“肺-腸軸”的研究進展

張文杰，戴岳

(中國藥科大學，江蘇 南京 211198)

局部器官的生理和病理變化會對遠端組織器官產(chǎn)生影響，其中腸道與肺之間的相互影響尤為顯著，然而肺與腸之間并不存在解剖學上直接的聯(lián)系，意味著兩者可能存在某些非直接的交流途徑，這種現(xiàn)象被稱為“肺-腸軸”。本文綜述腸道與呼吸系統(tǒng)之間的交流途徑，為揭示肺-腸軸的本質(zhì)提供參考。

1 “肺-腸軸”在疾病中的表現(xiàn)

臨床研究發(fā)現(xiàn)，慢性肺部疾病例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)等常常與一些慢性胃腸道疾病如炎癥性腸病(IBD)或腸易激綜合征(IBS)相伴發(fā)生[1]。COPD患者腸道屏障通透性往往會上升，且發(fā)生IBD的概率比正常人高2～3倍[2]，哮喘患者的腸黏膜也常常發(fā)生功能性和結(jié)構(gòu)性改變[3]。另一方面，高達50%的IBD患者和33%的IBS患者伴隨肺部反應，包括支氣管炎癥、擴張和化膿[4]。以往曾認為這些氣道疾病是IBD中腸道的持續(xù)性炎癥繼發(fā)引起的，然而有報道稱IBD患者在接受了結(jié)腸切除術(shù)后仍然發(fā)生了支氣管與肺部疾病，這提示持續(xù)性的腸道炎癥并不是呼吸道發(fā)生改變的先決條件[5]。

呼吸道疾病和腸道疾病相關(guān)聯(lián)的現(xiàn)象在動物模型中也有所體現(xiàn)，盲腸結(jié)扎穿刺造成的膿毒癥模型小鼠的肺泡灌洗液中檢測出大量來自腸道的細菌[6]，而氣管內(nèi)滴注銅綠假單胞菌造成的小鼠急性肺炎模型中也發(fā)現(xiàn)了小鼠腸道屏障受損，表現(xiàn)為緊密連接蛋白減少和腸道通透性增加[7]。

2 微生物群

2.1 菌群 人類腸道中存在有1014～1015個微生物，有99%為細菌，其中數(shù)量最多的是擬桿菌門，其次是厚壁菌門[8-9]。相比于腸道微生物，對于肺微生物群的研究仍處于初始階段，在過去很長的一段時間內(nèi)下呼吸道都被認為是一個無菌的環(huán)境，直到基因測序技術(shù)的廣泛應用，肺微生物群才逐漸被人們所認識[10]。肺部疾病患者的腸道會發(fā)生病變，同時腸道菌群組成也會發(fā)生改變。哮喘患者糞便中球桿菌、革蘭陽性球菌比例增加，而革蘭陰性桿菌比例降低[11]；囊性纖維化患者多伴有腸道慢性炎癥和菌群失衡，其中葡萄球菌、鏈球菌和韋榮球菌豐度升高，擬桿菌、青春雙歧桿菌和普拉梭菌豐度降低[12]；肺結(jié)核患者腸道菌群物種多樣性降低，產(chǎn)短鏈脂肪酸的菌群和相關(guān)代謝途徑明顯減少[13]。另外，生命早期的各種細菌暴露引起的腸道菌群變化也與呼吸道疾病的易感性有關(guān)，如剖宮產(chǎn)和嬰兒時期抗生素的濫用會永久性降低腸道菌群的多樣性，并改變其中的菌種構(gòu)成，增加哮喘的易感性[14]。值得注意的是，除一些極端情況下(如膿毒癥)可觀察到細菌從腸道移動到肺部[15]，在大多數(shù)疾病中并未見微生物在腸道和肺部間直接遷移，即肺與腸的微生物群之間可能并無直接的相互影響。

2.2 菌群代謝物

2.2.1 脂多糖 脂多糖(LPS)是革蘭陰性菌細胞壁的主要成分，可以刺激上皮細胞胞膜上的Toll樣受體(TLR)4，激活機體的先天免疫應答。腸道內(nèi)LPS的刺激對于肺部的免疫應答是有益的，經(jīng)抗生素耗竭腸道菌群的小鼠對流感病毒或大腸桿菌誘導的肺炎的抵抗能力大大下降，但是若在抗生素處理的同時腸道內(nèi)給予LPS，上述現(xiàn)象將明顯得到改善[16]。在哮喘模型中，胃腸道內(nèi)給予LPS的小鼠在塵螨提取物的刺激下產(chǎn)生TH2反應的能力明顯下降，提示LPS對哮喘具有一定的預防作用[17]。與之相反的是，氣道內(nèi)LPS的刺激對于腸道的免疫應答具有不利的影響，氣道內(nèi)滴注LPS可在短時間(24 h)內(nèi)引起盲腸中細菌數(shù)量顯著增加，甚至先于血液中細菌數(shù)量的增加[18]。

2.2.2 短鏈脂肪酸(SCFAs) SCFAs是碳原子數(shù)小于6的脂肪酸，包括乙酸、丙酸、丁酸和戊酸，主要來源于盲腸和結(jié)腸菌群對膳食纖維的代謝。盡管肺組織中幾乎無法檢測到SCFAs，但腸源性的SCFAs依舊可以引發(fā)對過敏性氣道疾病的保護機制。飲食中加入SCFAs可降低萬古霉素處理后的小鼠循環(huán)中CD4+T細胞數(shù)量和IgE水平，緩解卵白蛋白誘導的過敏性肺部炎癥[19]。類似的，小鼠口服丙酸鹽和丁酸鹽可以通過抑制嗜酸性粒細胞活力，減弱其遷移，緩解過敏原誘導的小鼠肺部炎癥[20]。此外，在面對急性流感病毒感染時，高纖維飲食飼喂的小鼠也表現(xiàn)出更高的存活率，這可能是因為SCFAs增強了CD8+T細胞的功能。

3 黏膜免疫

3.1 肺與腸的結(jié)構(gòu)類似性 盡管腸道和氣道在解剖學上沒有直接的聯(lián)系，但從胚胎學上，二者有共同的起源原腸胚，這使得二者具有相似的上皮結(jié)構(gòu)。腸屏障包括含有各種宿主防御分子的黏液層、柱狀腸上皮細胞以及含有多種免疫細胞的固有層[21]。氣道上皮也有相類似的結(jié)構(gòu)，其中氣道上皮細胞處于氣道屏障系統(tǒng)的中心。在富含抗原的管腔一側(cè)，它們分泌和調(diào)節(jié)厚黏液層的組成，而在基底側(cè)，它們與富含免疫細胞的固有層相互作用[22]。呼吸道黏膜和消化道黏膜屬于公共黏膜免疫系統(tǒng)，作為第一道防御屏障保護機體免受外界刺激[23]。當受到病原體刺激時，黏膜相關(guān)淋巴組織的微褶皺細胞可以識別抗原并將其呈遞給樹突狀細胞(DCs)，DCs轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)，進而刺激T、B淋巴細胞產(chǎn)生免疫應答。

3.2 免疫細胞的遷移 腸黏膜和氣道黏膜的結(jié)構(gòu)和功能存在一定的相似性，腸道相關(guān)淋巴組織(GALT)和鼻咽相關(guān)淋巴組織(NALT)合稱為黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)[24]。這種結(jié)構(gòu)上的相似性，使得腸道和氣道組織中表達一些共同的歸巢受體，如CCL28、CXCL8和CCR9等，淋巴細胞可依賴這些受體通過外周循環(huán)實現(xiàn)二者間的相互遷移[25-26]。腸道細菌定植后，可誘導固有層和派伊爾小結(jié)中的B細胞產(chǎn)生IgA，并通過循環(huán)系統(tǒng)遷移到肺部黏膜組織，從而在不同器官之間傳遞免疫信息[27-28]。

腸道菌群與腸道樹突細胞 (CD103+CD11b+DCs)之間的互作，會誘導腸道的IL-22+ILC3表達CCR4歸巢受體，介導腸道IL-22+ILC3選擇性地進入肺部。肺上皮細胞表達的趨化因子CCL17 激活CCR4受體，促進IL-22+ILC3進入新生小鼠的肺部，上調(diào)肺組織中IL-22水平并抑制病原體的增殖[29]。Mj?sberg等[30]研究證實，2型天然淋巴細胞(ILC2)可以被IL-25誘導，從腸道遷移至肺部參與免疫應答，說明免疫細胞的遷移可能導致腸道的炎癥轉(zhuǎn)移至肺部。

4 神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡

4.1 內(nèi)分泌系統(tǒng) 肺和腸均具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能，二者分泌的神經(jīng)遞質(zhì)、多肽和細胞因子等可能發(fā)揮了聯(lián)系肺與大腸的作用。血管活性腸肽(VIP)是一種神經(jīng)遞質(zhì)，可由肺和結(jié)腸分泌。VIP對肺和腸道具有雙重作用，既能使氣道平滑肌擴張進而刺激呼吸，又能使腸平滑肌舒張，抑制胃腸運動。另外VIP還具有抗炎作用，靜脈注射VIP可緩解LPS誘導的急性肺損傷[31]。降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)是一種生物活性肽，可由肺內(nèi)感覺神經(jīng)末梢和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞分泌。除發(fā)揮舒張氣道血管的作用，CGRP還具有促進結(jié)腸蠕動的作用[32]。肝細胞生長因子(HGF)是一種調(diào)控細胞生長和形態(tài)發(fā)生的細胞因子，可由結(jié)腸和肺上皮細胞分泌。本室前期研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸組織產(chǎn)生的HGF可循環(huán)至肺部，緩解博來霉素誘導的小鼠肺纖維化[34]。另一項對動物肺腸病理模型的研究發(fā)現(xiàn)，在腸病以及肺腸合病情況下，大腸與肺在活性物質(zhì)表達上存在特異性。便秘合并哮喘模型的大鼠肺組織中膽囊收縮素八肽(CCK8)和VIP水平明顯降低，CGRP和P物質(zhì)水平顯著升高[35]。對于急性肺損傷小鼠，刺激右頸迷走神經(jīng)后炎癥狀態(tài)緩解，并使24 h后發(fā)生的急性肺損傷得到改善，但切斷腹部迷走神經(jīng)后上述改善效果消失[36]。

4.2 細胞因子 IBD患者血清中各類促炎因子如IL-1β、IL-6、TNF-α等濃度上升，這些促炎因子可進入到其他組織如肺部引起炎癥反應[37]，IBD患者血清中LPS和肽聚糖A的抗體增多或許能夠支持這一觀點。新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者體內(nèi)往往產(chǎn)生“細胞因子風暴”，表現(xiàn)為循環(huán)中IL-6、IL-1β、GM-CSF等細胞因子增加。除導致肺部嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合征外，這些增加的細胞因子還會改變腸道菌群并破壞腸屏障完整性，繼而引發(fā)腹痛、腹瀉等腸道癥狀[38]。但需要注意的是，目前沒有研究證實這些促炎因子的轉(zhuǎn)移具有組織特異性，且目前沒有一種循環(huán)的促炎因子被確定為引起腸道炎癥過程中腸外綜合征的原因。實際上，循環(huán)的炎癥因子并不足以將炎癥從局部黏膜驅(qū)動到遠端器官。因此，循環(huán)中的促炎因子或許并不足以成為“肺-腸軸”交流的一種機制[39]。

5 中醫(yī)對肺與大腸的認識

“肺與大腸”相表里是中醫(yī)藏象理論中臟腑相關(guān)的核心內(nèi)容之一。中醫(yī)傳統(tǒng)理論認為肺主氣，司呼吸；肺氣以宣發(fā)肅降為基本運行形式。肺在五臟六腑中位置最高，覆蓋諸臟，故有“華蓋”之稱。肺葉嬌嫩，不耐寒熱燥濕諸邪之侵；肺又上通鼻竅，外合皮毛，與自然界息息相通，易受外邪侵襲，故有“嬌臟”之稱。大腸的主要功能是傳導糟粕。飲食在小腸泌別濁清后，清者經(jīng)脾運化布散周身，濁者即糟粕下降至大腸排出體外。

肺氣的肅降可推動糟粕下行，有利于大腸的傳導而大腸傳導正常也有助于肺氣宣降。若肺氣失于肅降，津液不能下達，或肺氣推動無力，則可見大便秘結(jié)；若大腸實熱，腑氣不通，則引起肺氣肅降不順，而咳喘胸悶。

6 臨床應用

基于上述理論，很多研究探究了“肺-腸軸”在疾病治療中的應用，為藥物的研究和使用拓展了新的思路?！胺?腸軸”理論在臨床中的應用主要包括肺病治腸和腸病治肺兩個方面。

6.1 肺病治腸 很多肺部疾病常伴隨著腸道病變?nèi)缒c屏障受損、腸道菌群失衡和腸道排泄不暢等，因此靶向腸道可作為治療肺部疾病的新策略。哮喘患者腸道菌群多樣性下降，產(chǎn)短鏈脂肪酸菌減少，口服補充益生菌和膳食纖維可上調(diào)腸道菌群多樣性和豐度，增加產(chǎn)SCFAs細菌，顯著緩解哮喘癥狀[40]。COPD患者機體長期缺氧狀態(tài)易引起腸道內(nèi)有害菌滋生，腹脹、食欲缺乏、大便不暢，進而加重呼吸道癥狀。此時用宣白承氣湯既能通腑泄熱，增加腸道蠕動，又能調(diào)節(jié)腸道黏膜免疫，清除有害菌，從而改善呼吸道癥狀[41]。本室前期研究還發(fā)現(xiàn)，口服羥基積雪草苷和小檗堿可促進結(jié)腸組織表達肝細胞生長因子(HGF)，其可以通過血液循環(huán)到達肺部發(fā)揮抗肺纖維化作用[42-43]。

6.2 腸病治肺 因鮮有直接作用于肺部的藥物，故腸病肺治理論多見于傳統(tǒng)中醫(yī)的宣肺、清肺的藥物。手術(shù)后患者常因耗氣傷血，氣虛無力而發(fā)生便秘，此時用經(jīng)典宣肺降逆方桔梗湯可顯著縮短排便間隔，改善排便狀態(tài)，提高患者生活質(zhì)量[44]。潰瘍性結(jié)腸炎常伴隨腸外癥狀，其中以呼吸系統(tǒng)損害最為常見，中醫(yī)亦認為其病位在腸，病在血分，病久及肺。宣肺補肺藥如桔梗、訶子等可減輕潰瘍性結(jié)腸炎小鼠腸道炎癥及腹瀉癥狀，修復肺部損傷，肺腸同治[45-46]。

7 小結(jié)

盡管肺部疾病與腸道疾病之間的相互影響現(xiàn)象存在已久，但是目前對“肺-腸軸”的研究大多仍停留在現(xiàn)象描述的層面，缺少對于其內(nèi)在機制的深入研究。已經(jīng)有很多假說被提出試圖解釋肺腸軸交流的潛在途徑，但其中大部分缺乏較為有力的實驗證據(jù)。另外，目前對于肺腸軸的研究大多聚焦微生物群，對于各種肺部和腸道疾病中微生物群變化的研究較多，而關(guān)于微生物群的改變?nèi)绾瓮ㄟ^影響宿主從而更進一步影響遠端器官生理活動的研究較少，且有關(guān)肺腸之間黏膜免疫和神經(jīng)內(nèi)分泌的相互溝通和機制的研究亦有待加強。雖然“肺-腸軸”的內(nèi)在機制尚待闡明，但其為今后的臨床治療提供了新的思路和方法，目前一些臨床用藥嘗試結(jié)果也表現(xiàn)出一定的效果，今后的研究可以結(jié)合循證醫(yī)學方法，開展更大規(guī)模，設計更嚴謹?shù)呐R床試驗，分析歸納用藥規(guī)律，以便更好地指導臨床。