心率變異性與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展

王鈞，江洪，余鋰鐳

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科 武漢大學(xué)心臟自主神經(jīng)研究中心 武漢大學(xué)心血管病研究所 心血管病湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，武漢 430060)

在生理狀態(tài)下，心臟的起搏與傳導(dǎo)系統(tǒng)控制心臟節(jié)律，副交感神經(jīng)及交感神經(jīng)的雙重支配調(diào)節(jié)這一系統(tǒng)，兩者交互性興奮，加強(qiáng)性拮抗，在體內(nèi)維持動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，調(diào)節(jié)和保持心電生理的穩(wěn)定性。在臨床中，基于動(dòng)態(tài)心電圖獲取的心率變異定量分析可反映神經(jīng)體液因素與竇房結(jié)調(diào)節(jié)相互作用的平衡關(guān)系，甚至可以預(yù)測(cè)心臟事件的危險(xiǎn)程度[1]，同時(shí)鑒于動(dòng)態(tài)心電圖兼顧無(wú)創(chuàng)安全、簡(jiǎn)便易操作且重復(fù)性高的優(yōu)點(diǎn)，在心血管領(lǐng)域應(yīng)用前景廣泛。目前炎癥通路以及血清炎癥指標(biāo)的研究為動(dòng)脈粥樣硬化的病理機(jī)制提供了新思路[2-3]，動(dòng)物研究表明機(jī)體的交感神經(jīng)系統(tǒng)激活能夠促進(jìn)炎癥通路，導(dǎo)致血管炎癥增加和內(nèi)皮損傷，加速脂質(zhì)沉積，進(jìn)而聚集更多炎癥因子進(jìn)入血管，從而加速動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展[3]。在穩(wěn)定型冠心病患者中，心率變異性與慢性低級(jí)別系統(tǒng)性炎癥呈負(fù)相關(guān)[4]。因此，越來(lái)越多的證據(jù)表明自主神經(jīng)系統(tǒng)在全身炎癥調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，而自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡可能通過(guò)促進(jìn)炎癥和內(nèi)皮損傷導(dǎo)致急性心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[5-7]?，F(xiàn)就心率變異性與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以聚焦冠心病的精準(zhǔn)醫(yī)療。

1 心率變異性

心率變異性主要反映相鄰心搏間的差異，總體上是反映自主神經(jīng)對(duì)心臟的調(diào)節(jié)[8]。在冠心病、高血壓等病理?xiàng)l件下存在明顯的心率變異性變化[9-10]。心率變異性分析主要包括時(shí)域分析法和頻域分析法，其中時(shí)域分析法主要包括24 h正常竇性RR間期的總體標(biāo)準(zhǔn)差、每5分鐘時(shí)段竇性RR間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差、24 h正常連續(xù)竇性RR間期差值均方根、24 h相鄰RR間期差值>50 ms的百分比指標(biāo)；頻域分析法包括高頻、低頻以及低頻/高頻，其中低頻總體表示交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)(但以交感神經(jīng)調(diào)節(jié)為主)，高頻主要反映副交感神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，兩者的比值是對(duì)總體自主神經(jīng)的平衡性評(píng)估[11]。

2 心率變異性與冠心病

炎癥反應(yīng)被稱為機(jī)體抵抗感染的主要防御機(jī)制，但炎癥水平過(guò)高可促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展[12]。多項(xiàng)研究證據(jù)表明，自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)炎癥反射，自主神經(jīng)功能持續(xù)障礙可誘發(fā)和啟動(dòng)免疫炎癥反應(yīng)的改變和內(nèi)皮功能障礙，最終加速冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，而炎癥細(xì)胞因子水平升高可能介導(dǎo)自主神經(jīng)功能障礙對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的影響[13-14]。因此，心率變異性作為臨床評(píng)估患者自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)狀態(tài)的指標(biāo)，在一定程度上可以反映冠心病患者病變嚴(yán)重程度以及預(yù)后情況。

2.1心率變異性與冠心病的潛在機(jī)制 臨床研究發(fā)現(xiàn)，心率變異性與冠心病患者的炎癥反應(yīng)程度呈負(fù)相關(guān)，心臟自主神經(jīng)平衡受損與循環(huán)中C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6和纖維蛋白原水平升高相關(guān)，可能在冠心病的進(jìn)展和心血管不良事件發(fā)生中發(fā)揮重要作用[4]。白細(xì)胞介素-6在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，而交感神經(jīng)激活時(shí)誘導(dǎo)的白細(xì)胞介素-6可能會(huì)改變炎癥結(jié)局，Qing等[15]使用脂多糖炎癥動(dòng)物模型進(jìn)行研究也進(jìn)一步證實(shí)交感神經(jīng)參與白細(xì)胞介素-6的產(chǎn)生過(guò)程。一項(xiàng)納入159項(xiàng)臨床研究的薈萃分析顯示，心率變異性指標(biāo)與炎癥標(biāo)志物(包括白細(xì)胞介素-6、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、纖維蛋白原和腫瘤壞死因子-α)呈負(fù)相關(guān)，與心率變異性的其他時(shí)域和頻域測(cè)量相比，24 h正常竇性RR間期的總體標(biāo)準(zhǔn)差和高頻與炎癥標(biāo)志物(C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù))的關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)[16]。Münzel等[6]研究發(fā)現(xiàn)，外界的噪音可導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)，即交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，介導(dǎo)激活多條體內(nèi)促炎通路，進(jìn)而促進(jìn)血管炎癥反應(yīng)，造成內(nèi)皮功能功能損傷及功能紊亂，加速脂質(zhì)沉積及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)血管，最終導(dǎo)致冠心病的發(fā)生發(fā)展。由于交感神經(jīng)的固有拮抗成分是迷走神經(jīng)，Yu等[17]通過(guò)低強(qiáng)度刺激迷走神經(jīng)重要分支-耳迷走神經(jīng)，導(dǎo)致急性ST段抬高型心肌梗死經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后發(fā)生缺血再灌注的患者炎癥指標(biāo)明顯下降。上述研究也進(jìn)一步支持了對(duì)心率變異性的有效監(jiān)測(cè)在一定程度可以反映炎癥反應(yīng)程度，對(duì)于神經(jīng)“關(guān)鍵靶點(diǎn)”有效調(diào)控可以作為防治冠心病的新靶點(diǎn)。有研究以動(dòng)脈粥樣硬化小鼠為模型，運(yùn)用細(xì)胞跟蹤技術(shù)追蹤給予一次急性應(yīng)激后炎癥細(xì)胞的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)炎癥性白細(xì)胞從血液迅速被吸收到動(dòng)脈粥樣硬化斑塊[18]。急性應(yīng)激可通過(guò)局部衍生的去甲腎上腺素增加黏附分子表達(dá)和趨化因子的釋放。然而進(jìn)一步用化學(xué)或外科手段破壞去甲腎上腺素信號(hào)，可減少因應(yīng)激誘導(dǎo)的白細(xì)胞遷移至小鼠的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊[15]。這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步為交感神經(jīng)過(guò)度激活引發(fā)血管炎癥和促進(jìn)斑塊破裂提供了新的機(jī)制，同時(shí)也為交感神經(jīng)過(guò)度激活導(dǎo)致白細(xì)胞募集加速冠狀動(dòng)脈斑塊破裂提供了新的治療靶點(diǎn)?？傊?，自主神經(jīng)系統(tǒng)在冠心病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，因此反映機(jī)體自主神經(jīng)調(diào)節(jié)的心率變異性可以用來(lái)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)反映患者炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度以及冠心病的嚴(yán)重程度，并對(duì)識(shí)別冠心病高風(fēng)險(xiǎn)患者起到一定的預(yù)警作用。

2.2心率變異性對(duì)冠心病的診斷價(jià)值 臨床上監(jiān)測(cè)心率變異性簡(jiǎn)單無(wú)創(chuàng)、易于操作且廣泛適用于基層醫(yī)院，Kotecha等[19]研究納入470例接受冠狀動(dòng)脈造影術(shù)的患者，研究結(jié)果糾正了傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素，通過(guò)5 min心電圖測(cè)得心率變異性均可作為冠心病的一個(gè)強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，同時(shí)也是竇性心律患者冠狀動(dòng)脈疾病風(fēng)險(xiǎn)分層的潛在臨床工具。而且心率變異性可用于優(yōu)化傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素對(duì)冠心病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)能力，提高冠心病診斷的靈敏度和特異度。近年一項(xiàng)大樣本前瞻性觀察研究共納入1 043例疑似冠心病患者，基于1 h動(dòng)態(tài)心電圖所獲取心率變異性，心率變異性聯(lián)合傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素可以顯著提高冠狀動(dòng)脈疾病檢測(cè)的敏感性和特異性[20]，因此心率變異性指標(biāo)對(duì)患者心肌缺血的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。隨著移動(dòng)醫(yī)療技術(shù)的高速發(fā)展，目前智能手表可以記錄心率變異性參數(shù)并實(shí)現(xiàn)對(duì)心率變異性的實(shí)時(shí)監(jiān)控，這一技術(shù)突破可能改變患者的生活方式并監(jiān)測(cè)日常健康狀況。Heldeweg等[21]基于生命體征、心率變異性參數(shù)、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和心電圖變量建立心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，結(jié)果顯示，與心肌梗死溶栓治療風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分相比，包涵心電圖和心率變異性參數(shù)的無(wú)創(chuàng)、客觀的風(fēng)險(xiǎn)分層工具的預(yù)測(cè)結(jié)果良好。陸艷和曹燕[22]研究發(fā)現(xiàn)，心率變異性與急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度具有關(guān)聯(lián)性，進(jìn)一步支持了心率變異性對(duì)冠狀動(dòng)脈病變具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。趙剛等[23]根據(jù)動(dòng)脈硬化僵硬度測(cè)定結(jié)果將原發(fā)性高血壓患者分為動(dòng)脈正常組和動(dòng)脈僵硬度增加組，結(jié)果顯示動(dòng)脈僵硬度增加患者表現(xiàn)為交感神經(jīng)興奮相關(guān)心率變異性參數(shù)(高頻、低頻以及高頻/低頻)顯著升高，提示在自主神經(jīng)失衡情況下是以交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)為主。研究發(fā)現(xiàn)，心率變異性不僅與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度相關(guān)，也與冠狀動(dòng)脈功能學(xué)具有一定聯(lián)系。Wang等[24]基于定量血流分?jǐn)?shù)評(píng)估冠狀動(dòng)脈的功能學(xué)，發(fā)現(xiàn)心率變異性(低頻)、炎癥指標(biāo)(高敏C反應(yīng)蛋白)以及Gensini評(píng)分聯(lián)合傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素建立預(yù)測(cè)模型，可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)新發(fā)的不穩(wěn)定型心絞痛患者的冠狀動(dòng)脈生理學(xué)功能。目前雖然已有愈來(lái)愈多的證據(jù)支持心率變異性在冠心病診斷方面具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，但仍有待多中心、大樣本、前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.3心率變異性對(duì)冠心病預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值 在心血管疾病患者中，心率變異性可被視為心肌缺血和心律失常事件前即刻迷走活力終止的證據(jù)。迷走神經(jīng)活動(dòng)減弱和交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)可導(dǎo)致自主神經(jīng)不平衡表現(xiàn)為心率變異性降低。高交感和低迷走神經(jīng)張力均可降低心室顫動(dòng)閾值，因此，心率變異性降低的患者在心肌缺血時(shí)發(fā)生心室顫動(dòng)的危險(xiǎn)性增加[25]。Dekker等[26]共納入年齡為45～65歲的14 672名無(wú)冠心病的人群，研究發(fā)現(xiàn)心率變異性降低人群患冠心病以及死亡的風(fēng)險(xiǎn)升高。β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素受體阻滯劑作為冠心病二級(jí)預(yù)防的用藥，通過(guò)抑制交感神經(jīng)過(guò)度激活，從而調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)而改善冠心病患者的遠(yuǎn)期預(yù)后[27-29]。Yu等[17]研發(fā)了新的臨床器械——可穿戴式迷走神經(jīng)調(diào)控系統(tǒng)，該研究將95例急性ST段抬高型心肌梗死患者隨機(jī)分為兩組，分別接受標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(48例)和標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療聯(lián)合迷走神經(jīng)耳支無(wú)創(chuàng)刺激治療(47例)，結(jié)果顯示與接受標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的患者相比，標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療聯(lián)合迷走神經(jīng)耳支無(wú)創(chuàng)刺激治療的患者心肌酶、血漿腦鈉肽、血清炎癥因子等指標(biāo)以及缺血再灌注損傷相關(guān)的室性心律失常、心功能等方面有明顯改善，這也間接表明心率變異性監(jiān)測(cè)可以對(duì)惡性心律失常起到一定預(yù)警作用，同時(shí)可以監(jiān)測(cè)治療效果，但心肌梗死后自主神經(jīng)重構(gòu)的不均勻分布及其易化室性心律失常的機(jī)制仍有待進(jìn)一步探究。與運(yùn)動(dòng)、心理、藥物等干預(yù)心率變異性的方法相比，這種新型無(wú)創(chuàng)臨床器械不僅避免了藥物干預(yù)的不良反應(yīng)，也適用于活動(dòng)不便的老年患者，而且這種無(wú)創(chuàng)干預(yù)方法的神經(jīng)調(diào)控可有效使自主神經(jīng)快速再平衡。但其也存在一定的局限性，如刺激器參數(shù)(頻率、強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間等)調(diào)整、模式固定單一等，仍有待進(jìn)一步優(yōu)化。一項(xiàng)多中心前瞻性心房顫動(dòng)隊(duì)列研究納入1 922例竇性心律或心房顫動(dòng)患者，記錄患者的5 min的靜息心電圖，同時(shí)計(jì)算心率變異性的標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)患者單次5 min心電圖記錄中測(cè)得的心率變異性相關(guān)指數(shù)可作為心血管病死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[30]。因此，心率變異性可作為進(jìn)一步優(yōu)化風(fēng)險(xiǎn)分層以指導(dǎo)心房顫動(dòng)患者管理策略的臨床常用指標(biāo)。

在心血管疾病的進(jìn)展中，自主神經(jīng)平衡與炎癥反應(yīng)之間存有一定潛在關(guān)聯(lián)性，因此在評(píng)估患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)時(shí)應(yīng)充分考慮心率變異性變化[31]。心率變異性的頻譜法參數(shù)中低頻/高頻比值降低可預(yù)示腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高[32]，進(jìn)一步支持了心率變異性對(duì)腦卒中發(fā)生主要不良心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值。在針對(duì)不同冠心病亞型中，研究發(fā)現(xiàn)在穩(wěn)定型心絞痛患者中自主神經(jīng)變化與心肌缺血有關(guān)，而副交感神經(jīng)活動(dòng)降低是不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死患者預(yù)后不良的標(biāo)志[33-34]。因此，動(dòng)態(tài)心電圖無(wú)創(chuàng)獲取心率變異性參數(shù)在冠心病患者中具有一定預(yù)警作用。雖然目前研究致力于證實(shí)肌鈣蛋白和N端腦鈉肽前體等心臟標(biāo)志物對(duì)心血管疾病患者遠(yuǎn)期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，有效協(xié)助臨床醫(yī)師優(yōu)化全程管理心血管疾病患者[35-37]，但其檢測(cè)均受時(shí)間和地域的限制，即使及時(shí)記錄監(jiān)測(cè)受檢者的活動(dòng)以及癥狀發(fā)作時(shí)心率和心率變異性的變化，也不能及時(shí)反饋判斷患者活動(dòng)或有癥狀時(shí)是否有心肌缺血。而動(dòng)態(tài)心電圖檢查作為一種移動(dòng)醫(yī)療手段可以打破時(shí)間和空間的限制，目前已將心率變異性監(jiān)測(cè)功能在智能手表上進(jìn)行搭載，可以隨時(shí)隨地進(jìn)行遠(yuǎn)程通信實(shí)時(shí)溝通反饋等，以便患者采取行動(dòng)，進(jìn)一步打破院內(nèi)外信息不互通的壁壘，更好地賦能心血管疾病患者管理，同時(shí)實(shí)時(shí)對(duì)用戶健康數(shù)據(jù)進(jìn)行追蹤分析，并將線上、線下數(shù)據(jù)連接，有望建立醫(yī)師與數(shù)據(jù)的連接，助力患者預(yù)防、治療、康復(fù)全周期管理。但動(dòng)態(tài)心率變異性監(jiān)測(cè)尚缺乏有效科學(xué)依據(jù)，仍需要進(jìn)一步明確驗(yàn)證。

3 展 望

在冠心病發(fā)生進(jìn)展過(guò)程中神經(jīng)重構(gòu)和電重構(gòu)所致的心臟自主神經(jīng)控制失衡是主要心血管不良事件發(fā)生的重要機(jī)制，但具體機(jī)制尚不完全明確，且缺乏安全、有效的干預(yù)策略。心率變異性實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)不僅可以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)自主神經(jīng)活性狀態(tài)，還可以反映機(jī)體一定程度的炎癥狀態(tài)，因此基于心率變異性實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，可進(jìn)一步研發(fā)新的臨床器械干預(yù)自主神經(jīng)系統(tǒng)作為治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)。通過(guò)靶向精準(zhǔn)的直接調(diào)控策略和無(wú)創(chuàng)安全間接調(diào)控策略干預(yù)或調(diào)節(jié)，可以調(diào)控心臟自主神經(jīng)功能。深入研究心率變異性與冠心病的關(guān)系，可為心血管疾病患者提供盡早、準(zhǔn)確、規(guī)范的疾病預(yù)測(cè)，為心血管疾病患者危險(xiǎn)分層管理提供有效的循證依據(jù)，使臨床精準(zhǔn)化、系統(tǒng)化，真正解決臨床問(wèn)題，進(jìn)一步幫助臨床醫(yī)師優(yōu)化冠心病診治策略，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)化治療并改善患者預(yù)后、實(shí)現(xiàn)醫(yī)療資源的合理配置。