生命早期營(yíng)養(yǎng)不良與成年期肥胖關(guān)系的研究進(jìn)展

敖洪萍，夏杰，張巧

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院a.內(nèi)分泌代謝病科，b.藥劑科，貴州 凱里 556000；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科，貴陽(yáng) 550004)

肥胖已經(jīng)成為世界性健康問(wèn)題，有數(shù)據(jù)顯示，全球成年肥胖人數(shù)已由1975的1億升至2016年的6.71億[1]?！吨袊?guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告(2020年)》顯示,我國(guó)成人肥胖率高達(dá)16.4%[2]。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖與一系列慢性非傳染性疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，如2型糖尿病、心血管疾病、高血壓、血脂異常、腦卒中、脂肪肝、骨關(guān)節(jié)炎、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征和惡性腫瘤(食管癌、結(jié)腸癌、肺癌、卵巢癌、膽囊癌等)，且隨著體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)的升高和(或)腰圍的增加，上述風(fēng)險(xiǎn)呈上升趨勢(shì)[3]。肥胖不僅影響身心健康，也給患者個(gè)體、家庭及社會(huì)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4-5]。因此，肥胖的防治非常重要。肥胖是能量攝入與消耗不平衡累積的結(jié)果，造成上述不平衡的原因可能與遺傳因素、環(huán)境因素、社會(huì)因素、心理因素等的交互作用相關(guān)[3]。有研究顯示，生命早期營(yíng)養(yǎng)不良可增加成年期肥胖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6]。但是，目前尚無(wú)統(tǒng)一研究結(jié)論。現(xiàn)基于肥胖相關(guān)基礎(chǔ)、臨床和流行病學(xué)研究證據(jù)，對(duì)生命早期營(yíng)養(yǎng)不良與成年期肥胖的關(guān)系進(jìn)行綜述，以期為肥胖的防治提供科學(xué)依據(jù)。

1 生命早期營(yíng)養(yǎng)不良和成年期肥胖關(guān)系的機(jī)制

目前，肥胖的發(fā)病機(jī)制尚未明確。潛在的環(huán)境影響可能是引發(fā)肥胖不可忽視的重要因素，如生命早期營(yíng)養(yǎng)不良。生命早期是細(xì)胞分裂和增殖最旺盛的重要時(shí)期，也是各組織以及器官開(kāi)始發(fā)育和成熟的關(guān)鍵時(shí)期，這一特殊時(shí)期的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，如營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩或營(yíng)養(yǎng)不良均可能影響機(jī)體代謝程序，且上述程序性變化往往伴隨終身，增加個(gè)體成年期肥胖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。生命早期營(yíng)養(yǎng)不良和成年期肥胖之間關(guān)系機(jī)制的研究學(xué)說(shuō)主要包括胎兒起源學(xué)說(shuō)、節(jié)儉基因和節(jié)儉表型假說(shuō)、生命早期營(yíng)養(yǎng)不良與肥胖的表觀遺傳學(xué)、生命早期營(yíng)養(yǎng)不良與器官發(fā)育學(xué)說(shuō)。

1.1胎兒起源學(xué)說(shuō) 20世紀(jì)80年代，Barker和Osmond[7]發(fā)現(xiàn)，胎兒宮內(nèi)發(fā)育不良與個(gè)體成年后心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，并據(jù)此提出了成人疾病的胎兒起源學(xué)說(shuō)：若胎兒宮內(nèi)發(fā)育階段受到母體營(yíng)養(yǎng)不良的影響，機(jī)體優(yōu)先保障重要器官(如大腦)的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，其他器官(如胰腺、肝臟)會(huì)發(fā)生生理和代謝性的程序性變化，以利于短期生存，但此類(lèi)個(gè)體出生后成年期代謝疾病(如肥胖、糖尿病和心血管疾病)的患病風(fēng)險(xiǎn)可能增加。Barker[8]研究表明，人的整個(gè)生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程(包括胎兒期、嬰幼兒期、童年期等)中的各種環(huán)境都可能對(duì)以后生命階段的疾病產(chǎn)生影響，由此，成人疾病的胎兒起源學(xué)說(shuō)進(jìn)一步擴(kuò)展為健康和疾病的發(fā)育起源學(xué)說(shuō)，又稱(chēng)Barker假說(shuō)。

1.2節(jié)儉基因和節(jié)儉表型假說(shuō) 人們普遍認(rèn)為，肥胖在現(xiàn)代社會(huì)的流行是遺傳和環(huán)境相互作用的結(jié)果，但其具體機(jī)制仍不明確。從進(jìn)化論的角度來(lái)看，節(jié)儉基因和表型假說(shuō)非常具有代表性和影響力。Hales和Barker[9]提出“節(jié)儉基因和表型假說(shuō)”，認(rèn)為人類(lèi)不斷進(jìn)化過(guò)程中，機(jī)體對(duì)饑餓導(dǎo)致的不良營(yíng)養(yǎng)環(huán)境做出適應(yīng)性改變，表現(xiàn)為節(jié)儉基因的產(chǎn)生，節(jié)儉基因會(huì)增強(qiáng)人類(lèi)有效利用食物并儲(chǔ)存能量的能力，幫助機(jī)體抵抗惡劣的饑餓環(huán)境，保證生存和繁衍。當(dāng)節(jié)儉基因暴露于食物富足、營(yíng)養(yǎng)豐盛的現(xiàn)代生活環(huán)境時(shí)，節(jié)儉基因的過(guò)度或不適當(dāng)表達(dá)則導(dǎo)致體內(nèi)脂肪過(guò)多積聚，引發(fā)肥胖。

1.3生命早期營(yíng)養(yǎng)不良與肥胖的表觀遺傳學(xué) 遺傳因素是導(dǎo)致肥胖發(fā)生和發(fā)展的重要原因[10]。遺傳相關(guān)基因信息分為細(xì)胞核DNA序列所提供的遺傳信息和表觀遺傳修飾。單卵雙生子的遺傳因素和環(huán)境相同，環(huán)境對(duì)疾病表型的影響無(wú)差異，而異卵雙生子卻平均分享遺傳變異體[11]。對(duì)雙胞胎和被收養(yǎng)兒童的研究發(fā)現(xiàn)，遺傳因素占肥胖風(fēng)險(xiǎn)的25%～50%，但全基因組關(guān)聯(lián)研究確定的肥胖相關(guān)基因變異僅占肥胖遺傳風(fēng)險(xiǎn)變異的小部分[10]，表明風(fēng)險(xiǎn)等位基因、表觀遺傳因子和發(fā)育因素之間存在相互作用影響。許多遺傳因素導(dǎo)致的肥胖風(fēng)險(xiǎn)增加可能由機(jī)體對(duì)導(dǎo)致肥胖環(huán)境因素的易感性提高而間接引起。

從根本上講，表觀遺傳修飾是基因表達(dá)與各種環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。表觀遺傳標(biāo)記的穩(wěn)定傳遞、圍生期的父母機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀況(尤其是母體)與肥胖風(fēng)險(xiǎn)之間可能存在因果關(guān)系[12]。表觀遺傳標(biāo)記最早建立在宮內(nèi)胚胎發(fā)育的初期[8]。生命早期是機(jī)體細(xì)胞核DNA快速合成、分化以及增殖的關(guān)鍵時(shí)期，在細(xì)胞核DNA堿基序列不變的情況下，基因的表達(dá)可能受到環(huán)境因素的影響而發(fā)生遺傳性改變，從而對(duì)機(jī)體產(chǎn)生影響，但特定的表觀遺傳修飾變化影響胎兒生長(zhǎng)、組織特異性發(fā)育的過(guò)程仍不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，與正常體重新生兒相比，低出生體重新生兒的微RNA表達(dá)不同[13-14]，出生體重與胰島素樣生長(zhǎng)因子-2差異甲基化區(qū)CpG1、2、8、10、13、16和17的甲基化水平呈顯著負(fù)相關(guān)[15]。上述研究提示，從細(xì)胞和分子水平角度分析，生命早期營(yíng)養(yǎng)不良的環(huán)境因素可能通過(guò)改變肥胖相關(guān)基因的表達(dá)而引起肥胖的發(fā)生發(fā)展。除微RNA、DNA甲基化外，與肥胖相關(guān)的表觀遺傳修飾還包括組蛋白尾部特異性位點(diǎn)進(jìn)行的乙?；?、磷酸化、甲基化。目前，對(duì)低體重營(yíng)養(yǎng)不良母代的子代進(jìn)行全基因組表觀遺傳學(xué)分析確定了數(shù)千個(gè)低甲基化位點(diǎn)，妊娠期營(yíng)養(yǎng)不良與產(chǎn)后豐富的食物供應(yīng)增加了子代肥胖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10,16]。在動(dòng)物模型中，許多營(yíng)養(yǎng)素(如葉酸、維生素B12)含有甲基結(jié)構(gòu)，參與DNA的甲基化修飾，盡管機(jī)體DNA序列遺傳信息不變，但仍可表現(xiàn)為不同的基因表型[17]。產(chǎn)前發(fā)育期間經(jīng)歷過(guò)營(yíng)養(yǎng)不良的母代所育子代會(huì)表現(xiàn)出壽命縮短、肥胖、高血壓、糖尿病以及下丘腦-垂體-腎上腺軸的改變[18]。進(jìn)一步研究表明，母代補(bǔ)充葉酸可以防止?fàn)I養(yǎng)不良對(duì)子代基因甲基化狀態(tài)和表達(dá)的影響[19]，母體攝入適當(dāng)營(yíng)養(yǎng)素對(duì)于降低后代肥胖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有一定效果[17,20]。

1.4生命早期營(yíng)養(yǎng)不良與器官發(fā)育學(xué)說(shuō) 生命早期是腸道發(fā)育的重要時(shí)期，早期營(yíng)養(yǎng)參與腸道微生物群的形成過(guò)程。生命早期營(yíng)養(yǎng)失衡會(huì)造成腸道微生物群改變，進(jìn)而可能引起肥胖、糖脂代謝疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[21-22]。此外，生命早期也是胰腺發(fā)育的重要時(shí)期，肥胖，尤其是中心型肥胖的發(fā)生與胰島素抵抗存在明顯關(guān)聯(lián)，故推測(cè)生命早期營(yíng)養(yǎng)不良與胰島素抵抗可能存在一定關(guān)系。也有研究表明，宮內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不良環(huán)境可能會(huì)在一定程度上改變機(jī)體下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能，造成糖皮質(zhì)激素、胰島素、瘦素等的異常分泌，甚至影響下丘腦食欲調(diào)控等，而出生后過(guò)度喂養(yǎng)、追趕生長(zhǎng)往往導(dǎo)致脂肪堆積，最終導(dǎo)致肥胖發(fā)生[23]。

2 生命早期營(yíng)養(yǎng)不良與成年期肥胖的關(guān)系

生命早期營(yíng)養(yǎng)不良和成年期肥胖之間的相關(guān)性研究多基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，但動(dòng)物與人類(lèi)之間存在種屬差異，對(duì)人類(lèi)胎兒期到成年期進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)不良試驗(yàn)研究違背倫理。人類(lèi)歷史上曾出現(xiàn)過(guò)多次饑荒，如荷蘭1944年冬季發(fā)生的持續(xù)約半年的饑荒，我國(guó)1959—1961年的大饑荒，此外比亞法拉、圣彼得堡(原列寧格勒)等地也曾發(fā)生過(guò)不同程度和不同時(shí)期的饑荒。營(yíng)養(yǎng)不良是饑荒暴露導(dǎo)致的最終結(jié)果之一。因此，饑荒暴露為探索生命早期營(yíng)養(yǎng)不良與成年期肥胖的關(guān)系提供了可能。

饑荒是指造成生命威脅的大范圍、非正常饑餓[24]。生命早期一般是指受精卵形成開(kāi)始直到出生后2周歲[25]。另有研究認(rèn)為，生命早期不僅包括胎兒期、嬰兒期，還包括兒童期、青春期等涉及機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育的所有生命階段[26]。生命早期經(jīng)歷饑荒被認(rèn)為是生命早期饑荒暴露。目前國(guó)內(nèi)外人群的饑荒暴露與肥胖相關(guān)性研究的結(jié)果不一致。

2.1國(guó)外饑荒暴露與成年期肥胖相關(guān)性的研究 國(guó)外最早記錄饑荒暴露與成年期肥胖相關(guān)性的研究是荷蘭饑荒隊(duì)列研究，其中最經(jīng)典的荷蘭饑荒隊(duì)列研究共納入30余萬(wàn)名19歲青年男性，按照饑荒暴露的時(shí)期進(jìn)行分組，結(jié)果顯示，孕早期饑荒暴露個(gè)體的肥胖風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，孕晚期和嬰兒期饑荒暴露個(gè)體的肥胖風(fēng)險(xiǎn)降低[16]。另有荷蘭饑荒研究發(fā)現(xiàn)，饑荒暴露可能導(dǎo)致女性肥胖風(fēng)險(xiǎn)增加[27]。在比亞法拉饑荒的研究中，女性胎兒期饑荒暴露組超重風(fēng)險(xiǎn)增加，但肥胖風(fēng)險(xiǎn)未見(jiàn)增加，且胎兒期、嬰兒期饑荒暴露組人群的腰圍和BMI較幼兒期饑荒暴露組和非饑荒暴露組更高[28]。在圣彼得堡圍城研究中，未發(fā)現(xiàn)饑荒暴露與肥胖之間的任何關(guān)聯(lián)[29]。埃塞俄比亞饑荒研究結(jié)果顯示，生命早期饑荒暴露與成年后超重和肥胖的風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)，但是饑荒暴露人群較非饑荒暴露人群身高降低、腰高比增加[30]。導(dǎo)致上述饑荒隊(duì)列研究結(jié)果差異的原因可能與研究對(duì)象的種族、年齡、膳食習(xí)慣以及饑荒暴露時(shí)間、暴露程度不同相關(guān)，且不同研究采取的肥胖診斷切點(diǎn)、隊(duì)列分組要求均不同，也可能引起研究結(jié)果的差異。如荷蘭的饑荒僅持續(xù)半年，波及范圍局限于荷蘭西部，且饑荒爆發(fā)后經(jīng)濟(jì)發(fā)展迅速，居民營(yíng)養(yǎng)不良狀況很快得到改善，而與許多西方國(guó)家城市相比，饑荒暴露后圣彼得堡的經(jīng)濟(jì)狀況相對(duì)落后，大多數(shù)人的饑荒狀態(tài)未得到改善，可見(jiàn)不同地區(qū)饑荒暴露后的環(huán)境變化明顯不同。

2.2國(guó)內(nèi)饑荒暴露與成年期肥胖相關(guān)性的研究 對(duì)我國(guó)1959—1961年及其前后出生人群進(jìn)行的饑荒暴露與成年期肥胖相關(guān)性研究的結(jié)論也不完全一致。多數(shù)研究顯示，生命早期饑荒暴露組成年期的BMI及肥胖風(fēng)險(xiǎn)更高，但在性別特定風(fēng)險(xiǎn)、不同暴露時(shí)間、區(qū)域或不同暴露程度群體的認(rèn)識(shí)上存在爭(zhēng)議[31-37]。有研究認(rèn)為，饑荒暴露人群的肥胖風(fēng)險(xiǎn)均高于非饑荒暴露人群，甚至胎兒/嬰兒期(OR=1.49，95%CI1.20～1.86)、兒童期(OR=1.24，95%CI1.02～1.49)、青春期(OR=1.64，95%CI1.40～1.93)等各個(gè)時(shí)期的饑荒暴露均與肥胖風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[33]。

許多研究結(jié)果與Barker假說(shuō)一致。有研究采用線(xiàn)型回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，女性胎兒期饑荒暴露組成年期BMI高于未暴露組和兒童早期暴露組，而男性則無(wú)類(lèi)似結(jié)果，但該研究未進(jìn)一步根據(jù)BMI探討確診的肥胖與饑荒暴露的關(guān)聯(lián)[6]。金珊珊等[34]利用中國(guó)慢性病前瞻性研究項(xiàng)目哈爾濱市的基線(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，饑荒暴露組的肥胖風(fēng)險(xiǎn)高于非饑荒暴露組，且暴露年齡越小，人群的肥胖風(fēng)險(xiǎn)越高，但該研究未對(duì)胎兒期饑荒暴露進(jìn)行研究，也未進(jìn)一步行性別分層研究。Chang等[35]研究顯示，饑荒暴露組的肥胖風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的1.294倍(OR=1.294，95%CI1.019～1.645)，且上述結(jié)論在嚴(yán)重饑荒暴露地區(qū)更為顯著，但按性別分層進(jìn)行分析，僅女性符合上述結(jié)論，該研究在統(tǒng)計(jì)分析時(shí)缺少出生體重、飲食習(xí)慣及活動(dòng)鍛煉等數(shù)據(jù)。

我國(guó)女性肥胖風(fēng)險(xiǎn)與饑荒暴露相關(guān)，可能與饑荒暴露時(shí)中國(guó)女性的營(yíng)養(yǎng)狀況較男性差，更易出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)。近年一項(xiàng)研究顯示，青春期饑荒暴露個(gè)體的超重和肥胖(BMI≥24 kg/m2)風(fēng)險(xiǎn)增高(OR=1.45，95%CI1.08～1.94)，但未發(fā)現(xiàn)胎兒期饑荒暴露與超重和肥胖風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，該研究沒(méi)有分別探討超重和肥胖與饑荒暴露之間的關(guān)系，且各暴露組的年齡差別較大[36]。Fang等[37]的局部線(xiàn)性回歸研究發(fā)現(xiàn)，胎兒期饑荒暴露農(nóng)村女性的BMI、體重、腰圍、臀圍均高于胎兒期未暴露組農(nóng)村女性，而農(nóng)村男性饑荒暴露人群和城市男性饑荒暴露人群的上述指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但缺乏對(duì)混雜因素(如膳食、年齡)的校正。上述研究結(jié)果不完全一致的原因可能與研究對(duì)象的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、饑荒暴露分組、饑荒暴露程度、肥胖的判斷標(biāo)準(zhǔn)、性別及年齡分層、飲食習(xí)慣、活動(dòng)鍛煉等潛在混雜因素校正的差異有關(guān)。對(duì)我國(guó)廣東省中山市和南海區(qū)進(jìn)行的饑荒暴露與性別關(guān)系的研究顯示，胎兒期和嬰兒期的饑荒暴露與男性肥胖呈負(fù)相關(guān)[38]。不同饑荒嚴(yán)重程度和暴露分類(lèi)的差異可能是導(dǎo)致研究結(jié)果不一致的原因。一項(xiàng)納入35 025名平均年齡32歲女性的研究發(fā)現(xiàn)，在農(nóng)村人群中，1957年出生人群的BMI較1963年出生人群增加0.92 kg/m2，而較1960年和1961年出生人群減少0.3 kg/m2[39]，但城市人群中未發(fā)現(xiàn)上述關(guān)聯(lián)，研究納入對(duì)象均是年輕女性，這可能是導(dǎo)致研究結(jié)果與其他研究不一致的原因。

關(guān)于生命早期饑荒暴露與成年期肥胖關(guān)系的國(guó)內(nèi)外研究結(jié)論不完全一致，大部分研究認(rèn)為兩者之間存在密切關(guān)聯(lián)。不同國(guó)家和種族、不同時(shí)期饑荒暴露、不同暴露程度以及研究類(lèi)型、研究設(shè)計(jì)方法、混雜因素、樣本量等均可能影響研究結(jié)果，目前沒(méi)有統(tǒng)一的研究參考標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)研究仍需要大樣本量的深入研究。

3 小 結(jié)

肥胖是一種多因素相互作用的常見(jiàn)慢性代謝性疾病，明確其發(fā)病機(jī)制及危險(xiǎn)因素才能有針對(duì)性地防控，預(yù)防肥胖的發(fā)生發(fā)展，降低肥胖帶來(lái)的危害。生命早期饑荒暴露可能增加成年期肥胖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此預(yù)防生命早期營(yíng)養(yǎng)不良可能有助于降低成年期肥胖的患病風(fēng)險(xiǎn)。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，全民生活質(zhì)量逐漸提高，但目前仍存在生命早期、全生命周期的營(yíng)養(yǎng)失衡，因此加強(qiáng)生命早期營(yíng)養(yǎng)教育對(duì)于降低成年后肥胖風(fēng)險(xiǎn)可能具有重要意義。