不會(huì)再釋放有效成分，再繼續(xù)煎，不僅不會(huì)使藥物內(nèi)的有效成分繼續(xù)溶解，反而會(huì)使藥液中的有效成分不斷蒸發(fā)而減少，甚至使有效成分在長(zhǎng)時(shí)間的高溫中遭到破壞，導(dǎo)致藥效降低[15-16]。復(fù)方中有效成分含量復(fù)雜，一個(gè)時(shí)間點(diǎn)不能保證所有藥物的有效成分均被煎出且不被破壞[17]。綜合考慮整個(gè)復(fù)方藥味的特點(diǎn)及指標(biāo)成分的轉(zhuǎn)移率等因素，確定最佳煎煮時(shí)間。

3.4.2 提取過(guò)程加蓋與否 測(cè)定加蓋和不加蓋條件下煎煮出的清上蠲痛湯中黃芩苷、漢黃芩苷、甘草酸、蔓荊子黃素和升麻素苷的轉(zhuǎn)移率及凍干粉的出膏率，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 加蓋與否清上蠲痛湯中主要指標(biāo)成分的轉(zhuǎn)移率及出膏率 %

由表4 可知，加蓋煎煮時(shí)各指標(biāo)成分的轉(zhuǎn)移率均高于不加蓋，因?yàn)榉街兴穆G子黃素和升麻素苷含量較低，所以對(duì)蔓荊子黃素和升麻素苷的轉(zhuǎn)移率影響較大。黃芩苷、漢黃芩苷和甘草酸因含量較高，含量較穩(wěn)定，所以轉(zhuǎn)移率的增長(zhǎng)幅度不大，在5%左右。蔓荊子黃素轉(zhuǎn)移率增長(zhǎng)幅度為40%，升麻素苷轉(zhuǎn)移率增長(zhǎng)幅度為16%。增長(zhǎng)幅度較大，推測(cè)蔓荊子黃素和升麻素苷在不加蓋煎煮時(shí)，可能加大了與空氣中的氧氣反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成具有揮發(fā)性的物質(zhì)，或者與其他物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，一部分轉(zhuǎn)化為其他物質(zhì)。加蓋煎煮時(shí)的平均出膏率略高于不加蓋煎煮。

如果煎中藥不加蓋，中藥內(nèi)的有效成分便易隨水蒸氣“跑”出去，降低藥物療效。有些藥物的有效成分為揮發(fā)油，大多揮發(fā)油比水輕，開(kāi)蓋煎煮，揮發(fā)油隨水蒸氣一起蒸出[14]。綜合以上結(jié)果，此方需加蓋煎煮。

3.4.3 粒度 不同粒度煎煮，清上蠲痛湯中指標(biāo)成分的轉(zhuǎn)移率及出膏率結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 不同銼散粒度清上蠲痛湯中主要指標(biāo)成分的轉(zhuǎn)移率及出膏率 %

結(jié)果顯示，黃芩苷和漢黃芩苷的轉(zhuǎn)移率在飲片粒度過(guò)24目篩時(shí)明顯低于其他2種銼散粒度；飲片過(guò)24目煎煮時(shí)的甘草酸和蔓荊子黃素的轉(zhuǎn)移率明顯偏高；銼散粒度對(duì)升麻素苷的轉(zhuǎn)移率未有明顯影響。24目的出膏率也微高于其他2種粒度。隨著飲片粒徑的減小，甘草顆粒的比表面積增大，吸附作用增強(qiáng)，被吸附的甘草酸分子增多；而擴(kuò)散作用也會(huì)增強(qiáng)，甘草酸分子溶出的也越多[7]。當(dāng)粒度減小，由于擴(kuò)散作用不起主導(dǎo)作用，表面能的作用加強(qiáng)，黃芩苷分子越容易吸附在黃芩顆粒表面，較難溶解出來(lái)，黃芩苷的溶出量也就越低[18]。

甘草日劑量為1.12 g，在全方中占比僅為2.48%，比較清上蠲痛湯水煎液中甘草對(duì)應(yīng)固形物含量，飲片過(guò)4 目篩0.090%，過(guò)10 目篩0.092%，過(guò)24 目篩0.117%，3 種銼散粒度對(duì)于湯劑中甘草對(duì)應(yīng)固形物含量的影響不是很大。甘草緩急止痛、調(diào)和諸藥[19]，為本方中使藥。蔓荊子日劑量為1.87 g，在全方中占比為4.14%，比較清上蠲痛湯水煎液中蔓荊子對(duì)應(yīng)固形物質(zhì)量分?jǐn)?shù)，飲片過(guò)4 目篩和10 目均為0.011%，24 目為0.113%，3 種銼散粒度對(duì)于湯劑中蔓荊子對(duì)應(yīng)固形物含量幾乎沒(méi)有影響。比較濾過(guò)后的不同銼散粒度的水煎液，飲片過(guò)4 目篩時(shí)水煎液清澈，另2 種水煎液渾濁，且24 目篩煎出液在濾過(guò)時(shí)極為困難。

雖然飲片經(jīng)過(guò)粉碎可提高某些有效成分的溶出，但也可能會(huì)增加其他一些未知成分的溶出。清上蠲痛湯13 味藥中有8 味藥是質(zhì)地堅(jiān)硬或纖維性強(qiáng)的根及根莖類藥材，這類藥材不易粉碎，若要進(jìn)行煮散，粉碎粒度會(huì)受限，為方便操作，有必要在保證質(zhì)量的前提下適當(dāng)放大粉碎粒度[20]。同時(shí)考慮到生產(chǎn)的可行性，最終確定飲片的銼散粒度為全部過(guò)4 目篩，但混有通過(guò)10目篩的不超過(guò)20%。

4 討論與結(jié)論

研究結(jié)果表明，不同的煎煮時(shí)間對(duì)各成分的煎出率具有較為明顯的影響。在確定本方煎煮時(shí)間時(shí)，不僅要考慮到某些成分的轉(zhuǎn)移率，還要考慮方中較多藥味為清熱類和芳香類中藥，不宜久煎。在煎煮過(guò)程中進(jìn)行加蓋，從而降低有效成分隨水蒸氣的蒸發(fā)而減少的影響，以保證藥物療效。本研究前期通過(guò)查閱文獻(xiàn)、論壇討論等多種途徑，選擇將飲片粉碎成過(guò)4 目篩、10 目篩和24 目篩。結(jié)果表明除升麻素苷外，不同的銼散粒度對(duì)其他指標(biāo)成分的轉(zhuǎn)移率有較為明顯的影響，隨著飲片粉碎粒度的減小，煎出率提高，出膏率隨之增大。經(jīng)典名方的最終研究歸于制劑生產(chǎn)，考慮到后續(xù)大生產(chǎn)的煎煮設(shè)備，避免造成煎煮時(shí)設(shè)備堵塞等不必要的影響，選擇粉碎粒度較高的過(guò)4 目篩作為銼散粒度。因方中大多數(shù)中藥中含有揮發(fā)油，在后期小試實(shí)驗(yàn)中能否收集到揮發(fā)油還需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究。

在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，取樣不均等各方面因素對(duì)各指標(biāo)成分的轉(zhuǎn)移率均有影響，在后期實(shí)驗(yàn)中，對(duì)于飲片的選擇應(yīng)盡量保持統(tǒng)一的規(guī)格，減少因取樣帶來(lái)的誤差；盡量保持藥煎壺功率一致，降低因?qū)嶒?yàn)儀器帶來(lái)的誤差。

本研究從指標(biāo)成分含量和出膏率等多方面考察，對(duì)凍干粉的煎煮時(shí)間、加蓋與否和銼散粒度等工藝參數(shù)進(jìn)行研究和確定。本研究?jī)H為實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)，后期的工業(yè)化生產(chǎn)還需參考本研究的參數(shù)進(jìn)行小試、中試等研究。對(duì)于凍干粉后續(xù)開(kāi)發(fā)研究，還需全面考察藥材-飲片-中間體-對(duì)應(yīng)實(shí)物的相關(guān)性，并對(duì)對(duì)應(yīng)實(shí)物制備過(guò)程中關(guān)鍵質(zhì)量屬性的量值傳遞關(guān)系進(jìn)行深入研究。