右美托咪定對于膿毒癥患者肝肺等重要器官的保護(hù)作用研究進(jìn)展

康蘆 肖繼 王德明

膿毒癥是一種因感染導(dǎo)致的全身性炎癥反應(yīng)綜合征,也是導(dǎo)致危重癥患者死亡主要原因之一,有數(shù)據(jù)分析,我國每年新發(fā)膿毒癥患者約有300 萬例,其中發(fā)生死亡患者占1/3［1］。當(dāng)前在膿毒癥患者的治療方面還未取得有效突破,因患者病理、生理均與機(jī)體高度復(fù)雜、且整合性應(yīng)答反應(yīng)有關(guān),如多種細(xì)胞、炎癥因子以及凝血系統(tǒng)被激活,可累及多個(gè)重要器官,危害程度極大,因此如何保障膿毒癥患者生命健康和生活質(zhì)量是臨床的重要課題。右美托咪定則是一種選擇性與特異性極高的α2腎上腺素受體激動劑,應(yīng)用后能夠顯著降低機(jī)體中樞交感神經(jīng)關(guān)于興奮性遞質(zhì)的釋放程度,可鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛以及抗焦慮,且不會引發(fā)呼吸抵制。藍(lán)斑核已經(jīng)確認(rèn)是右美托咪定應(yīng)用后能夠發(fā)揮抗焦慮以及鎮(zhèn)靜效果的重要成分,右美托咪定能夠讓藍(lán)斑核當(dāng)中的α2腎上腺素受體進(jìn)入興奮狀態(tài),降低交感活性,因此產(chǎn)生的催眠、鎮(zhèn)靜效果,具有劑量依賴的特性,因此其鎮(zhèn)靜效果不同于其他鎮(zhèn)靜類型藥物,具有自然催眠的效果［2］。在膿毒癥治療方案中鎮(zhèn)靜藥物的選擇有嚴(yán)格要求,合理的鎮(zhèn)靜藥物能夠降低患者耗氧量,緩解機(jī)體應(yīng)激反應(yīng),而右美托咪定除了具備理想的鎮(zhèn)靜效果外,還不會對機(jī)體造成呼吸抑制反應(yīng),受到臨床醫(yī)生的青睞。近幾年,多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),右美托咪可對多個(gè)臟器發(fā)揮保護(hù)與抗炎作用,其發(fā)生機(jī)制可能與阻斷膽堿能抗炎通路從而降低末梢神經(jīng)對乙酰膽堿釋放速度,控制內(nèi)源性炎癥因子濃度之間存在聯(lián)系［3］。膿毒癥患者應(yīng)用右美托咪定能夠一定程度保護(hù)機(jī)體臟器功能的正常運(yùn)轉(zhuǎn),對此進(jìn)行系統(tǒng)深入的分析有利于臨床用藥選擇?；诖?本文對右美托咪定對膿毒癥患者肝肺等重要器官的保護(hù)作用分析如下。

1 右美托咪定概述

右美托咪定為咪唑類衍生物,該藥物快速分布相半衰期時(shí)間約為6 min,而消除半衰期時(shí)間約為2 h,靜脈用藥之后藥代動力學(xué)與三方室模型相復(fù)合,和α2腎上腺素受體結(jié)合能力高于可樂定,約為8 倍,針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)當(dāng)中各個(gè)區(qū)域的α2腎上腺素受體都有著突出的激動效果,以達(dá)到生理上的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、抗焦慮效果,還可阻斷交感神經(jīng)的興奮狀態(tài),在很長一段時(shí)間右美托咪定都被用于外科手術(shù)、ICU 患者在接受氣管插管或者機(jī)械通氣操作時(shí)的鎮(zhèn)靜方案。于2018 年始臨床學(xué)者對于右美托咪定能夠被應(yīng)用于酒精成癮或者阿片類成癮患者的戒斷治療輔助價(jià)值保持肯定,同時(shí)也已經(jīng)確認(rèn)了采取低劑量右美托咪定便可以針對高齡非心臟手術(shù)患者的術(shù)后認(rèn)知功能障礙產(chǎn)生良好的預(yù)防效果。

右美托咪定能夠直接在機(jī)體腦干延髓、藍(lán)斑發(fā)揮作用,強(qiáng)化副交感神經(jīng)的興奮程度,同時(shí)還能夠在一定程度降低膿毒癥患者機(jī)體白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6、IL-10、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)炎癥因子濃度,達(dá)到改善預(yù)后的效果。而對于膿毒癥患者而言,應(yīng)用右美托咪定后還可降低身體各個(gè)重要臟器,如心臟、肝臟等,出現(xiàn)缺血再灌注損傷的風(fēng)險(xiǎn)［4］。

2 腎臟保護(hù)作用

膿毒癥患者極容易發(fā)生急性腎功能衰竭,這一并發(fā)癥危害非常大,極易導(dǎo)致患者死亡,其病理、生理機(jī)制十分復(fù)雜,涉及腎血流動力學(xué)變化、腎實(shí)質(zhì)受到炎癥因子浸潤以及內(nèi)皮功能喪失等,炎癥誘導(dǎo)所引發(fā)的免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)以及抗炎性反應(yīng)均有參與［1］。韓冰等［5］以腎缺血再灌注損傷的動物模型作為對象,給予右美托咪定持續(xù)注射可降低腎功能損害,使得IL-6、細(xì)胞間粘附分子(ICAM)-1 以及誘生型一氧化氮合酶(iNOS)等mRNA 表達(dá)水平降低。沈雷兵等［6］開展的動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),右美托咪定可以降低TNF -α、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)水平,使得骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7(BMP-7)表達(dá)水平上升,從而在感染引發(fā)的急性腎損傷中發(fā)揮保護(hù)作用,表明右美托咪定可通過TNF-α、MCP-1 水平降低、BMP-7 表達(dá)水平緩解膿毒癥引發(fā)的急性腎損傷,研究結(jié)果提示,右美托咪定可對腎臟產(chǎn)生直接作用從而發(fā)揮保護(hù)功效,也可借助于神經(jīng)系統(tǒng)對機(jī)體的免疫反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié),例如對迷走神經(jīng)產(chǎn)生刺激,使得膽堿能通路將α 及β 腎上腺素受體激活發(fā)揮器官保護(hù)作用。

膿毒癥患者接受手術(shù)治療的過程中給予右美托咪定,不僅可以保障腎動脈灌注壓,也可以降低麻醉藥物劑量需求,患者的血清胱抑素C、TNF-α、尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白等指標(biāo)均會出現(xiàn)逐漸下降的變化趨勢,這也說明了應(yīng)用右美托咪定后能夠在一定程度保護(hù)患者腎功能的正常運(yùn)行。究其原因在于右美托咪定不僅具有抗炎效果,還能夠緩解因?yàn)槟摱狙Y刺激產(chǎn)生的交感神經(jīng)興奮以及腎小血管收縮狀態(tài),使得腎臟血流狀態(tài)得到改善。對于右美托咪定使用后發(fā)揮保護(hù)腎功能作用是否在劑量方面有所要求,目前臨床實(shí)踐已經(jīng)確認(rèn)無論是否應(yīng)用劑量達(dá)到鎮(zhèn)靜需求都能夠保護(hù)腎功能,但劑量的應(yīng)用對于保護(hù)效果最大化是否存在影響,還需要進(jìn)一步的探析［7］。

3 肝臟保護(hù)作用

膿毒癥患者的肝組織易發(fā)生炎癥反應(yīng),患者發(fā)病后的任何階段均有急性肝損傷發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),因此,肝功能不全被臨床作為膿毒癥進(jìn)展后多個(gè)器官功能衰竭最重要的一項(xiàng)指標(biāo),病理主要表現(xiàn)為肝臟血流減少、肝組織的結(jié)構(gòu)發(fā)生紊亂、肝細(xì)胞等結(jié)構(gòu)損傷等,而發(fā)生機(jī)制可能是膿毒癥引發(fā)的血供降低、炎癥過度反應(yīng)等,而近年來,諸多研究顯示,右美托咪定對肝臟具有一定的保護(hù)作用。陳浩等［8］膿毒血大鼠模型開展研究,發(fā)現(xiàn)右美托咪定使用后,模型的肝竇瘀血、肝炎癥明顯減輕,肝缺血后再灌注早期庫普弗細(xì)胞受到明顯刺激,使得炎性因子大量釋放,誘導(dǎo)產(chǎn)出活性氧,從而加速細(xì)胞凋亡或者壞死。右美托咪定不僅可以抑制膿毒癥的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)進(jìn)行TNF-α、IL-6 炎性因子釋放,緩解機(jī)體炎癥反應(yīng),還能對中性粒細(xì)胞的聚集、活化進(jìn)行抑制,避免其肝細(xì)胞造成損傷,機(jī)制可能與藥物抵制血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子-1 表達(dá)水平有關(guān),但僅為假設(shè),如果證實(shí)還需要更深入的研究。薛興等［9］提出,可能是右美托咪定使得內(nèi)源性氧自由基清除系統(tǒng)當(dāng)中的酶活性增強(qiáng),從而使得肝缺血再灌注損傷導(dǎo)致的細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)得以緩解,最終使得肝損傷得以減輕。

4 肺臟保護(hù)作用

肺損傷同樣是膿毒癥患者死亡最常見的原因之一,且最早發(fā)生,發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也最高。肺組織中發(fā)生炎性反應(yīng),且持續(xù)加重,臨床肺組織認(rèn)為是膿毒癥病理、生理反應(yīng)至關(guān)重要的參與者,當(dāng)中的促炎因子水平表面上升,炎性細(xì)胞持續(xù)浸潤是引發(fā)膿毒癥及病情進(jìn)展的關(guān)鍵［7］。相關(guān)研究顯示,以盲腸結(jié)扎穿孔模型分析,膿毒癥患者的肺組織可見到明顯的肺泡壁水腫且充血,毛細(xì)血管的通透性提升,炎癥細(xì)胞明顯浸潤,而取右美托咪定高劑量腹腔注入后發(fā)現(xiàn),肺組織的炎性評分明顯下降,且血漿、肺組織內(nèi)部的炎性反應(yīng)、TNF-α、IL-6 等炎性因子水平明顯降低［10］。右美托咪定對肺組織的保護(hù)效果已經(jīng)得到確認(rèn),在相關(guān)動物實(shí)驗(yàn)中所呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)顯示,對小鼠膿毒癥模型中腹膜內(nèi)注射脂多糖誘導(dǎo)后其肺部炎癥反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加,提升了其因病致死的風(fēng)險(xiǎn),小鼠支氣管肺灌洗液后其血漿中的IL-6、TNF-α 濃度顯著提升,肺組織核因子κB 表達(dá)、Toll樣受體4/髓樣細(xì)胞分化因子88 表達(dá)有異常提升的趨勢,這明顯有利于降低病死率,且認(rèn)為產(chǎn)生此類效果的原因與抑制上述指標(biāo)表達(dá)存在一定關(guān)聯(lián)。肖秀英等［11］的研究顯示,以膿毒癥動物作為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?應(yīng)用右美托咪定后,肝小葉中央靜脈處淤血癥狀、肝竇的淤血擴(kuò)張情況以及肝門炎癥得到明顯緩解,各項(xiàng)癥狀均明顯輕于未用藥對象,提示右美托咪定對于膿毒癥引發(fā)的肝損傷確有緩解效果,保護(hù)作用顯著。吳秀霞等［12］開展的肝缺血再灌注損傷動物研究顯示,肝缺血前30 min取右美托咪定100 μg/kg 注入,動物血清中的超氧化物酶、丙二醛指標(biāo)水平明顯下降,肝臟缺血再灌注損傷引發(fā)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)明顯減輕,但此效應(yīng)具體的分子機(jī)制與實(shí)際意義尚未完全闡明,仍需進(jìn)一步的探討與研究。

5 心臟保護(hù)作用

膿毒癥患者的心臟也是最易受累的器官之一,臨床研究發(fā)現(xiàn),膿毒癥患者多會伴隨程度不同的心功能障礙,嚴(yán)重者甚至可引發(fā)血流動力學(xué)重度紊亂,增加膿毒性休克、多器官功能衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),提高疾病死亡率。有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,在重度膿毒癥、膿毒性休克人群中,心功能障礙發(fā)生率在44%左右,而膿毒癥同時(shí)并發(fā)心肌損傷則是誘發(fā)休克、多臟器衰竭的一個(gè)最重要原因,不僅發(fā)生率極高,而且非常容易造成死亡,而機(jī)體釋放過量的炎癥因子是其發(fā)生的關(guān)鍵原因［13］。徐穎等［14］開展的研究顯示,以心臟局部缺血且伴隨再灌注損傷的動物作為實(shí)驗(yàn)對象,開展右美托咪定預(yù)處理,使其心肌梗死面積明顯減少,同時(shí)冠狀動脈的血流量可以得到有效改善,從而發(fā)揮心肌保護(hù)作用。但申海芳等［15］的研究則發(fā)現(xiàn),右美托咪定并未發(fā)揮出有效的心肌保護(hù)作用,其于動物心臟缺血再灌注損傷之后給予右美托咪定,并未改善血流動力學(xué)、冠脈血流,使得心肌梗死的面積增加,所以,對于右美托咪定的心臟保護(hù)作用仍需開展更深入的研究以證實(shí)［11］。

6 腦保護(hù)作用

膿毒癥腦病是一種因全身炎癥反應(yīng)而引發(fā)的彌漫性大腦功能障礙,以記憶力減退、無法集中注意力、定向障礙、易激惹以及昏迷等認(rèn)知功能障礙為主要臨床癥狀,對患者的疾病預(yù)后危害極大,而膿毒癥發(fā)生后引發(fā)多個(gè)器官損傷的主要形式為炎癥介質(zhì)過量釋放,在顱腦損傷發(fā)生早期,IL-6 被臨床認(rèn)為是腦損傷程度最關(guān)鍵的一項(xiàng)炎癥指標(biāo)。張琦等［16］開展的一項(xiàng)研究顯示,以缺血性腦損傷動物作為實(shí)驗(yàn)對象,取右美托咪定9 μg/kg 靜脈注入,可以對缺血導(dǎo)致的神經(jīng)損傷發(fā)揮保護(hù)作用,但是經(jīng)腦池用藥則無明顯效果。另一項(xiàng)關(guān)于小鼠的蛛網(wǎng)膜下腔出血的研究發(fā)現(xiàn),右美托咪定可盡量依賴性地減輕氧化應(yīng)激反應(yīng),同時(shí)還能借助于血管痙攣緩解、組織灌注維持發(fā)揮出保護(hù)腦神經(jīng)的作用［12］。

7 中樞神經(jīng)保護(hù)作用

膿毒癥相關(guān)性腦病是由于受到感染侵襲后導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)綜合征誘發(fā)的彌漫性腦功能障礙,也是膿毒癥患者常見并發(fā)癥,其發(fā)生率約為70%,也是導(dǎo)致膿毒癥患者急性死亡、遠(yuǎn)期死亡的主要因素。右美托咪定對于中樞神經(jīng)的保護(hù)機(jī)制在于能夠抑制細(xì)胞凋亡通路,從而對中樞神經(jīng)產(chǎn)生一定程度的保護(hù)作用。右美托咪定能夠通過降低機(jī)體氧自由基的生成,阻斷機(jī)體脂質(zhì)過氧化轉(zhuǎn)變,緩解海馬區(qū)CA1 區(qū)受到的氧化應(yīng)激傷害,還能夠在一定程度改善受損的腦功能、空間學(xué)習(xí)及記憶能力,對于創(chuàng)傷性腦損傷患者,還能夠加快神經(jīng)功能障礙恢復(fù)速度。

右美托咪定應(yīng)用后能夠在一定程度降低膿毒相關(guān)性腦病患者的腎上腺素、血漿神經(jīng)生長因子、膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)生長因子膿毒,機(jī)體在血漿神經(jīng)生長因子膿毒得到控制后發(fā)生躁動、譫妄的風(fēng)險(xiǎn)也會有所下降,從而達(dá)到保護(hù)膿毒癥相關(guān)性腦病患者的腦神經(jīng)功能,同時(shí)右美托咪定能夠在一定程度達(dá)到對神經(jīng)細(xì)胞變性、細(xì)胞凋亡的逆轉(zhuǎn),從而改善受損腦功能［14］。

膿毒癥患者出現(xiàn)譫妄的風(fēng)險(xiǎn)較高,也是對預(yù)后質(zhì)量產(chǎn)生威脅的高危獨(dú)立因素。右美托咪定不會對正常海馬組織中的乙酰膽堿水平產(chǎn)生異常影響,但會提升膿毒癥譫妄癥狀患者海馬組織中的乙酰膽堿,其發(fā)生可能和α7-煙堿型乙酰膽堿受體之間存在關(guān)聯(lián)。另一方面右美托咪定配合淺低溫措施,能夠在一定程度改善膿毒癥相關(guān)性腦病患者的認(rèn)知功能,聯(lián)合使用比起單獨(dú)應(yīng)用效果更為突出,可能和聯(lián)合措施能夠有效抑制海馬氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎性反應(yīng)存在關(guān)聯(lián)［17］。

8 心血管系統(tǒng)保護(hù)作用

右美托咪定已經(jīng)確認(rèn)能夠有效的降低交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性,降低圍術(shù)期可能對機(jī)體造成的應(yīng)激反應(yīng),從而控制圍術(shù)期患者應(yīng)激激素的分泌程度,強(qiáng)化心臟血流量,改善心肌梗死,防止心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),能夠有效預(yù)防圍術(shù)期發(fā)生心肌缺血的風(fēng)險(xiǎn)。右美托咪定對于膿毒癥心肌病患者而言,能夠有效控制心肌細(xì)胞的凋亡,提升患者的生存率,如果對患者應(yīng)用α-銀環(huán)蛇毒素(α-BTX)可逆轉(zhuǎn)右美托咪定自身機(jī)制效應(yīng)。膿毒癥的另一個(gè)典型表現(xiàn)為循環(huán)障礙,而右美托咪定能夠緩解膿毒癥患者腸道存在的微循環(huán)功能障礙,改善黏膜細(xì)胞死亡,保障腸上皮屏障不會受到侵襲破壞［18］。

9 展望

除腎、肝以及肺等重要器官之外,還有研究發(fā)現(xiàn),右美托咪定對于膿毒癥患者的腸黏膜通透性、腸屏障也具有一定的保護(hù)作用,早期使用右美托咪定進(jìn)行鎮(zhèn)靜處理,可以減輕膿毒癥患者腸組織內(nèi)部緊密連接結(jié)構(gòu)破壞,有效抑制腸上皮細(xì)胞的凋亡,同時(shí)還能緩解患者的全身性炎癥反應(yīng),最終使得腸黏膜的通透性得到改善,降低腸屏障的功能障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),但具體機(jī)制尚未明確［18］。

綜上所述,右美托咪定可以通過多種機(jī)制來發(fā)揮腎、肝以及肺等重要器官保護(hù)作用,在膿毒癥器官功能保護(hù)等有關(guān)領(lǐng)域有著至關(guān)重要的意義,對患者的臨床預(yù)后有著明顯的積極影響,但由于右美托咪定對于腎、肝以及肺等重要器官的功能保護(hù)有著機(jī)制仍未能完全闡明,臨床尚未給出統(tǒng)一的定論,且大多數(shù)的研究還處在較基礎(chǔ)的研究階段,仍需要增加樣本量、延長研究時(shí)間開展多種心的研究,以確保研究結(jié)果的準(zhǔn)確性,為臨床用藥安全提供更加可靠的依據(jù)。