從陰虛血瘀論治糖尿病及其血管病變研究進(jìn)展

劉建帥，何衛(wèi)東

(1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350122；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院，福建 福州 350004)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，糖尿病(Diabetes mellitus，DM)是由環(huán)境、遺傳因素相互作用所導(dǎo)致的一種以胰島素分泌缺陷和(或)作用障礙而引起的以機(jī)體長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)為特點(diǎn)的代謝綜合征。DM是目前世界三大慢性疾病之一，對(duì)人民群眾的健康造成嚴(yán)重威脅。據(jù)研究顯示，我國(guó)DM患者在逐年遞增，2015-2017年約有11.2%的成年人患有DM[1]。雖然目前我國(guó)DM的控制率、治療率以及知曉率有一定提高，但總體水平依然較低[2]。DM控制不佳可導(dǎo)致持續(xù)的高血糖狀態(tài)，從而引起血管病變，這是該病的首要致死因素[3]。因此，預(yù)防和治療DM及其并發(fā)的血管病變是該病的治療要點(diǎn)。DM的血管病變?cè)谥嗅t(yī)學(xué)中屬“消渴”脈絡(luò)病變，中醫(yī)認(rèn)為陰虛是消渴的基本病機(jī)，血瘀貫穿消渴的病變始末[4]。消渴脈絡(luò)病變多為血瘀證[5]，“陰虛”與“血瘀”是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。本研究通過(guò)收集從陰虛血瘀論治DM的相關(guān)文獻(xiàn)，分析、歸納防治該病的有效方法。

1 古代中醫(yī)學(xué)關(guān)于糖尿病的論述

早在《內(nèi)經(jīng)》便有消渴的記載，《靈樞·五變》言：“血脈不行……故為消癉”，指出血液運(yùn)行滯澀可造成消渴。但是這只是消渴病機(jī)中的一環(huán)，《內(nèi)經(jīng)》認(rèn)為其病因與嗜食肥甘厚味，以及五臟虧虛有關(guān)，病機(jī)主要是飲食失調(diào)導(dǎo)致的“內(nèi)熱”。《太平圣惠方》提出：“五臟精液桔枯竭，經(jīng)絡(luò)血澀……遂成斯疾也”，認(rèn)為精液衰竭，血行滯澀致瘀，瘀阻經(jīng)脈，脈絡(luò)受損，影響榮衛(wèi)二氣運(yùn)行，熱氣無(wú)法消散，聚而煎灼津液，形成消渴，這已經(jīng)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到陰虛致瘀，繼而致消這一病機(jī)。張子和發(fā)現(xiàn)其并發(fā)癥有“痤痱”“瘡癬”“聾盲”等，但是未認(rèn)識(shí)到引起并發(fā)癥的具體機(jī)制。張景岳認(rèn)為：“此三消者……有虛火者，以真陰不足也”，即導(dǎo)致消渴的陰虛主要是腎陰虛。葉天士總結(jié)前人思想結(jié)合自己的臨證經(jīng)驗(yàn)將病機(jī)歸納為“陰虧陽(yáng)亢，津涸熱淫”。

綜上，古代醫(yī)家已經(jīng)提出消渴的病機(jī)是“陰虛為本、燥熱為標(biāo)”，并且初步認(rèn)識(shí)到陰虛血瘀可導(dǎo)致該病。但是對(duì)于消渴的治療尚未認(rèn)識(shí)到活血祛瘀的重要性。此外，古代醫(yī)家也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了消渴的部分并發(fā)癥，但是古代醫(yī)家對(duì)于消渴導(dǎo)致其并發(fā)癥的原因及消渴并發(fā)癥的預(yù)防和治療尚無(wú)明確論述。

2 現(xiàn)代中醫(yī)理論關(guān)于糖尿病的論述

直到20世紀(jì)70年代末期，祝諶予教授經(jīng)過(guò)臨床實(shí)踐提出“糖尿病挾血瘀證”理論，開(kāi)發(fā)葛根、丹參這一創(chuàng)造性活血對(duì)藥[6]。此后，國(guó)內(nèi)醫(yī)家才開(kāi)始了解到，“血瘀”的重要性，興起活血化瘀治療糖尿病的研究。南征先生[7]認(rèn)為該病的病因是“一源多支”，其中陰虛即是“一源”，“多支”指血液瘀滯、燥熱內(nèi)盛、氣虛三種病理特征，說(shuō)明了“血瘀”不單單是兼挾證，在南征教授看來(lái)已經(jīng)和傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)中的“燥熱”有同等地位。衡先培教授[8]更加注重血瘀在消渴病變中的影響，認(rèn)為血瘀既是消渴病的病因，也是該病的病理改變，血瘀往往與多種病機(jī)共存。這些理論都提示我們?cè)谙实呐R床治療中，應(yīng)該始終注意辨證應(yīng)用活血化瘀法。

徐寒松教授[9]認(rèn)為“中焦脾虛為消渴之本，血瘀致消渴變病叢生”，故在臨床中善于運(yùn)用“虛瘀并治”之法論治該病。說(shuō)明消渴的病性是本虛標(biāo)實(shí)，在消渴變病中“標(biāo)實(shí)”主要為“血瘀”，因此采用“虛瘀并治”常有良效。呂仁和教授在祝諶予教授學(xué)說(shuō)基礎(chǔ)上，進(jìn)一步提出了“微型癥瘕”學(xué)說(shuō)[10]。該學(xué)說(shuō)認(rèn)為消渴病久，病位累及脈絡(luò)，瘀、熱、痰三種病邪在脈絡(luò)中膠結(jié)乃成“微型癥瘕”，因?yàn)槿斫杂忻}絡(luò)行經(jīng)，因而可出現(xiàn)各種DM并發(fā)癥。該學(xué)說(shuō)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中動(dòng)脈粥樣硬化斑塊有不少相通之處。

綜上，陰虛血瘀是糖尿病及其脈絡(luò)病變的重要病機(jī)，養(yǎng)陰活血是該病的重要治法。

3 從陰虛血瘀論治糖尿病及其血管病變

3.1 證候分布研究

高嘉良等[11]對(duì)299例DM患者開(kāi)展調(diào)查，發(fā)現(xiàn)氣陰兩虛約占39.5%，陰陽(yáng)兩虛約占25.4%，在夾證中夾瘀占55.5%。朱子勤等[12]經(jīng)過(guò)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)分析和挖掘，發(fā)現(xiàn)糖尿病伴冠心病的病因，“陰虛”“血瘀”在病性證素分布中位于第二名和第三名。楊麗平等[13]對(duì)350位糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)(Ⅲ—Ⅴ期)進(jìn)行證候統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)本虛證在Ⅲ—Ⅴ期前兩名中都有陰虛證，而血瘀證是各期標(biāo)實(shí)證的首要證候?？芍?型糖尿病各期腎病患者的本虛證中，陰虛證都占重要地位，而血瘀證是該病標(biāo)實(shí)證的主要證型。

綜上所述，基于證候分布研究，通過(guò)對(duì)科研文獻(xiàn)及臨床調(diào)查的統(tǒng)計(jì)和數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘，可知“陰虛”“血瘀”是該病的重要證素。

3.2 從陰虛血瘀論治糖尿病的研究進(jìn)展

單留峰等[14]將益氣養(yǎng)陰活血法與西藥相結(jié)合作為試驗(yàn)組治療糖尿病患者，與對(duì)照組相比發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組可以更有效地改善患者的胰島素抵抗和腹脹、腹瀉、口干等臨床癥狀，降低低血糖的發(fā)生率。提示我們養(yǎng)陰活血法治療糖尿病可通過(guò)改善胰島素抵抗，增強(qiáng)降糖效果，還能降低西藥的不良反應(yīng)，改善臨床癥狀。王林等[15]經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，石斛合劑能降低DM大鼠肝腎中的內(nèi)脂素和血糖水平。內(nèi)脂素能通過(guò)影響肝糖原的釋放升高血糖，并且會(huì)損害肝腎功能。提示我們石斛合劑除了有助于降糖外，還可能對(duì)DM大鼠的肝腎功能有一定的保護(hù)作用。王歡等[16]使用丹蛭降糖膠囊治療DM患者24周，發(fā)現(xiàn)治療組eNOS升高，而Hcy、ECE較觀察組降低。研究表明Hcy可誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化鈣化，是糖尿病獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[17]。由此可見(jiàn)，王歡等[16]采用的丹蛭降糖膠囊可以通過(guò)保護(hù)內(nèi)皮功能，預(yù)防血管病變。楊明華等[18]發(fā)現(xiàn)糖瘀康不僅能降低DM大鼠的血糖、血脂、胰島素抵抗，還能降低ET、cAMP、MDA含量，并且升高SOD、NO，說(shuō)明基于活血化瘀法研制的中成藥糖瘀康顆?？梢酝ㄟ^(guò)抗氧化應(yīng)激改善糖尿病大鼠的高血凝狀態(tài)及血管內(nèi)皮功能。顏佳博等[19]發(fā)現(xiàn)滋陰活血解毒方可以降低在人體細(xì)胞內(nèi)的AGEs，同時(shí)抑制RAGE/NF-κB/mTOR 通路表達(dá)。糖尿病患者AGEs升高，AGEs及其受體結(jié)合可以通過(guò)刺激細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激，從而介導(dǎo)各種炎癥反應(yīng)，繼而導(dǎo)致DM的各種并發(fā)癥[20]。因此，該方可通過(guò)抑制炎癥與氧化損傷，預(yù)防DM并發(fā)癥。

綜上所述，養(yǎng)陰活血類(lèi)方藥不僅能增強(qiáng)降糖療效，還能通過(guò)保護(hù)內(nèi)皮功能，預(yù)防糖尿病并發(fā)癥。

3.3 從陰虛血瘀論治糖尿病血管病變的研究進(jìn)展

3.3.1 糖尿病大血管病變 陳曉楓等[21]研究發(fā)現(xiàn)在DM腦梗死患者的康復(fù)治療中應(yīng)用通脈降糖膠囊，患者證候積分及神經(jīng)缺損評(píng)分較前明顯改善。張翕宇等[22]研究發(fā)現(xiàn)，采用參芪復(fù)方能使DM大血管病變大鼠的氧化應(yīng)激指標(biāo)OX-LDL與MDA降低，氧化應(yīng)激保護(hù)指標(biāo)GSH-Px和SOD水平升高，并且可降低硝化應(yīng)激指標(biāo)3-NT，說(shuō)明該方具有調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、抑制硝化應(yīng)激、防治DM大血管病變的作用。劉林等[23]使用益血方治療DM腦梗死大鼠3周后，觀察發(fā)現(xiàn)L-1β、IL-6及TNF-α等炎癥因子水平降低，大鼠腦器官病理有所改善。炎癥的動(dòng)態(tài)變化是導(dǎo)致糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化的重要因素[24]，說(shuō)明益血方可通過(guò)抗炎作用治療糖尿病腦梗死。

總之，養(yǎng)陰活血類(lèi)方藥具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗硝化反應(yīng)等作用，可改善糖尿病大血管病變患者的臨床癥狀及預(yù)后。

3.3.2 糖尿病微血管病變 陳向東等[25]發(fā)現(xiàn)益氣養(yǎng)陰活血利水復(fù)方能改善糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)患者的視網(wǎng)膜微循環(huán)，從而改善視力。曾志成等[26-27]進(jìn)一步將上方與西藥相結(jié)合治療DR患者，發(fā)現(xiàn)可以有效改善患者黃斑水腫癥狀，并且能有效降低VEGF、TNF-α、sICAM-1、IL-6水平。實(shí)驗(yàn)表明該復(fù)方可通過(guò)抗炎保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞治療DR。刁良彪等[28]采用消渴保腎湯與西藥結(jié)合治療DN，結(jié)果顯示試驗(yàn)組UAER、U-MA降低，說(shuō)明該方具有保護(hù)腎功能的作用。符楊浠等[29]應(yīng)用參芪地黃湯干預(yù)IV期DN患者，結(jié)果顯示觀察組血液流變學(xué)指標(biāo)、尿白蛋白降低，說(shuō)明參芪地黃湯可通過(guò)改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)保護(hù)腎功能。宋純東等[30-32]采用益氣養(yǎng)陰活血方喂養(yǎng)DN大鼠3周后，檢測(cè)其腎組織，發(fā)現(xiàn)WT1、Nestin水平升高，TRPC6、RhoA、腎質(zhì)量及肥大指數(shù)降低；其中Nestin可維持足細(xì)胞的形態(tài)和功能；而TRPC6、RhoA與足細(xì)胞損傷有關(guān)，該方可以通過(guò)保護(hù)足細(xì)胞治療DN。

綜上所述，滋陰活血類(lèi)中藥可以通過(guò)抗炎和保護(hù)足細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞功能從而治療糖尿病微血管病變。

4 結(jié)語(yǔ)

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)DM的深入研究，中醫(yī)對(duì)消渴及其脈絡(luò)病變的認(rèn)識(shí)也日新月異?！瓣幪摗笔窍实幕静C(jī)，“血瘀”是導(dǎo)致消渴病變的首要因素，因此應(yīng)該重視“陰虛血瘀”在消渴及其脈絡(luò)病變中的作用，將活血法貫徹于消渴病治療的始終?，F(xiàn)代證候分布研究亦證明了陰虛血瘀在消渴中的地位至關(guān)重要，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，具有養(yǎng)陰活血效果的方藥如石斛合劑、丹蛭降糖膠囊、糖瘀康、滋陰活血解毒方、通脈降糖膠囊、參芪地黃湯、益血方、消渴保腎湯等具有緩解癥狀、降糖、增敏、緩解高血凝狀態(tài)、調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激、抑制硝化應(yīng)激、抑制炎癥反應(yīng)、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞和足細(xì)胞等作用，對(duì)防治糖尿病有重要作用。

然而目前各糖尿病指南與教材的辨證分型中尚無(wú)“陰虛血瘀”這一證型，相關(guān)臨床研究納入標(biāo)準(zhǔn)缺少規(guī)范，因此需要更多的證素研究，制定統(tǒng)一的證型標(biāo)準(zhǔn)。此外，我國(guó)老年DM人數(shù)眾多，且大部分有血管病變[33]，中醫(yī)認(rèn)為老年人多虛多瘀，但是目前尚缺乏從陰虛血瘀治療老年糖尿病的臨床研究，因此需要關(guān)注老年群體，驗(yàn)證從陰虛血瘀防治老年DM的療效，為老年人健康及DM的防治探索有效方法。