產(chǎn)褥感染相關炎癥因子研究進展

高磊，劉曉巍

(首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院/北京婦幼保健院圍產(chǎn)醫(yī)學部，北京 100026)

產(chǎn)婦在分娩時和產(chǎn)褥期中生理結構發(fā)生變化，機體免疫能力下降，部分產(chǎn)婦還會承受手術創(chuàng)傷，生殖道容易受到多種病原菌的侵襲，如大腸埃希菌、厭氧菌等，引起局部或全身感染[1]，造成產(chǎn)褥感染。產(chǎn)褥感染發(fā)病率較高，發(fā)生后應及時采取積極有效的措施控制病情，否則將引起全身炎癥，造成多器官功能障礙，甚至導致產(chǎn)婦死亡[2]。因此，早期發(fā)現(xiàn)產(chǎn)褥感染并進行有效的治療較為重要，有利于改善患者預后和降低病死率。機體的局部、全身炎癥變化是產(chǎn)褥感染的重要癥狀，而炎癥因子是引起產(chǎn)褥感染的炎癥反應的重要免疫介質[3]。炎癥因子分為不同種類，根據(jù)在炎癥反應中的作用不同，可分為促炎因子和抗炎因子。其中，促炎因子[白細胞介素(interleukin，IL)-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等]會降低機體免疫功能，增加感染的易感性，促進產(chǎn)褥感染；抗炎因子主要包括IL-4、IL-10等，有拮抗炎癥遞質的作用，利于免疫協(xié)調，從而防止感染的發(fā)生[4]。研究表明，炎癥因子會影響產(chǎn)褥感染患者的炎癥反應程度，在產(chǎn)褥感染的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[5-6]。近年來，逐步開展的產(chǎn)褥感染相關炎癥因子研究為產(chǎn)褥感染早期診斷與治療提供了新方向。為指導產(chǎn)褥感染的早期合理預測及治療，現(xiàn)就產(chǎn)褥感染相關炎癥因子的研究進展予以綜述。

1 促炎因子

產(chǎn)褥感染的發(fā)生發(fā)展與炎癥反應過程聯(lián)系密切，當病原體侵犯產(chǎn)褥期產(chǎn)婦生殖道時，炎癥效應細胞表面的受體識別病原體，并影響機體酶的活化，誘導多種促炎因子的釋放，擴大機體的炎癥反應[7]。促炎因子的大量釋放使機體炎癥因子失衡，通過反饋通路和抗原-抗體反應，使機體炎癥反應逐漸擴大形成瀑布效應，加重炎癥反應[8]。其中，IL-6、IL-10、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)等促炎因子參與調解機體的炎癥反應和免疫應答，同時這些因子干擾機體各時相的炎癥反應具有促炎作用，影響感染機體的促炎、抗炎因子平衡及免疫應答，如IL-6在病原體刺激機體時大量分泌，對B細胞產(chǎn)生刺激，誘導B細胞增殖、分化，促進炎癥反應[9]。

1.1IL IL-1是IL的一種，其活性形式包括IL-1α、IL-1β等，主要通過IL-1β表達發(fā)揮作用。IL-1β具有啟動炎癥反應的作用，不僅能誘導內皮細胞釋放內皮素1，增加一氧化氮，引起炎癥損傷；還能通過刺激內皮細胞，增加細胞黏附因子的分泌，從而促進內皮細胞的黏附與浸潤，加快炎癥反應[10]。同時，IL-1β還能增加中性粒細胞和巨噬細胞的活性，增加單核細胞趨化蛋白、IL-8等趨化因子的分泌，使其快速聚集于炎癥局部，誘導溶酶體酶的釋放，增加各種炎癥因子的分泌，促進炎癥反應[11]。劉翠云和鄧麗慧[12]研究分析剖宮產(chǎn)術后感染患者的IL水平變化發(fā)現(xiàn)，感染產(chǎn)婦的IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8水平均高于非感染產(chǎn)婦，說明產(chǎn)褥感染與IL-1β的變化有關，會引起IL-1β水平異常升高。因此，產(chǎn)褥期產(chǎn)婦應積極檢測IL-1β，進行針對性干預，預防產(chǎn)褥感染。

IL-6是機體出現(xiàn)炎癥反應的標志，與機體炎癥反應、感染的嚴重程度相關，當機體遭受感染處于應激狀態(tài)時，兒茶酚胺大量分泌并刺激IL-6釋放[13]。IL-6是巨噬細胞、單核細胞分泌的一種多肽物質，作為B細胞、T細胞活化的輔助因子，其在炎癥反應中起核心調節(jié)作用[14]。IL-6是炎癥免疫反應的重要介質，能協(xié)同TNF-α誘導T細胞增殖，造成機體免疫功能紊亂，影響炎癥反應[15]。有研究將IL-6用于產(chǎn)后革蘭陰性桿菌感染的檢測，發(fā)現(xiàn)感染產(chǎn)婦IL-6水平明顯高于非感染產(chǎn)婦，且IL-6檢測產(chǎn)后革蘭陰性桿菌感染的靈敏度為92.5%，特異度為60.3%[16]。說明IL-6水平與產(chǎn)后革蘭陰性桿菌感染有密切聯(lián)系，且檢測的靈敏度較高，但特異度較低。而且，IL-6還能反映機體細胞因子級聯(lián)反應的激活，與炎癥反應的程度密切相關。此外，IL-6可刺激補體成分5a受體1表達，從而促進炎癥反應。

IL-8是主要的炎癥因子之一，主要由巨噬細胞產(chǎn)生，當機體發(fā)生感染時IL-8水平升高。其能激活與趨化中性粒細胞，促進中性粒細胞變形、脫顆粒反應等，誘導中性粒細胞活化，增加活性氧類分子產(chǎn)物，促進表面黏附分子表達，加劇促炎作用[17]。同時，IL-8通過趨化中性粒細胞，能增加蛋白酶、超氧化物歧化酶的釋放，利于中性粒細胞聚集于炎癥區(qū)域，加重炎癥浸潤[18]。研究表明，IL-8水平與產(chǎn)褥感染的程度具有一定聯(lián)系，能在一定程度上指導產(chǎn)褥感染的發(fā)現(xiàn)和治療[19]。提示IL-8與剖宮產(chǎn)術后感染有關，故應注意觀察產(chǎn)褥期產(chǎn)婦IL-8水平的變化，及時采取措施預防產(chǎn)褥感染的發(fā)生發(fā)展。

1.2CRP CRP屬于急性時相反應蛋白，主要在肝臟合成，在臨床較為常用，電泳分布在b區(qū)帶，也是機體在應激或感染等狀態(tài)下產(chǎn)生的炎癥指標[20]。正常狀態(tài)下，血清CRP水平較低，當產(chǎn)褥期產(chǎn)婦生殖道受到病原菌侵襲，發(fā)生感染時，血清CRP水平會在幾小時內急劇升高。CRP通過誘導吞噬細胞活性，激活補體，提升吞噬功能與機體免疫調節(jié)功能[21]。CRP在診斷細菌感染方面具有重要的價值，其水平隨炎癥或感染的加重而升高，可反映炎癥或感染的嚴重程度。研究發(fā)現(xiàn)，無發(fā)熱癥狀產(chǎn)婦血清CRP水平在剖宮產(chǎn)術后2～4 d內的下降量顯著高于有發(fā)熱癥狀產(chǎn)婦，且血清CRP水平對預測產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)后早期感染具有一定價值[22]。除診斷細菌感染方面的價值外，CRP水平還能反映炎癥、感染相關疾病的治療效果。農(nóng)冬梅等[23]對兩組不同血清CRP水平產(chǎn)褥期發(fā)熱患者的感染發(fā)生率進行了比較，發(fā)現(xiàn)血清CRP水平高組的產(chǎn)褥感染率高于血清CRP水平較低組。這表明，血清CRP水平有助于評估產(chǎn)婦是否發(fā)生產(chǎn)褥感染，從而指導針對性干預措施的實施。雖然CRP對感染診斷敏感性高，但血清CRP水平變化受較多影響因素，特異性不強[24]。研究證實，CRP和降鈣素原在預測產(chǎn)婦側切術后感染發(fā)生方面均具有一定的局限性，但兩者聯(lián)合可以提高預測的準確度[25]?？梢?，應用CRP評估產(chǎn)褥感染時，可結合其他指標，提升評估效能。

1.3TNF-α TNF-α是早期炎癥反應產(chǎn)生的細胞因子，TNF-α水平異?？沙霈F(xiàn)于感染性或非感染性疾病，在炎癥反應中較早出現(xiàn)并迅速達到高峰[26]。但是，對于易感人群使用抗菌藥物能降低感染風險，同時降低TNF-α水平。研究表明，對剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦術前預防性使用抗菌藥物不僅能降低感染發(fā)生率，還能降低血清TNF-α水平[27]。提示TNF-α與產(chǎn)褥感染具有一定聯(lián)系。TNF-α在啟動炎癥反應中具有重要作用，在炎癥反應初期，TNF-α刺激內皮細胞，增加血管黏附因子、細胞黏附因子等因子的釋放，促進IL-1β、IL-6釋放，加劇炎癥反應；同時，其還能誘導中性粒細胞聚集于炎癥部位，加重炎癥反應[28]。研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)褥感染產(chǎn)婦的IL-6、降鈣素原、白細胞及TNF-α水平均高于無產(chǎn)褥感染產(chǎn)婦，且該研究證實TNF-α與產(chǎn)褥感染具有相關性[29]。此外，TNF-α也是激活細胞因子級聯(lián)反應的主要介質，能通過促進中性粒細胞能力提升，誘導中性粒細胞分泌溶酶體及脫顆粒，刺激內皮細胞，增加大量炎癥因子，促進炎癥級聯(lián)反應；而且TNF-α能刺激中性粒細胞和單核巨噬細胞分泌TNF-α，增強TNF-α的作用，擴大局部、全身的炎癥反應[30]。可見，TNF-α可能用于產(chǎn)褥感染的預測或評估。如劉雪彩等[31]通過研究TNF-α與IL-6、IL-8檢測預測胎膜早破產(chǎn)婦早期宮內感染，發(fā)現(xiàn)三者單獨檢測均具有一定意義，且聯(lián)合檢測可提升檢測的準確度[31]。

1.4γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ) IFN-γ是一種水溶性糖蛋白，由樹突狀細胞、自然殺傷細胞、B細胞等分泌，在機體炎癥反應和免疫反應中起重要的促炎作用[32]。IFN-γ作為一種重要的多功能細胞因子，在機體感染后較早產(chǎn)生，能在一定程度上反映機體的炎癥、感染程度；當機體出現(xiàn)血清IFN-γ水平異常升高時，說明機體出現(xiàn)了嚴重的炎癥反應，可能與創(chuàng)傷、感染等有關[33]。研究表明，剖宮產(chǎn)后產(chǎn)褥感染產(chǎn)婦體內的IFN-γ等炎癥因子水平升高[34]。IFN-γ對T細胞介導的免疫反應具有調控作用，能增強T細胞功能，抑制輔助性T細胞(helper T cell，Th細胞)2表達，從而抑制IL-4、IL-10表達，而IL-4、IL-10具有一定的抗炎作用[35]。同時，IFN-γ能增加內皮細胞、巨噬細胞、單核細胞活性，刺激巨噬細胞釋放TNF-α等促炎介質，導致炎癥反應失衡，起到促炎作用，加重組織炎癥損傷程度[36]。有文獻報道，剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦在發(fā)生產(chǎn)褥感染后，血清IFN-γ水平明顯高于未發(fā)生產(chǎn)褥感染產(chǎn)婦，且其水平隨著感染嚴重程度加重而升高[37]。說明血清IFN-γ水平與產(chǎn)褥感染的發(fā)生和嚴重程度有關，應重視對產(chǎn)婦血清IFN-γ水平的監(jiān)測，并及時實施干預措施。另有研究顯示，IFN-γ與產(chǎn)婦宮內感染的發(fā)生發(fā)展有關[38]。

2 抑炎因子

除促炎因子外，抑炎因子也對機體的炎癥反應具有重要作用，促炎、抑炎因子的平衡被打破會促進機體炎癥的發(fā)展[39]。抑炎因子通過參與機體自身防御，作用于釋放促炎因子的細胞因子并抑制其形成，促進炎癥的消散和炎癥組織的修復。抑炎因子包括IL-4、IL-10、轉化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)等，它們通常由Th2細胞分泌，不僅具有免疫抑制作用，而且能減緩炎癥急性期的反應過程，在產(chǎn)褥感染過程中可能對機體發(fā)揮保護作用。

2.1IL IL-4是一種常見的抑炎因子，在機體炎癥反應中起抑制作用，能抑制Th1細胞功能，減少Th1細胞分泌促炎因子，從而起到抗炎作用；同時，IL-4能調節(jié)炎癥反應中的效應因子，起抑制炎癥反應的作用。IL-4對單核細胞、內皮細胞均具有抑制作用，能減少TNF-α、IL-6等前炎癥因子的分泌，從而抑制炎癥，減輕炎癥損傷[40]。另外，IL-4對Th2細胞具有調節(jié)功能，能誘導Th2細胞分泌IL-4和IL-10等抑炎因子，利于形成抗炎因子的正反饋，從而對抗機體產(chǎn)生的過度炎癥反應[41]。研究表明，剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦術后感染患者的血清IL-4水平異常，說明IL-4水平與剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦術后感染有關，故臨床應引起重視,要注意觀察患者血清IL-4水平的變化，并針對感染的原因針對性采取措施，從而有效降低產(chǎn)褥感染發(fā)生率[42]。

IL-10作為抗炎因子體系的中心，同時也是機體炎癥反應中重要的抗炎因子。IL-10由巨噬細胞、T細胞、單核細胞、嗜酸粒細胞等細胞產(chǎn)生，對幾乎所有促炎因子的合成和釋放均具有抑制作用，具有免疫抑制與抗炎的雙重作用[43]。IL-10能降低酪氨酸激酶活性，抑制巨噬細胞，減少巨噬細胞、單核細胞受脂肪酶刺激后分泌IL-1β、IL-6等促炎介質；IL-10不僅能廣泛抑制炎癥遞質，而且能抑制過度炎癥反應，發(fā)揮對組織的保護功能；此外，IL-10還能通過抑制多種基因轉錄，阻斷免疫炎癥發(fā)展過程，發(fā)揮抑炎效應[44]。據(jù)文獻報道，自然分娩后產(chǎn)褥感染患者的血清IL-10水平高于無產(chǎn)褥感染產(chǎn)婦，血清IL-10水平在感染時升高，對抗機體炎癥反應，可為產(chǎn)褥感染的診斷和治療提供依據(jù)[45]。說明，IL-10水平可在一定程度上提示產(chǎn)褥感染的發(fā)生，臨床可參考血清IL-10水平，評估產(chǎn)褥感染的發(fā)生風險，從而及時采取預防措施。

2.2TGF-β TGF-β是一種新近發(fā)現(xiàn)的參與調節(jié)細胞生長、分化、增殖的細胞因子，具有多種功能，通常認為TGF-β屬于抑炎因子[46]。TGF-β在生物學的進程中具有調控作用，包括機體免疫調節(jié)、細胞分化、增殖和阻止修復、炎癥反應等。正常情況下，產(chǎn)婦血清中的TGF-β水平較低，但若產(chǎn)婦發(fā)生產(chǎn)褥感染，伴隨炎癥反應TGF-β水平會出現(xiàn)異常。TGF-β是促進分泌IL-17的T細胞亞群分化的重要因子，能協(xié)同IL-6調節(jié)CD4+細胞的分化，具有一定的抑炎作用。但是，TGF-β也參與產(chǎn)褥感染的免疫機制，能夠發(fā)揮免疫抑制作用，誘導機體免疫耐受，有利于外來病原菌長期持續(xù)存在于產(chǎn)褥感染患者的生殖道中[47]。研究表明，產(chǎn)褥感染產(chǎn)婦血清TGF-β水平異常升高，提示TGF-β對剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦產(chǎn)褥感染具有一定的診斷價值，但其單獨診斷產(chǎn)褥感染發(fā)生存在一定局限，聯(lián)合PCT和IFN-γ可提升診斷效能[48]。

3 小 結

產(chǎn)褥感染發(fā)生發(fā)展中，機體中既有發(fā)揮促炎作用的細胞因子(如IL-1β、TNF-α)，也有IL-4、IL-10等具有抑炎作用的因子。目前，產(chǎn)褥感染患者炎癥因子相關研究較多，促炎因子、抑炎因子均有涉及。其中，有部分研究分析了炎癥因子與產(chǎn)褥感染的相關性，以提示產(chǎn)褥感染與炎癥反應程度的關系，即炎癥反應隨著產(chǎn)褥感染的加重而加重，體現(xiàn)產(chǎn)褥感染預防與治療的重要性。另有部分研究分析各種炎癥因子對產(chǎn)褥感染的檢測或預測價值，但單一的血清指標往往受其他因素影響較大，難以達到較高的準確性。在產(chǎn)褥感染中，聯(lián)合多種炎癥因子檢測可以提升診斷的靈敏度和特異度，但目前在產(chǎn)褥感染中優(yōu)先選擇何種組合可達到最佳的診斷效能尚不明確，仍有待進一步研究探討。