基于脾虛血瘀探討肝癌復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的防治

羅淑娟，蔣 筱，黃 娜，陳豪特，卓少元，劉 浩

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué) 賽恩斯新醫(yī)藥學(xué)院，廣西 南寧 530000；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530000；3.中國中醫(yī)科學(xué)院 研究生院，北京 100027)

原發(fā)性肝癌具有相對較高的發(fā)病率以及死亡率，嚴(yán)重威脅著人們的健康。我國屬于原發(fā)性肝癌的高發(fā)區(qū)，因此肝癌的防治是一項重要工程。目前，肝癌治療的難點在于如何預(yù)防肝癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移、提高患者的生活質(zhì)量和生存期、減輕放化療的毒副作用。對此，結(jié)合中醫(yī)理論和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于肝癌的分析和研究，探討脾虛血瘀與肝癌發(fā)病及防治的密切相關(guān)性。

1 肝癌病機以脾虛血瘀為基本核心

肝癌歸屬于中醫(yī)學(xué)“肝積”“伏梁”“臌脹”“積聚”等范疇，關(guān)于肝癌的病機，歷代古籍中有諸多論述，雖然各醫(yī)家觀點各有側(cè)重，歸納分析不外乎內(nèi)因、外因兩方面，外因與外感時邪導(dǎo)致氣血運行不暢變生積塊，或邪郁日久成瘀毒有關(guān)，內(nèi)因與飲食不節(jié)、情志所傷、正氣虧虛有關(guān)。從中醫(yī)理論及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究分析，筆者認(rèn)為肝癌的基本核心病機為脾虛血瘀。

1.1 血瘀與肝癌

肝體陰而用陽，以血為主，以氣為用，肝失疏泄，氣機郁滯，導(dǎo)致血行不暢而成瘀，肝病多有血瘀。如《醫(yī)學(xué)發(fā)明》言：“血者皆肝之所主，惡血必歸于肝，不問何經(jīng)之傷，必留于脅下，蓋肝主血故也?！?從肝癌發(fā)病的病因病機分析，歷代不少醫(yī)家認(rèn)為與血瘀密切相關(guān)。如 《素問·舉痛論》曰：“血氣稽留不得行，故宿昔而成積矣”，《奇效良方》云：“氣上逆，則六腑不通，但氣不行，凝血蘊里不散，津液凝澀不去而成積矣”，均指出血瘀是積聚的病機?！夺t(yī)林改錯》言：“肚腹結(jié)塊者，必有形之血”,說明腹內(nèi)有形腫塊多由瘀血所致。臨床幾乎所有肝癌患者均存在血瘀證候，血瘀既是肝癌產(chǎn)生的原因，也是在肝癌發(fā)展過程中的病理產(chǎn)物?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究亦表明，惡性腫瘤患者血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)[1]。隨著腫瘤的發(fā)生發(fā)展，無論是疾病本身還是腫瘤相關(guān)治療都會導(dǎo)致患者凝血功能發(fā)生變化，使機體出現(xiàn)高凝狀態(tài)，繼發(fā)纖溶亢進等凝血異常，易形成血栓[2-3]。原發(fā)性肝癌患者凝血指標(biāo)與正常對照有顯著性差異，主要表現(xiàn)為PT、APTT延長，PLT、DD、FIB降解產(chǎn)物(FDP)增高，呈高凝狀態(tài)，隨著肝癌嚴(yán)重程度的增加，該病對凝血功能的影響越來越明顯[4-5]。重視血液高凝在惡性腫瘤中的影響，并對其采取正確的診斷、治療和預(yù)防措施，將對癌癥患者生存和預(yù)后產(chǎn)生積極的影響[1]。

1.2 脾虛與肝癌

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝木與脾土在生理、病理上密切相關(guān)，肝的疏泄調(diào)節(jié)脾升胃降，共同維持人體氣機調(diào)暢，脾胃化生氣血，濡養(yǎng)肝體，使肝血充足，肝氣柔和條達(dá)。病理上肝脾亦相互影響，脾虛運化不足可累及肝血不足，脾虛水濕內(nèi)停，脾虛濕熱內(nèi)生，亦導(dǎo)致肝膽疏泄不利。反之，肝病及脾，肝之疏泄失常亦引起脾虛失運。從肝癌發(fā)病而言，其腫塊、腹水、黃疸、發(fā)熱等病癥形成與脾虛失運導(dǎo)致氣血不足、氣滯血瘀、水濕痰飲內(nèi)聚密切相關(guān)。關(guān)于肝癌的病機與脾虛相關(guān)，歷代文獻亦有不少記載?！缎l(wèi)生寶鑒》曰：“凡人脾弱或飲食過?；蛏溥^度，不能克化，致成積聚結(jié)塊”。李東垣《脾胃論》曰：“脾病，當(dāng)臍有動氣，按之牢若痛，動之筑筑然，堅牢如有積而硬，若似痛也，甚則亦大痛，有是則脾虛病也”，指出脾虛可致腹中積塊、疼痛。張景岳在《景岳全書·雜證謨·積聚》中言：“凡脾腎不足及虛弱失調(diào)之人多有積聚之病，蓋脾虛則中焦不運，腎虛則下焦不化，正氣不行，則邪滯得以居之”，可見肝積發(fā)病與脾虛相關(guān)。金代張元素在《活法機要》記載：“壯人無積，虛人則有之，脾胃虛弱，氣血兩衰，四時有感，皆能成積，若遂以磨堅破結(jié)之藥治之，疾雖去而人已衰矣”，指出脾胃虛弱導(dǎo)致積證產(chǎn)生。張璐在《張氏醫(yī)通·積聚》中指出：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”，《奉時旨要·積聚》云：“脾胃不虛，則氣血流通，何至成積”，指出正虛，特別是脾胃虛弱，導(dǎo)致氣血失常，從而形成積聚?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究顯示，腫瘤發(fā)生的機理一個主要方面是細(xì)胞免疫抑制，而脾虛可影響機體免疫功能，導(dǎo)致肝癌細(xì)胞內(nèi)線粒體數(shù)量減少以及功能異常，提供了肝癌發(fā)生和發(fā)展的重要微環(huán)境[6]。脾虛內(nèi)環(huán)境加重了肝癌免疫功能異常，導(dǎo)致肝癌逃避機體免疫系統(tǒng)識別和攻擊，得以生存、侵襲和轉(zhuǎn)移[7-9]，由此脾虛與肝癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

1.3 肝癌病理過程中脾虛與血瘀相互影響

在肝癌發(fā)病過程中，脾虛、血瘀相互影響，脾虛導(dǎo)致血液凝滯，血瘀久滯損耗正氣導(dǎo)致脾虛?！毒霸廊珪ぱC》云：“憂思傷脾，氣虛而血滯，或積勞積弱，氣虛不行，余血未凈，則留滯而漸成癥”，可見對于思慮傷脾導(dǎo)致的血液凝滯有了更深入得認(rèn)識。關(guān)于濕邪困脾致瘀，《慎齋遺書》云：“……夫燥則脾健而消散，濕則脾困而積聚，血不流而滯……白術(shù)湯下……”，提出運用白術(shù)湯治療積聚。因此，基于脾為氣血生化之源，脾虛導(dǎo)致氣的生成不足從而影響血液運行，脾虛與血瘀相互影響本質(zhì)上是脾虛導(dǎo)致氣虛從而引起血瘀。實驗研究亦發(fā)現(xiàn)脾虛可導(dǎo)致血瘀，出現(xiàn)血液流變學(xué)的改變，血液呈現(xiàn)高黏滯狀態(tài)[10-12]。脾虛證大鼠血液高黏且易形成血栓，恢復(fù)期血液高黏同時伴有擴血管[13]。

由上述可知，脾虛、血瘀這一基本病機貫穿肝癌病程的始終，是肝癌的基本核心病機。

2 肝癌的臨床表現(xiàn)均具有“脾虛血瘀”證候

肝癌的常見癥狀依次為右腹部(脅下)腫塊，右上腹痛(脅痛)，黃疸、腹水，惡心嘔吐、納差乏力，腹脹腹瀉，鼻衄、齒衄，皮下瘀斑、雙下肢水腫，進行性貧血、消瘦、嘔血、黑便等。根據(jù)中醫(yī)理論分析，惡心嘔吐、納差乏力、腹脹腹瀉、鼻衄、齒衄、皮下瘀斑、雙下肢水腫、進行性貧血、消瘦、嘔血、黑便等，均與脾的運化功能失常相關(guān)，脾虛失運，水谷精微運化失常，可見納差乏力、腹脹腹瀉，脾升胃降失常，胃氣上逆出現(xiàn)惡心嘔吐，脾氣虧虛，脾統(tǒng)血功能失常，則可見鼻衄、齒衄、皮下瘀斑、嘔血、黑便等出血癥狀，正如《不居集》云：“……脾統(tǒng)血，而寒涼傷脾，脾虛猶不能約束，諸血變癥，其可勝言哉?！秉S疸、腹水，均為脾虛基礎(chǔ)上出現(xiàn)濕邪積聚之癥。右腹部(脅下)腫塊，右上腹痛(脅痛)均為瘀血阻滯形成有形實邪，瘀血內(nèi)阻，經(jīng)脈不通則痛。可見肝癌的臨床表現(xiàn)以脾虛血瘀為主要證候。

肝癌中醫(yī)證候研究。侯鳳剛等[14]研究發(fā)現(xiàn)肝癌I期、II期、III期均以血瘀、脾氣虛兩種基本證候出現(xiàn)頻率較高。范煥芳，錢麗麗等[15-16]認(rèn)為原發(fā)性肝癌多以脾虛為本，血瘀為標(biāo)，呈本虛標(biāo)實之證。閆向勇等[17]提出臨床上肝癌雖表現(xiàn)為脾虛濕阻、氣滯血瘀、熱毒內(nèi)蘊、氣血兩虛等證，但脾虛肝郁、正虛血瘀這一基本病機貫穿病程始終。

3 健脾活血法治療肝癌的立法依據(jù)

關(guān)于肝癌治療原則，古代文獻中有不少關(guān)于癥瘕積聚治療原則的記載可參照。張景岳在《景岳全書·積聚》中云：“凡積聚之治，……不過四法，曰攻，曰消，曰散，曰補，四者而已”，認(rèn)為應(yīng)根據(jù)疾病發(fā)展的不同時期采用消補結(jié)合的方法進行治療。李中梓在《醫(yī)宗必讀·積聚》中云：“屢攻屢補，以平為期”，指出對于癌病的治療應(yīng)攻補結(jié)合?？梢姼伟┲委煈?yīng)以扶正攻邪為大法。具體而言，扶正當(dāng)求之于脾胃，攻邪當(dāng)從瘀論。

扶正當(dāng)求之于脾胃，如張璐在《張氏醫(yī)通·積聚》中所言：“善治者，當(dāng)先補虛，使血氣壯積自消，先調(diào)其中，使能飲食，是其本也。”張元素提出的“……令真氣實，胃氣強，積自消矣”這種“養(yǎng)正積自除”的觀點，鮮明地證實了積證治療中脾胃正氣的重要性。又如《醫(yī)學(xué)心悟》亦提出虛人患積，顧護調(diào)理脾胃是關(guān)鍵，“治積聚者，當(dāng)按初、中、末之三法焉，更有虛人患積者，必先補其虛，理其脾，增其飲食，然后用藥攻其積，斯為善治，此先補后攻之法化?！逼⑽笧楹筇熘荆瑲庋?，氣血是生命活動的基本物質(zhì)，是人體正氣之本。健脾胃能夠扶助正氣，加強人體臟腑功能活動，加強臟腑的自愈能力，能協(xié)助祛除邪氣，糾正人體的病理狀態(tài)，如《慎齋遺書》中言：“諸病不愈，尋到脾胃而愈者頗多?！秉S承昊《折肱漫錄》云：“脾胃不傷，即有它病，尤可調(diào)治，若脾胃傷、飲食少，本根之既搖，雜證蜂起而難為力矣?！恐嗡。许氄疹櫰⑽?，不可一意攻伐，忘其根本?！?/p>

攻邪當(dāng)從瘀論，歷代文獻對活血化瘀治療肝癌的記載不少。如《素問·陰陽應(yīng)象大論》中言：“血實宜決之，氣虛宜掣引之。” 《圣濟總錄》中所言：“瘕癖積者，……使氣血流通，則病可愈。” 活血化瘀能改善血瘀的病理狀態(tài)，能祛除致病因素和病理產(chǎn)物，祛邪消瘤，促使正氣恢復(fù)。

健脾活血法正是扶正攻邪的治法，以健脾活血法治療肝癌，切中脾虛血瘀的基本病機，是肝癌治療的基本大法。

4 健脾活血藥配伍意義

目前肝癌的治療瓶頸在于如何預(yù)防肝癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移、提高患者生活質(zhì)量和生存期、減輕西醫(yī)治療的毒副作用、維持患者免疫系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。從中醫(yī)理論分析，肝癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移屬于中醫(yī)理論“復(fù)病”的范疇，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為引起疾病復(fù)發(fā)的機理是余邪未盡、正虛未復(fù)，肝癌復(fù)發(fā)亦循此理，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝癌復(fù)發(fā)正氣內(nèi)虛為根本原因，余邪未盡是重要因素。因此中醫(yī)防治肝癌及其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，強調(diào)扶正攻邪，結(jié)合“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實脾”的理論，健脾胃能夠扶正固本，活血能夠祛邪散瘀，健脾活血法符合中醫(yī)學(xué)未病先防的治療思想，對于發(fā)揮中醫(yī)治未病的優(yōu)勢從而預(yù)防肝癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移具有重要現(xiàn)實意義。

此外，根據(jù)古典醫(yī)籍所記載，臨床也很少有單純的血瘀證而不伴隨“氣”病。“血”病其原因很大程度上都在于“氣”，氣行則血行，氣滯血亦滯，氣脫則血亦脫。唐容川有云：“脾其氣上輸心肺，下達(dá)肝胃，外灌溉四旁，充溢肌膚，所謂居中央暢四旁者如是，血即隨之運行不息。”脾胃為人體氣機升降之樞紐，脾胃氣機升降的動態(tài)平衡維持著周身升降的通順，使人體氣機通而不滯，血行暢通，促進活血化瘀功效。

再者，目前有學(xué)者認(rèn)為活血化瘀法使用不當(dāng)，有可能會促進肝癌轉(zhuǎn)移，因此需要準(zhǔn)確把握用藥時機，遵循中醫(yī)理論辨證運用。而健脾活血法將活血化瘀藥物聯(lián)合健脾藥物使用，符合中醫(yī)化瘀不傷正的原則，二者配合既能增加療效，又可以規(guī)避活血化瘀引起破血傷血的弊端。

健脾活血法使用時應(yīng)注意以下原則：全程使用健脾藥物配合活血化瘀藥治療，總的原則是扶正不留邪，攻邪不傷正。可先健脾胃，治療本虛，待脾胃功能恢復(fù)，酌加活血藥物，或以活血為主兼以健脾，根據(jù)脾虛與血瘀消長的盛衰，靈活運用健脾活血法?；钛幬锸褂脮r應(yīng)注意不宜過度使用藥效峻猛的逐瘀藥。因肝為剛臟，以血為體，肝之陰血充足則陰陽調(diào)和，使肝之用有常，攻伐太過易損耗陰血而失養(yǎng)。在健脾活血時應(yīng)重視理氣藥物的使用。肝之用為陽，以疏泄為用，理氣藥物合理使用，能使中焦氣機升降有常，肝氣疏通暢達(dá)，使人體氣血運行通暢。

5 健脾活血方藥的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究

抗腫瘤治療領(lǐng)域中改善腫瘤生存的微環(huán)境，抑制血管新生是當(dāng)前研究的熱點。前期諸多學(xué)者研究活血化瘀藥物治療肝癌，在治療機制方面取得大量成果，顯示活血化瘀藥能改善惡性腫瘤患者血液的“高凝狀態(tài)”，防止或減少瘤栓形成和轉(zhuǎn)移[18]，可改善肝癌局部微環(huán)境，抑制腫瘤微血管生成，從而改善免疫抑制狀態(tài)，達(dá)到治療疾病的目的[19]。如牡丹皮、丹參等活血化瘀藥可改善機體微循環(huán)，緩解高凝狀態(tài)，增強特異性免疫功能，有抗腫瘤、預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移等作用[20-21]。

扶正中藥可調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境、調(diào)節(jié)免疫功能、影響腫瘤細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[22]。研究表明，健脾扶正藥物可提高肝癌患者機體免疫功能[23]，如黃芪、黨參等可有效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制肝癌細(xì)胞生長，防止肝細(xì)胞壞死，增強免疫功能，以減少藥物毒副反應(yīng)[24-26]。白術(shù)可提高機體對腫瘤的反應(yīng)能力，改善免疫抑制狀態(tài)，抑制腫瘤細(xì)胞生長[27]。

鐘崇等[28]運用健脾化瘀法抑制肝癌患者癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移，療效可靠，可能與上調(diào)Smad7蛋白水平及抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化有關(guān)。張羽飛等[29]對于血瘀脾虛型原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后輔以自擬健脾化瘀湯治療，能進一步提高近期療效，降低腫瘤標(biāo)志物水平，減輕化療毒副反應(yīng)，提高患者生存質(zhì)量。林泳欣[30]研究發(fā)現(xiàn)，健脾化瘀方可能通過抑制機體內(nèi)部殘存休眠腫瘤細(xì)胞的增殖及遷移能力，促進殘存腫瘤細(xì)胞凋亡，延緩腫瘤的復(fù)發(fā)。

6 結(jié)語

綜上所述，筆者認(rèn)為肝癌的基本核心病機為脾虛血瘀，以脾虛為根本，血瘀為重要致病因素，健脾活血法治療肝癌，可有效緩解肝癌臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量，調(diào)節(jié)自身免疫以及抑制腫瘤生長復(fù)發(fā)，豐富了中醫(yī)藥治療肝癌的臨床經(jīng)驗。但目前仍然缺乏實驗研究以佐證其作用機制，還需進一步深入研究，以期為中醫(yī)藥治療肝癌提供新思路。