雞心螺毒液與胰島素

編譯 吳青

科學家在細胞水平上的一個重要發(fā)現——

雞心螺胰島素啟發(fā)科學家合成新型高效注射用胰島素（示意圖）

糖尿病患者的胰島素分泌不足，從而無法促進血液中葡萄糖的吸收和運用，而糖在血液中堆積會造成嚴重后果。因此，很多糖尿病患者需要注射胰島素，或者在體內置入胰島素泵。而皮下遞送的胰島素起效很慢，所以患者一般要在餐前計算好每餐的碳水化合物（它們進入身體后會轉化為葡萄糖）限量，并且在餐前20～30 分鐘注射胰島素才會起到作用。這當然很麻煩。近期，在一項新研究中發(fā)現，一種海螺——雞心螺可能會給糖尿病患者提供幫助。

自然界中這是首例

雞心螺棲息在淺海，它們在那里捕食海蟲、其他海螺或小魚，捕食手段是用毒液麻痹獵物。雞心螺的毒液大多由神經毒素組成，但也包含一些胰島素類似物。在自然界，動物把胰島素類似物作為武器使用這還是第一例。雞心螺給獵物魚注射大劑量的胰島素類似物，會造成魚的血糖驟降，這樣一來魚就逃離不了雞心螺的死亡陷阱。

科學家在2014 年首次發(fā)現雞心螺的“毒液胰島素”。他們立即聯想到：這種胰島素是否有助于克服人用胰島素在劑量方面的難題——如果患者的碳水化合物攝入量與胰島素給藥劑量不匹配，就可能造成嚴重后果。因此，一些科學家從2020 年起對雞心螺胰島素進行深入研究，希望設計出新型的毒液胰島素和人胰島素組合體。根據2022 年3 月發(fā)表的一篇論文，這方面的研究成果已經初現。

雞心螺吃魚（如圖）的手段之一，是先用包含胰島素的毒液使魚麻痹

胰島素給藥遇難題

胰島素是在近百年前被人類首次發(fā)現的。人胰島素是一種作用很大的激素，它們不僅負責促進人體內葡萄糖的吸收和利用，而且有助于刺激細胞生長。胰島素是由兩條肽鏈（有21 個氨基酸的A 鏈和有30 個氨基酸的B 鏈）組成的蛋白質。

胰島素是在胰腺中制造的。在胰腺中，胰島素聚集以便儲存。具體而言，B 鏈有助于胰島素分子一團一團粘在一起。當一個健康人進食時，其血糖升高，胰腺便把胰島素團分泌到血液中。每個胰島素團迅速分解成單個的胰島素分子，這些分子通過血流進入細胞。這就好比把鹽撒到湯里，鹽很快就消失無蹤。然而，當糖尿病患者皮下注射胰島素時，胰島素團會繼續(xù)黏結一陣子，胰島素起效就會較慢。這就好比把鹽撒到煎好的雞蛋上，那么鹽會過好一會兒才溶化掉。

過去，科學家嘗試去除胰島素分子的黏結劑，方法是剪掉人胰島素B鏈的一小節(jié)，從而阻止胰島素聚集。但由此得到的胰島素分子根本不會與胰島素受體結合。

科學家在實驗室中研究活體雞心螺分泌的毒液

雜交胰島素來幫忙

雜交胰島素

科學家之所以對雞心螺胰島素感興趣，正是因為雞心螺胰島素的B 鏈沒有黏結區(qū)，所以雞心螺胰島素從不凝集，但它們照樣能迅速降低魚的血糖。

科學家創(chuàng)制了雞心螺胰島素與人體胰島素的6 種組合分子，其實就是把雞心螺胰島素的不黏結特性（即B 鏈上缺少黏結區(qū)）“嫁接”給了人胰島素。科學家發(fā)現，這些胰島素的確不會相互黏結。在最新研究中，科學家通過冷凍電子顯微鏡（一種結構成像儀）拍攝到了雜交胰島素與人胰島素受體結合的清晰圖像。這些圖像表明，雜交胰島素與人胰島素受體完美結合。由于這些圖像的解析度很高，因此科學家能夠看到在單個分子內部的輕微變動。

帶給科學家新啟發(fā)

當這種組合而成的胰島素與人胰島素受體結合時，它們導致受體改變形態(tài)，同時激發(fā)其他細胞信號。由這種胰島素引起的受體形態(tài)改變意味著，有朝一日可通過微調受體形態(tài)，只激活胰島素的兩個主要功能之一：把糖搬出血液。更有趣的是，胰島素受體在與這種胰島素和人胰島素結合時呈現不同的形態(tài)這一點，可能將為科學家調查受體怎樣激活不同的細胞信號通道提供啟發(fā)。

一般而言，人胰島素可能會讓細胞變大，分裂速度加快。從長遠看，這可能讓糖尿病患者的患癌風險增大。那么，雜交胰島素會不會造成這樣的風險？科學家仍需對此進行探索。如果最終發(fā)現雜交胰島素沒有這種風險，那么雜交胰島素的優(yōu)勢就會更多。

期待人造胰腺問世

人造胰腺或可改變糖友頻繁檢測血糖的現況

這種胰島素目前正等待動物模型測試和臨床測試。如果這些測試順利，很可能就意味著這種起效快的胰島素將會讓糖尿病患者的生活少一些不方便。

目前已有一些糖尿病患者內置了與胰島素泵數字化連接的皮下葡萄糖傳感器，這種治療體系讓對糖尿病患者的一些照管得以自動化。盡管如此，由于注射的胰島素在皮下起效慢，患者仍需在餐前計算碳水化合物攝入量和相應需要注射的胰島素劑量。對于缺乏這方面專業(yè)知識的患者來說，這其實相當困難。

科學家希望，有朝一日糖尿病患者也能無須控制飲食，而只需先進技術來管理血糖：感知血糖波動，然后迅速釋放準確劑量的新型速效胰島素，把患者的血糖值恢復到正常范圍。這一天的到來，或許就是人造胰腺問世之日。

雞心螺胰島素G1

科學家說，世界上毒性最強的動物不是蛇、蜘蛛或蝎子，而是一些芋螺。芋螺屬包括很多種雞心螺，它們用多種毒液攻擊獵物。但并非所有雞心螺的毒液都包含胰島素。很多雞心螺都采用尖端有毒液的“叉子”來快速攻擊獵物，但也有一部分雞心螺采用速度較慢的吻攻擊策略，這種策略要求被捕食的魚對自己的周圍環(huán)境完全掉以輕心或被化學麻痹?？茖W家推測，采用吻攻擊策略的雞心螺的毒液中有胰島素來實施麻痹。

科學家在2014 年前后發(fā)現，包括地紋芋螺在內的一些雞心螺果然在制造胰島素樣的激素，其中一種被稱為雞心螺胰島素G1 的激素與魚類的胰島素很接近，而與其他雞心螺的胰島素不那么接近。但雞心螺胰島素G1 和魚胰島素并非完全一樣，而是魚胰島素的“精簡版”?？茖W家推測，其中缺失的部分很可能讓魚因為偵測不到過量的胰島素而麻痹。如果這一推測無誤，就能進一步揭示胰島素調節(jié)機制，從而為人類服務。

對比研究出成果

2020 年，一組科學家曾嘗試把地紋芋螺胰島素的獨特分子區(qū)域添加到人胰島素中，由此創(chuàng)制的雜交胰島素不包含人胰島素的黏結區(qū)。隨后，這組科學家又檢測了其他種類的雞心螺胰島素，并且發(fā)現木下雞心螺胰島素的作用方式前所未見：人類胰島素分子的黏結區(qū)負責讓胰島素與細胞的胰島素受體結合；在地紋芋螺胰島素中，黏結區(qū)縮短；而木下雞心螺胰島素中根本就沒有黏結區(qū)，卻有一個獨特的加長區(qū)域與胰島素受體結合，并且不會產生黏結。

這組科學家把這一探索成果告知給探索雞心螺胰島素的另一組科學家。這兩組科學家經過對比發(fā)現，他們各自研究的雞心螺胰島素作用方式竟然多種多樣。運用尖端成像技術，他們清晰觀測到了新的雜交胰島素如何附著于細胞的胰島素受體上，并且改變了受體形態(tài)，而這后一個細節(jié)在之前的雜交胰島素研究中還未知。這些發(fā)現不僅有助于更好地闡明胰島素的運作原理，而且將為人工合成更好的胰島素提供啟發(fā)。

科學家將進一步調查雜交胰島素的安全性和穩(wěn)定性。在設計非凝集胰島素方面，安全性和穩(wěn)定性是不可避免的挑戰(zhàn)。為此，科學家還需研究更多種類的雞心螺胰島素，并且進行更多測試。不同種類的雞心螺擁有不同類型的毒液，其中可能包含獨特的胰島素類型及其他珍貴的分子。科學家相信，由于雞心螺毒液的組成物多達上萬種，只要仔細探索就可能取得重要的發(fā)現。