慢性萎縮性胃炎血清學(xué)標(biāo)志物研究進(jìn)展

柳冬兵 劉加新 李莉

慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis,CAG）因缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，常在胃鏡檢查中被發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)階段我國CAG發(fā)病呈現(xiàn)低齡化和高發(fā)病率兩大特點，調(diào)查顯示，內(nèi)鏡診斷胃黏膜萎縮者高達(dá)23.2%[1]。CAG作為胃癌最主要的危險因素之一，胃黏膜萎縮程度越重，癌變風(fēng)險越大。根據(jù)木村-竹本分型，Masuyama等[2]研究發(fā)現(xiàn)與胃黏膜萎縮程度相關(guān)的癌癥檢出率 C-1為 0%，C-2為 0.25%，C-3為 0.71%，O-1為1.32%，O-2為3.70%，O-3高達(dá)5.33%。早期診斷、早期發(fā)現(xiàn)胃癌的關(guān)鍵就是對CAG進(jìn)行監(jiān)測隨訪。目前CAG的診斷依賴于內(nèi)鏡活檢取樣，但胃黏膜病變存在灶性分布特點，活檢過程中可能存在漏檢情況，且內(nèi)鏡檢查結(jié)果常受胃鏡醫(yī)生專業(yè)技術(shù)水平和主觀因素影響，并與患者檢查前的準(zhǔn)備工作和檢查過程中的配合度有關(guān)，使得臨床隨訪工作的意義流于形式。采用內(nèi)鏡窄帶成像技術(shù)、人工智能染色技術(shù)、激光共聚焦顯微內(nèi)鏡等檢查能提高診斷準(zhǔn)確性，放大內(nèi)鏡結(jié)合染色、窄帶成像或藍(lán)光成像可以識別化生性改變，可以在高度懷疑腸化的區(qū)域進(jìn)行“目標(biāo)活檢”，從而提高診斷準(zhǔn)確性。但對CAG的篩查和隨訪，因檢測成本過高，對內(nèi)鏡操作人員專業(yè)知識要求更嚴(yán)，因而無法在基層大規(guī)模開展。因此，尋求一種可替代的易于操作的檢測方法勢在必行。近年來，關(guān)于CAG的血清學(xué)標(biāo)志物檢測取得了一定的進(jìn)展，許多潛在的血清學(xué)標(biāo)志物，如胃蛋白酶原（pepsinogen,PG）Ⅰ、PGⅡ、胃泌素17（gastrin 17,G-17）、壁細(xì)胞抗體、抗幽門螺桿菌（helicobacter pylori,Hp）抗體IgG已被單獨或組合用于預(yù)測胃黏膜狀態(tài)[3]。本文綜合近年來的相關(guān)文獻(xiàn)，就CAG血清學(xué)標(biāo)志物的研究進(jìn)展作一綜述。

1 血清PG檢測

PG可分為PGⅠ和PGⅡ兩個亞群，其中PGⅠ由胃底腺中的主細(xì)胞和黏液頸細(xì)胞分泌，PGⅡ由所有胃腺和近端十二指腸Brunner腺分泌，PGⅠ、PGⅡ被分泌到胃腔中，只有約1%進(jìn)入到循環(huán)血液[4]。當(dāng)胃黏膜發(fā)生炎癥、萎縮、腸上皮化生時，胃黏膜細(xì)胞分泌PG發(fā)生變化，因此檢測血清PG濃度可以反映胃黏膜的狀況[5]。目前檢測血清PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ的比值（PGR）已被提議作為CAG的篩查試驗，其中PGⅠ＜70 ng/ml和PGR≤3.0使用最為廣泛[6-7]，診斷CAG的靈敏度為0.59，特異度為0.89[8]。然而，許多其他研究采用了不同的PG臨界值和不同的PG分析技術(shù)，表現(xiàn)出不同的靈敏度和特異度。Loong等[9]使用血清 PGⅠ≤70 μg/L或PGR≤3.0的臨界值診斷胃黏膜萎縮的靈敏度變得非常低，分別為50.0%和16.7%，但特異度高達(dá)91.2%和97.1%，而以血清 PGⅠ≤87.2 μg/L或PGR≤10.0的臨界值診斷胃黏膜萎縮，靈敏度分別為66.7%和83.3%，特異度分別為85.3%和77.9%。Tong等[10]在中國進(jìn)行了一項針對無癥狀人群檢測血清PG水平篩查胃癌和CAG的多中心橫斷面研究，結(jié)果表明血清PG水平可用于篩查胃癌和CAG，萎縮診斷的最佳臨界值為PGⅠ≤73.1 ng/ml和PGR≤9.8，嚴(yán)重萎縮為PGⅠ≤63.9 ng/ml和 PGR≤9.09，胃癌為 PGR≤4.7，得出不同的Hp感染狀態(tài)和地理區(qū)域可能應(yīng)使用不同的臨界值。Mezmale等[11]在哈薩克斯坦進(jìn)行的PG檢測胃黏膜萎縮準(zhǔn)確性試驗中發(fā)現(xiàn)PGⅠ≤70 ng/ml和PGR≤3.0診斷胃黏膜萎縮靈敏度為50.0%，特異度為73.55%，總體準(zhǔn)確度為73.25%，然而，應(yīng)用更低的臨界值PGⅠ≤30 ng/ml和PGR≤2.0則顯示出更高的特異度，達(dá)90.97%，總體準(zhǔn)確度達(dá)90.45%。Miftahussurur等[12]在南亞和東南亞人群中的研究發(fā)現(xiàn)，PGⅠ、PGⅡ、PGR在不同國家地區(qū)、不同年齡段及Hp感染狀態(tài)間存在顯著差異，PGR與胃竇和胃體的萎縮程度呈顯著負(fù)相關(guān)，隨著萎縮程度的加重，PGⅡ升高更為明顯，而PGⅠ則會下降，在確定胃黏膜萎縮時，與單獨使用PGⅠ或 PGⅡ相比，PGR可能更可靠。Kim等[13]在韓國首爾進(jìn)行的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，以PGR≤4.9為臨界值，診斷胃竇部萎縮性胃炎的靈敏度和特異度分別為68.2%和60.3%，胃竇和胃體萎縮性胃炎的最佳PGR臨界值分別為4.9和3.5。Xia等[14]在無癥狀體檢人群中發(fā)現(xiàn)，血清PGⅠ、PGⅡ和PGR水平隨著可操作的與胃癌風(fēng)險聯(lián)系的胃炎評估（operative link for gastritis assessment,OLGA）分期的增加而降低。PGⅠ和PGR與Hp陽性組和Hp陰性組中OLGA分期的增加呈負(fù)相關(guān)。Hp陽性組血清PGⅠ、PGⅡ、G-17水平均高于Hp陰性組，而PGR水平低于Hp陰性組；Hp陽性組OLGA分期隨著年齡的增長而增加，血清PG和OLGA分期在評估胃黏膜萎縮方面表現(xiàn)出一致的效用。Re等[15]認(rèn)為血清 PGⅡ水平部分取決于Hp和宿主miRNA基因型之間的相互作用，胃癌患者和Hp感染患者的PGⅡ水平顯著升高，PGR≤3.0比PGⅠ＜25 ng/ml的臨界值可識別出更多的胃癌患者（15.0%比 8.8%）。

2 血清G-17檢測

胃泌素由G細(xì)胞分泌，存在于胃竇和十二指腸，可用于評估胃黏膜的功能狀態(tài)[16]，血清胃泌素水平升高通常表明胃黏膜萎縮的可能。G-17是一種由胃竇G細(xì)胞特異性分泌的蛋白質(zhì)，其血清水平比血清總胃泌素能更準(zhǔn)確地反映胃竇萎縮的嚴(yán)重程度[17]。在一項薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，血清中G-17用作早期CAG的檢測，其總體靈敏度為0.48，特異度為0.73[18]。Wang等[19]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在健康人群中，高水平G-17（＞15 pmol/L）與萎縮性胃炎風(fēng)險增加相關(guān)，并認(rèn)為高水平G-17預(yù)測胃癌癌前病變機制可能與萎縮使胃酸分泌減少，而血清G-17則會通過酸反饋調(diào)節(jié)增加有關(guān)。也有研究得出相反的結(jié)論，如Parhusip等[20]研究發(fā)現(xiàn)，隨著萎縮的進(jìn)展，G細(xì)胞數(shù)量減少導(dǎo)致胃泌素分泌減少，當(dāng)胃竇部和胃體部萎縮共存時血清G-17則明顯降低。

3 血清PG聯(lián)合G-17檢測

Magris等[21]研究發(fā)現(xiàn)，與無胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastric neuroendocrine tumors,gNETs）的患者相比，同時存在慢性萎縮性自身免疫性胃炎和gNETs的患者，PGR＜2.3、G-17≥29.6 pmol/L的可能性更大（P＜0.01），表明低PGR和高G-17水平是患有g(shù)NETs的慢性萎縮性自身免疫性胃炎患者的典型特征。單獨的血清 PGⅠ、PGⅡ和G-17水平不足以診斷CAG，聯(lián)合血清 PGⅠ、PGⅡ、G-17和Hp抗體的組合可以獲得可接受的靈敏度和特異度來預(yù)測萎縮性胃炎[22]；在一項多中心研究中，該組合與萎縮胃組織學(xué)的內(nèi)鏡和活檢結(jié)果具有很好的一致性[23]。

4 血清壁細(xì)胞抗體

胃質(zhì)子泵H+、K+-ATPase存在于胃泌酸黏膜的壁細(xì)胞中，其功能是通過利用水解產(chǎn)生的能量，逆著濃度梯度運輸 H+和K+，從而維持胃內(nèi)的酸性環(huán)境。H+、K+-ATPases以異二聚體形式存在：其中α-亞基（ATP4A）包含催化位點并介導(dǎo)離子轉(zhuǎn)運；β-亞基（ATP4B）起到穩(wěn)定α-亞基的作用[24-25]。Lahner等[26-27]研究證實針對 H+、K+-ATPases的壁細(xì)胞抗體（parietal cell antibody,PCA）是CAG的潛在血清學(xué)標(biāo)志物，可用于識別高危個體的CAG，特別是自身免疫性胃炎及廣泛多灶性萎縮性胃炎。通過熒光素酶免疫沉淀法測量H+、K+-ATPases的單個α-亞基和β-亞基的自身抗體，通過ELISA法測量全局 PCA和PGⅠ，發(fā)現(xiàn)與非萎縮性胃炎相比，萎縮性胃炎患者ATP4A、ATP4B和PCA滴度均增加，而 PGⅠ減少（均 P＜0.01），ATP4B、ATP4A、PCA和PGⅠ靈敏度分別為77%、75%、69%和73%，特異度分別為 88%、88%、91%和 80%，若兩者同時為陽性，萎縮性胃炎的靈敏度可達(dá)100%，特異度達(dá)95%。

5 其他血清學(xué)標(biāo)志物

Liu等[28]研究發(fā)現(xiàn)hsa-miR-122-5p在CAG樣本中顯著上調(diào)，表明血清外泌體中的 hsa-miR-122-5p可能作為CAG診斷的潛在生物標(biāo)志物。Liu等[29]發(fā)現(xiàn)血清外泌體 hsa-miR-122-5p聯(lián)合胃泌素和PGR可提高CAG非侵入性篩查的準(zhǔn)確度和特異度。Chao等[30]通過分析高通量全轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)，成對比較CAG與慢性非萎縮性胃炎的長鏈非編碼RNA和mRNA水平，發(fā)現(xiàn) NR-117090、ENST00000422847、ENST00000 583490、ENST00000488188和ENST00000459255等5種差異表達(dá)的長鏈非編碼RNA可能參與CAG的發(fā)展，并可能用作診斷CAG的潛在生物標(biāo)志物。Zhao等[31]研究證實水通道蛋白家族的成員水通道蛋白3（aquaporin 3,AQP3）在杯狀細(xì)胞的細(xì)胞膜中特異性表達(dá)，并且AQP3的表達(dá)與胃腸化生的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Han等[32]發(fā)現(xiàn)環(huán)指蛋白180啟動子平均甲基化率（average methylation rates,AMR）、甲基化CpG位點計數(shù)和高甲基化CpG位點計數(shù)可能是胃癌與CAG的早期指標(biāo)，在AMR＞0.153時，胃黏膜可能萎縮或癌變，其中 AMR＞0.316是胃癌和 CAG之間的最佳臨界值。此外，還有研究認(rèn)為Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因3啟動子區(qū)CpG13、CpG14和CpG15的甲基化可作為CAG診斷和臨床治療的生物標(biāo)志物[33]。CAG患者中血清miR-101-3p表達(dá)水平低于正常對照組，聯(lián)合PGⅠ及PGR診斷CAG，靈敏度為95.08%，特異度為80.00%[34]。

6 總結(jié)與展望

目前，CAG的診斷通常依靠內(nèi)鏡檢查和病理學(xué)診斷。然而，內(nèi)鏡和組織學(xué)對黏膜萎縮的評估尚存在一些局限性，如內(nèi)鏡和組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)之間的相關(guān)性不高，不同觀察者的內(nèi)鏡診斷存在分歧，以及因組織病理學(xué)檢查不當(dāng)導(dǎo)致定位不準(zhǔn)確和誤診等。血清學(xué)標(biāo)志物PGⅠ、PGⅡ、PGR、G-17的聯(lián)合檢測能有效地識別、確定萎縮的存在，但診斷臨界值受不同地區(qū)、環(huán)境、Hp感染狀態(tài)、胃黏膜炎癥程度等多種因素的影響，當(dāng)前階段所設(shè)定的診斷臨界值并不能完全有效滿足臨床需求，且新興的生物學(xué)標(biāo)志物如PCA、hsa-miR-122-5p等仍處在探討階段，不適宜臨床的廣泛推廣。因此，一方面針對不同地區(qū)、不同Hp感染狀態(tài)，綜合分析得出適合自己地區(qū)的PG、G-17的診斷臨界值仍是將來工作的重點；另一方面，探索尋求靈敏度、特異度更強的血清學(xué)標(biāo)志物仍是未來努力的方向，爭取達(dá)到血清學(xué)標(biāo)志物與內(nèi)鏡活檢結(jié)果的高度統(tǒng)一。