小檗胺在藥用植物中的分布與藥理活性△

陳元，李思琪，陳紫葳，郭文欣，李旻輝，*，肖培根

1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110；

2.內(nèi)蒙古自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010020；

3.包頭醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 包頭 014040；

4.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 藥用植物研究所，北京 100193

小檗胺（berbamine）是從小檗科（Berberidaceae）等植物中提取的一種天然化合物，為雙芐基異喹啉類生物堿[1-2]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，小檗胺常用于治療各種原因引起的白細(xì)胞減少癥，還具有抗心律失常、抗心肌缺血、擴(kuò)充血管、降低心率、抗血栓、升高白細(xì)胞數(shù)量、保護(hù)眼部等藥理作用[3-4]。近年來(lái)，越來(lái)越多的具有藥用功效的小分子化合物都提取自藥用植物[5-7]，不良反應(yīng)普遍較少[8]。隨著小檗胺在藥用方面的需求增加，詳細(xì)了解其所分布的藥用植物類群、及時(shí)總結(jié)其藥理作用十分必要。本文概述了小檗胺的生物合成途徑、含小檗胺相關(guān)藥用植物類群的分布與傳統(tǒng)療效、小檗胺藥理作用，并對(duì)小檗屬植物親緣學(xué)研究進(jìn)行初步探索，以期為小檗胺的研究利用提供新的思路，為含小檗胺植物類群的開(kāi)發(fā)應(yīng)用提供參考。

1 小檗胺在藥用植物類群中的分布與傳統(tǒng)療效

含小檗胺藥用植物的科、屬、種、藥用部位、分布情況及傳統(tǒng)療效信息見(jiàn)表1[9-45]。小檗胺主要存在于小檗科小檗屬藥用植物中。罌粟科、防己科、毛茛科部分植物中同樣存在含小檗胺成分的藥用植物。含小檗胺成分的傳統(tǒng)藥物療效主要包括清熱燥濕、瀉火解毒，部分還可以活血、行氣、止痛，相關(guān)藥材在《新修本草》[46]、《新修晶珠本草》[47]、《植物名實(shí)圖考》[48]、《中華本草》[49]、《內(nèi)蒙古植物志》[29]中均有記載，最早可以追溯到唐代，使用歷史悠久，在未來(lái)臨床應(yīng)用開(kāi)發(fā)中具有巨大潛力。

表1 含小檗胺藥用植物類群地理分布及傳統(tǒng)療效

2 含小檗胺的藥用植物類群地理分布

從文獻(xiàn)中共收集到含小檗胺的藥用植物4科5屬16 種，發(fā)現(xiàn)含小檗胺的藥用植物在我國(guó)主要分布于陜西?。?1種）、四川?。?0種）、甘肅?。?種）與青海?。? 種），其他大部分地區(qū)分布有3～5 種。就全國(guó)分布來(lái)看，大多集中于中部、北部地區(qū)，總體呈現(xiàn)從中心向兩邊逐漸減少的趨勢(shì)。

氣候的變化會(huì)對(duì)藥用植物的分布產(chǎn)生影響，包括棲息地或面積。王健等[50]對(duì)氣候變化下黃連的生長(zhǎng)適宜性區(qū)劃的研究結(jié)果表明，相較于當(dāng)代，未來(lái)黃連適生區(qū)總面積將存在不同程度的減少。其中，低度適生區(qū)總面積均有不同程度的減少，中度適生區(qū)總面積均有不同程度的增加，高度適生區(qū)總面積呈現(xiàn)明顯的波動(dòng)趨勢(shì)。柳鑫等[51]研究發(fā)現(xiàn)，氣候會(huì)影響黃連藥材的分布，其中海拔、9月降水量及2月降水量等7個(gè)生態(tài)因子為主要影響因素，并且2月降水量、9 月降水量與黃連中總生物堿含量呈正相關(guān)，而等溫性、8 月降水量、海拔、坡度與黃連中總生物堿含量呈負(fù)相關(guān)。在一定范圍內(nèi)，降水量與海拔的升高有利于黃連中總生物堿的積累。此外，生長(zhǎng)環(huán)境與地域的差異會(huì)對(duì)藥材所含化學(xué)成分含量產(chǎn)生影響[52-54]。楊偉麗等[11]對(duì)甘肅不同產(chǎn)地三顆針不同部位生物堿含量測(cè)定的研究中發(fā)現(xiàn)，三顆針中小檗胺的含量與藥用植物基原、部位及產(chǎn)地均有關(guān)系，鮮黃小檗根皮中小檗胺的質(zhì)量分?jǐn)?shù)以合作、渝中為高（4.0%～4.3%），置疑小檗根皮、莖皮中小檗胺含量以漳縣為高，堆花小檗以武都產(chǎn)者最高，短柄小檗以靖遠(yuǎn)產(chǎn)者為高，不同地區(qū)樣品小檗胺含量之間差異的產(chǎn)生原因還需要進(jìn)一步研究。

目前，野生藥用植物資源將面臨匱乏等一系列問(wèn)題，因此應(yīng)當(dāng)重視藥用植物的種植。藥用植物的生長(zhǎng)環(huán)境會(huì)對(duì)植物內(nèi)部化學(xué)成分含量產(chǎn)生影響，進(jìn)而影響藥材質(zhì)量。目前，含小檗胺藥用植物的生長(zhǎng)環(huán)境與小檗胺含量相關(guān)性的研究尚未見(jiàn)報(bào)道，今后可以針對(duì)此方面進(jìn)行深入研究，為含小檗胺藥用植物的種植提供指導(dǎo)，為小檗胺的提取提供更優(yōu)質(zhì)的藥用植物資源。

3 小檗胺的藥理作用

3.1 心血管系統(tǒng)

近年來(lái)，小檗胺對(duì)心血管疾病的作用研究取得了較多進(jìn)展[55]，在抗心律失常、抗心肌缺血、擴(kuò)血管、降低心功能和心率、抗血栓等方面已有研究報(bào)道[56]。

3.1.1 抗心律失常 小檗胺主要通過(guò)抑制鈣、鉀、鈉離子通道，抑制負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)，提高心肌舒張期興奮閾值，延長(zhǎng)心肌有效不應(yīng)期而起到抗心律失常的作用[57]，這提示小檗胺很可能是一種有效的新型Ⅲ類抗心律失常藥物。許超千等[58]比較了小檗胺對(duì)烏頭堿型心律失常、冠脈結(jié)扎型心律失常、電刺激誘發(fā)心律失常的作用，證實(shí)小檗胺主要對(duì)缺血性心律失常效果較好。楊寶峰等[59]研究表明，小檗胺（3 μmol·L-1）對(duì)心臟的收縮及舒張功能均有抑制作用；在1 μmol·L-1時(shí)小檗胺對(duì)工作心臟絕大多數(shù)心功能指標(biāo)無(wú)顯著作用，但此濃度能明顯對(duì)抗腎上腺素誘發(fā)的心律失常，這提示小檗胺發(fā)揮抗心律失常時(shí)對(duì)正常心功能影響較小。趙鶴鳴等[60]研究發(fā)現(xiàn)，小檗胺片對(duì)精神藥物所致的心電圖ST 段、T波異常有治療作用，從而達(dá)到扭轉(zhuǎn)精神藥物所致心電圖異常的效果。

3.1.2 抗心肌缺血 王明宇等[61]證實(shí)，小檗胺胃內(nèi)灌注可以明顯改善垂體后葉素誘發(fā)大鼠心肌缺血后的ST段變化，并可明顯降低大鼠心率，說(shuō)明小檗胺對(duì)心肌缺血有保護(hù)作用。

3.1.3 擴(kuò)血管 Li等[62]研究了小檗胺對(duì)5-羥色胺引起的離體豬大腦基底動(dòng)脈收縮的抑制作用，結(jié)果表明小檗胺有擴(kuò)張大動(dòng)脈的作用。

3.1.4 抗血管和血栓形成 Zheng等[63]研究發(fā)現(xiàn)，小檗胺可以通過(guò)調(diào)節(jié)自噬保護(hù)心臟。小檗胺對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）血管生成的抑制作用。Kim等[64]研究表明，小檗胺通過(guò)下調(diào)VEGF/VEGF 受體2（VEGFR2）/Ca2+/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱγ（CaMKⅡγ）和BDNF/原肌球蛋白受體激酶B（TrkB）/CaMKⅡγ信號(hào)通路起到抗血管生成作用。此外，小檗胺抑制U87MG GBM 細(xì)胞中腫瘤血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）及其轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)VEGF 的表達(dá)。小檗胺可以對(duì)二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的家兔血小板最大聚集率有明顯的抑制作用，并對(duì)大鼠血栓形成模型有抗血栓作用[65]。

3.1.5 抗心肌梗死 Saranya等[66]通過(guò)線粒體抗氧化狀態(tài)檢測(cè)、線粒體標(biāo)記酶檢測(cè)和線粒體電鏡分析檢測(cè)小檗胺對(duì)異丙腎上腺素（ISO）誘導(dǎo)的心肌梗死大鼠的作用，發(fā)現(xiàn)小檗胺可顯著預(yù)防ISO 誘導(dǎo)的線粒體功能障礙，抑制線粒體氧化應(yīng)激升高，具有顯著的心臟保護(hù)作用。

3.2 抗腫瘤

小檗胺是傳統(tǒng)的升白藥物，常用于治療惡性腫瘤，可以提高造血干細(xì)胞的數(shù)量，從而刺激骨髓細(xì)胞增殖[67]，提高患者對(duì)伊馬替尼的反應(yīng)，并促進(jìn)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常[68]。古瑩[69]研究結(jié)果顯示，體外小檗胺可以有效抑制對(duì)伊馬替尼耐藥的慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞的增殖，但對(duì)正常造血細(xì)胞增殖沒(méi)有明顯抑制作用，表明小檗胺很可能對(duì)干細(xì)胞具有特異性殺傷作用。黃志煜等[70]研究表明，小檗胺抗細(xì)胞增殖作用是通過(guò)誘導(dǎo)Jurkat 細(xì)胞凋亡實(shí)現(xiàn)的，這種作用具有明顯的時(shí)效關(guān)系，并使細(xì)胞增殖阻滯于S 期。黃宇等[71]研究發(fā)現(xiàn)，小檗胺能選擇性下調(diào)FMS 樣酪氨酸激酶3 突變蛋白及其下游信號(hào)分子磷酸化信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白5（STAT5），誘導(dǎo)FMS樣酪氨酸激酶3突變急性髓系白血病MV4-11細(xì)胞凋亡和生長(zhǎng)抑制。

此外，小檗胺同樣被證明對(duì)其他多種類型癌癥具有抑制作用。小檗胺會(huì)誘導(dǎo)人T 細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞和多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞RPMI8226 凋亡，有一定的抗腫瘤作用[4]。小檗胺可通過(guò)調(diào)控蛋白激酶B（Akt）和核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路而抑制高轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移能力[23]。趙勇[17]研究小檗胺對(duì)前列腺癌細(xì)胞LNCaP 和PC-3 的作用，結(jié)果表明，小檗胺可抑制LNCaP和PC-3細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。韓承林[72]研究發(fā)現(xiàn)，小檗胺在體外可以抑制膀胱癌細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移并誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯在S 期，發(fā)揮抗腫瘤活性。Meng等[73]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明小檗胺能有效抑制肝癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其死亡。Kim等[64]研究結(jié)果表明，小檗胺作為一種新的抗血管生成藥物可用于治療惡性腦腫瘤。Mou等[74]研究表明，小檗胺可能被證明是一種有效的先導(dǎo)分子，可通過(guò)半合成的方法開(kāi)發(fā)更有效的抗癌藥物。

3.3 抗白內(nèi)障和青光眼

小檗胺具有親脂性，其鹽類易溶于水，容易透過(guò)角膜[75]。何浩等[75]研究表明，不同濃度小檗胺滴眼劑均可預(yù)防白內(nèi)障和/或延緩白內(nèi)障的發(fā)展速度，且效果呈劑量依賴性。此外，何浩等[76]發(fā)現(xiàn)在白內(nèi)障出現(xiàn)早期，小檗胺可推遲晶狀體空泡出現(xiàn)時(shí)間，具有對(duì)抗誘發(fā)鏈脲佐菌素引起的大鼠糖尿病性實(shí)驗(yàn)性白內(nèi)障模型晚期晶狀體混濁出現(xiàn)的功能。

小檗胺是一種鈣調(diào)素拮抗劑[77]，能明顯抑制多種細(xì)胞的Ca2+通道活性，對(duì)Ca2+的拮抗作用類似維拉帕米[78]。曾鳳等[13]研究發(fā)現(xiàn)，小檗胺對(duì)視網(wǎng)膜缺血-再灌注損傷具有保護(hù)作用，可能通過(guò)抑制Ca2+內(nèi)流而保護(hù)視網(wǎng)膜細(xì)胞，并呈濃度依賴性。小檗胺作為青光眼視神經(jīng)保護(hù)藥物之一已應(yīng)用于臨床。

3.4 免疫調(diào)節(jié)

近年研究發(fā)現(xiàn)，小檗胺可阻斷CD28 共刺激信號(hào)通路，抑制T淋巴細(xì)胞活化[79-80]。劉新等[81]選擇了自然殺傷細(xì)胞（NK）活性和白細(xì)胞介素-1（IL-1）產(chǎn)生能力等指標(biāo)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，結(jié)果顯示小檗胺對(duì)細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞有抑制作用，可增強(qiáng)正常BALB/c 小鼠NK 活性，并通過(guò)誘導(dǎo)自身產(chǎn)生IL-1 免疫應(yīng)答因子，進(jìn)而達(dá)到免疫調(diào)節(jié)作用。羅崇念等[82]通過(guò)體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)研究表明，小檗胺對(duì)細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞有抑制作用。但目前有關(guān)其免疫功能機(jī)制的研究甚少，有待更深入的探究。

3.5 抗糖尿病腎病

糖尿病腎病是糖尿病最重要的并發(fā)癥之一，已成為終末期腎病的主要病因。石磊等[35]研究發(fā)現(xiàn)，小檗胺顯著減弱脂多糖對(duì)糖尿病腎病大鼠腎臟功能、凋亡率及相關(guān)蛋白表達(dá)、血清炎性細(xì)胞因子及炎癥通路蛋白表達(dá)的調(diào)節(jié)作用，能有效緩解糖尿病腎病大鼠腎損傷和炎癥反應(yīng)，其機(jī)制與抑制NF-κB 炎癥信號(hào)通路活化關(guān)系密切，可為慢性炎癥性疾病的治療提供參考。

3.6 抗心肌纖維化

Xu等[83]研究發(fā)現(xiàn)，小檗胺破壞了人胚胎眼Tenon's 囊成纖維細(xì)胞（HFTF）的正常形態(tài)，并以劑量依賴性的方式抑制了細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和遷移，說(shuō)明小檗胺可能作為小梁切除術(shù)后的抗纖維化藥物。馬文帥等[84]研究表明，給予小檗胺處理后，可顯著降低小鼠的心肌纖維化進(jìn)展，表明小檗胺具有顯著的抗小鼠心肌肥厚的效應(yīng)，能夠有效改善小鼠心臟功能惡化并抑制心肌肥厚的發(fā)展。然而，小檗胺發(fā)揮上述保護(hù)作用的潛在信號(hào)通路還沒(méi)有完全闡明，因此需要更深入的機(jī)制研究，從而為心肌肥厚的防治提供更好的策略。

3.7 其他作用

Sharma等[85]研究發(fā)現(xiàn)，小檗胺可減輕高脂肪飲食（HFD）大鼠體質(zhì)量和肝臟指數(shù)的增加，顯著減輕硫代巴比妥酸反應(yīng)物水平升高的氧化損傷，抑制三酰甘油和膽固醇的合成。其中對(duì)肝臟脂質(zhì)代謝紊亂的保護(hù)是通過(guò)調(diào)節(jié)沉默調(diào)節(jié)蛋白1/肝激酶B1/AMP 活化蛋白激酶（SIRT1/LKB1/AMPK）途徑實(shí)現(xiàn)的。Liu等[86]研究了小檗胺對(duì)乙醇誘導(dǎo)的小鼠肝損傷的影響及其潛在機(jī)制，結(jié)果顯示，小檗胺對(duì)酒精性肝?。ˋLD）存在保護(hù)作用，可能是通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB、STAT3 和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）通路失活相關(guān)的機(jī)制實(shí)現(xiàn)的。句海松等[87]通過(guò)比色法測(cè)定丙二醛（MDA）研究小檗胺抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)11～100 μmol·L-1和0.2～0.6 mmol·L-1小檗胺溶液分別對(duì)堿性二甲基亞砜和黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶系統(tǒng)產(chǎn)生的超氧陰離子自由基有明顯的清除作用。付強(qiáng)等[88]研究發(fā)現(xiàn)，小檗胺對(duì)牛病毒性腹瀉病毒（BVDV）體外復(fù)制有明顯抑制效果。Hudson等[89]研究發(fā)現(xiàn)，小檗胺可以預(yù)防氨基糖苷類藥物引起的聽(tīng)力損失，其類似物可用于進(jìn)一步探究氨基糖苷誘導(dǎo)聽(tīng)力損失的病理機(jī)制，并且可以作為開(kāi)發(fā)耳科保護(hù)藥物的先導(dǎo)化合物。王翼[90]發(fā)現(xiàn)小檗胺有良好的新型冠狀病毒包膜蛋白2-E 通道抑制活性，能夠抑制病毒在細(xì)胞中的復(fù)制。

4 結(jié)語(yǔ)

小檗胺主要分布于小檗科小檗屬植物中。在中國(guó)，小檗屬約有250種植物[91]，其中大部分藥用植物含有小檗胺[92]。在形態(tài)學(xué)特征方面，小檗屬植物具有枝無(wú)毛或被絨毛；通常具刺；單葉互生，著生于側(cè)生的短枝上，通常具葉柄，葉片與葉柄連接處常有關(guān)節(jié)；花黃色，單生、簇生或排列成總狀花序的特征[28,93]。傳統(tǒng)療效方面，小檗屬植物大多具有清熱燥濕、瀉火解毒的功效，其中包括作為中藥三顆針的基原植物少齒小檗、置疑小檗、鮮黃小檗、堆花小檗、短柄小檗、細(xì)葉小檗、黑果小檗、匙葉小檗等，以及作為中藥黃蘆木或者蒙古族藥陶木-希日-毛都的基原植物黃蘆木。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，小檗胺主要通過(guò)阻斷鈣、鉀、鈉離子通道，抑制負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)，提高心肌舒張期興奮閾值，延長(zhǎng)心肌有效不應(yīng)期起到抗心律失常的作用；小檗胺同樣可以有效緩解糖尿病腎病大鼠腎損傷和炎癥反應(yīng)，機(jī)制與抑制NF-κB 炎癥信號(hào)通路活化關(guān)系密切；小檗胺還可通過(guò)調(diào)控Akt 和NF-κB 信號(hào)通路從而抑制高轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移能力；并且對(duì)細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞有抑制作用；小檗胺對(duì)肝臟脂質(zhì)代謝紊亂的保護(hù)是通過(guò)調(diào)節(jié)SIRT1/LKB1/AMPK 途徑實(shí)現(xiàn)的。這些因素可能均與小檗胺清熱燥濕、瀉火解毒的傳統(tǒng)功效相互關(guān)聯(lián)。另外，西伯利亞小檗（刺葉小檗）明目的傳統(tǒng)功效可能與小檗胺作為鈣調(diào)素拮抗劑抑制多種細(xì)胞的Ca2+通道活性，從而達(dá)到眼部保護(hù)的作用相互關(guān)聯(lián)。本文總結(jié)了文獻(xiàn)資料明確記載的11 種小檗科小檗屬含小檗胺藥用植物，通過(guò)對(duì)植物親緣關(guān)系-化學(xué)成分-療效（藥理活性及傳統(tǒng)療效）之間關(guān)聯(lián)性[94]的分析，對(duì)小檗屬親緣學(xué)關(guān)系進(jìn)行初步的探索。此外，研究發(fā)現(xiàn)小檗胺在不同地區(qū)、不同采收時(shí)期的小檗屬植物中及同一植物的不同部位中分布均存在差異，但小檗屬植物中小檗胺含量普遍較高[11,95-96]。據(jù)此，在提取小檗胺時(shí)，小檗屬藥用植物間可以進(jìn)行相互替換。小檗屬藥用植物親緣學(xué)關(guān)系得到進(jìn)一步證實(shí)。

目前野生藥用資源的蘊(yùn)藏量不容樂(lè)觀，因此厘清藥用植物之間的親緣關(guān)系尤為重要，通過(guò)植物之間的親緣學(xué)的研究，達(dá)到擴(kuò)大藥用植物種類、充分利用藥用植物資源的目的，為藥材合理開(kāi)發(fā)利用提供科學(xué)依據(jù)。本文所收集到含小檗胺成分的其他科屬植物的種數(shù)較少，因此無(wú)法準(zhǔn)確說(shuō)明科或者屬之間的親緣關(guān)系，今后的研究中應(yīng)豐富對(duì)不同科屬、非大宗藥材等的研究。