持續(xù)氣道正壓通氣治療阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征合并代謝綜合征的研究進(jìn)展

周人可，陳淑芹，王學(xué)鵬，金涵，勵麗

作者單位： 315211 寧波，寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院（周人可、王學(xué)鵬、金涵）；寧波市第一醫(yī)院（陳淑芹、勵麗）

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是臨床上常見的睡眠呼吸疾病，其導(dǎo)致的間歇性缺氧（IH）可引起機(jī)體發(fā)生一系列復(fù)雜的病理生理改變，持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）是OSAHS的一線治療方法。代謝綜合征（MS）是一組代謝紊亂癥候群，會提高慢性疾病尤其是心腦血管疾病的患病風(fēng)險，與OSAHS可相互影響、相互促進(jìn)，加重病情。本文主要討論OSAHS 與MS 各組分之間的聯(lián)系，以及CPAP 治療對這些代謝性疾病產(chǎn)生的影響。報道如下。

1 OSAHS 與MS

OSAHS在人群中的患病率為3%～7%，存在性別差異，肥胖是其發(fā)病的主要危險因素[1]。IH 是OSAHS 患者的重要臨床表現(xiàn)，IH 通過增加活性氧的產(chǎn)生促進(jìn)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，引起全身和血管的炎癥，繼而引起高血壓、冠心病、心力衰竭及腦卒中等一系列心腦血管疾病的發(fā)生[2]。除以上因素外，現(xiàn)有研究認(rèn)為缺氧和睡眠紊亂還會引起內(nèi)分泌系統(tǒng)的變化，導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）的激活和脂肪因子的改變，引起脂肪堆積，導(dǎo)致肥胖[3]。

MS 是多種代謝異常聚集發(fā)病的臨床癥候群，包括腹型肥胖、高血壓、糖尿病或糖代謝受損、血脂異常等多種組分[4]。飲食結(jié)構(gòu)不合理、缺乏運(yùn)動、睡眠不規(guī)律加上現(xiàn)代社會快節(jié)奏的生活方式等多種因素，使MS 的發(fā)病率逐年增長。

MS 與OSAHS聯(lián)系緊密，二者均是引起以心腦血管為主的全身多系統(tǒng)疾病的危險因素。MS 又名X 綜合征，當(dāng)MS和OSAHS 共存時則被稱為Z 綜合征，此時二者對心血管系統(tǒng)的損害表現(xiàn)為協(xié)同加劇[5]。MS 及其相關(guān)組分可促進(jìn)OSAHS的發(fā)生和發(fā)展，尤其是肥胖、血脂異常及胰島素抵抗此三者與OSAHS 的發(fā)病密切、獨(dú)立相關(guān)[6]。OSAHS 在肥胖人群中的患病率約為40%，而在MS患者中，OSAHS的患病率上升至60%[7]。OSAHS 也可促進(jìn)MS 的發(fā)生。IH 引起的代謝紊亂使OSAHS患者較非OSAHS 患者具有更多的MS 相關(guān)組分，且進(jìn)展為MS 的風(fēng)險較大。

氣道正壓通氣（PAP）是OSAHS 患者的主要治療方法。PAP 設(shè)備通過將壓力傳導(dǎo)到患者氣道，起到類似于夾板的作用，防止患者吸氣時產(chǎn)生的氣道塌陷，從而降低睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI），改善缺氧，減輕患者日間乏力、嗜睡等臨床癥狀[8]。其中CPAP 因療效顯著，并且擁有大量臨床經(jīng)驗的支持，已成為大多數(shù)OSAHS患者的一線治療方案。

2 CPAP 對MS 各組分的影響

2.1 CPAP 可有效降低血壓 OSAHS與高血壓關(guān)聯(lián)緊密，是導(dǎo)致高血壓發(fā)病的獨(dú)立危險因素。流行病學(xué)研究顯示40%～60% 的OSAHS 患者合并高血壓，而高血壓患者中有25%～30%患有不同程度的OSAHS[9]。Picard 等[10]對86例OSAHS 合并高血壓患者進(jìn)行了為期6個月的前瞻性隨機(jī)對照研究，結(jié)果顯示CPAP 治療可顯著減少患者的夜間血壓波動，降低夜間血壓，并能改善患者的動脈僵硬程度；而且降壓效果隨著CPAP治療時間的延長表現(xiàn)得更為顯著。在T2DM 患者中使用CPAP 治療OSAHS有利于患者的血壓控制，但也有研究顯示CPAP 的降壓效果不明顯。Chen 等[11]進(jìn)行的一項前瞻性、平行分組的隨機(jī)對照試驗，將60例合并高血壓的OSAHS患者分為CPAP 組和假CPAP 組（所給壓力無法開放氣道，對OSAHS 無治療作用），進(jìn)行了為期3個月的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CPAP 治療的降壓效果并不顯著。盡管如此，在試驗中也發(fā)現(xiàn)CPAP 能有效降低脈搏頻率較快患者的日間血壓。OSAHS 患者在夜間反復(fù)發(fā)生呼吸事件，導(dǎo)致間歇性低氧和高碳酸血癥，通過中樞和外周化學(xué)感受性反射增加交感神經(jīng)活性，增加血管張力，升高血壓。而長期慢性交感神經(jīng)激活會誘導(dǎo)血管重構(gòu)，可導(dǎo)致難治性高血壓的發(fā)生[12]。CPAP通過消除睡眠期間上氣道的塌陷，改善缺氧，降低交感神經(jīng)活性，從而降低患者的血壓，對難治性高血壓的療效顯著[2]。Feldstein[13]對難治性、非難治性高血壓合并OSAHS 患者使用CPAP 治療后的降壓效果進(jìn)行了系統(tǒng)評價，結(jié)果顯示CPAP治療對難治性高血壓的療效強(qiáng)于非難治性高血壓，提示CPAP 或可成為OSAHS 合并難治性高血壓患者的一種新型臨床治療方法。

2.2 CPAP 可改善胰島素抵抗，協(xié)助控制血糖 既往研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS的癥狀，如打鼾、呼吸暫停和白天嗜睡等，都與更高的空腹血糖、餐后2 h血糖水平和更低的胰島素敏感性相關(guān)[14]。Gharsalli 等[15]的研究顯示，為期2個月，每晚＞4 h 的CPAP 治療可使OSAHS 合并T2DM 患者的糖化血紅蛋白水平下降約1.1%。CPAP 治療對糖尿病前期患者的胰島素抵抗也有改善作用。研究發(fā)現(xiàn)在糖耐量異常的OSAHS患者中，使用CPAP治療可以降低胰島素抵抗指數(shù)，阻止和消退代謝紊亂，延緩糖尿病前期向T2DM 的進(jìn)展，降低患T2DM 的風(fēng)險[16]。IH 引起的慢性炎癥和氧化應(yīng)激可能是患者出現(xiàn)胰島素抵抗的直接原因。研究顯示健康受試者處于間歇性缺氧環(huán)境6 h 后即可出現(xiàn)胰島素抵抗和胰島 細(xì)胞功能障礙，而增加睡眠時的氧飽和度，可改善胰島素抵抗，糾正糖代謝紊亂[17]。

2.3 CPAP可作為減重的輔助手段 作為OSAHS 的主要危險因素，肥胖可從多方面引起OSAHS 發(fā)病，包括脂肪沉積導(dǎo)致的上呼吸道管腔狹窄、腹部脂肪增加引起的肺容積減少以及與瘦素抵抗相關(guān)的呼吸不穩(wěn)定等[18]。而OSAHS 引起的睡眠質(zhì)量下降和白天疲勞也會限制患者的體力活動，促進(jìn)肥胖的發(fā)生。相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)睡眠障礙可能與能量攝入增加有關(guān)[19]。此外，動物研究顯示IH 可以改變小鼠的腸道微生物群，使其轉(zhuǎn)變?yōu)閷?dǎo)致體質(zhì)量增加的模式[20]。早期有部分臨床研究認(rèn)為單純使用CPAP治療可以減輕OSAHS 患者的體質(zhì)量[21]。然而，近年來不少研究結(jié)果顯示單純使用CPAP治療不僅沒有減重效果，甚至?xí)?dǎo)致患者體質(zhì)量增加。上述研究結(jié)果顯示單純使用CPAP 治療的減重效果不理想，甚至有導(dǎo)致體質(zhì)量增加的可能。OSAHS合并肥胖患者在進(jìn)行CPAP治療的同時應(yīng)接受合理的減重治療，如此有望獲得更佳的體質(zhì)量控制效果。

2.4 CPAP可改善血脂異常 血脂異常指體內(nèi)脂代謝紊亂，主要表現(xiàn)為總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）及三酰甘油（TG）升高，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低。相關(guān)研究顯示，OSAHS患者相對于非OSAHS患者擁有更高的TG、TC 及LDL-C 水平和更低的HDL-C 水平[22]。OSAHS 患者存在IH，主要通過以下3個途徑引起血脂異常：（1）誘導(dǎo)交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，增加脂肪組織中激素敏感性脂肪酶的活性，促進(jìn)脂肪分解；（2）減少 氧化，導(dǎo)致更多游離脂肪酸用于合成TG 和膽固醇；（3）損害脂肪細(xì)胞對胰島素的敏感性，干擾胰島素的抗脂解作用[23]。在一項為期6個月的隨機(jī)對照試驗中，50 名T2DM 合并OSAHS 的患者被分為CPAP 組和非CPAP組，結(jié)果顯示治療后CPAP 組TC 和LDL-C 均明顯低于非CPAP 組[21]。胡競等[24]發(fā)現(xiàn)OSAHS 患者在接受CPAP 治療6個月后，體脂率、LDL-C水平較前明顯降低，而TG 和HDL-C 無顯著變化。此外，該研究觀察到患者高敏C 反應(yīng)蛋白水平在治療后顯著下降，提示體脂率和LDL-C 的降低可能是通過減輕IH 引起的炎性反應(yīng)來實現(xiàn)的。CPAP 可通過改善IH 和抑制交感神經(jīng)活性來影響脂質(zhì)代謝。此外，夜間睡眠的改善可以增加患者日間的體力活動和熱量輸出，這也有助于改善血脂異常。目前的研究結(jié)果顯示CPAP 對血脂異常有一定的改善作用，但各研究的具體治療效果之間不完全一致，且具體作用機(jī)制尚不清楚，需要更多更大樣本量的研究來明確CPAP 的療效。

3 結(jié)語

OSAHS與MS是兩種互相影響、聯(lián)系緊密的疾病。OSAHS 引起間歇性缺氧導(dǎo)致機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)可引起一系列代謝紊亂，促進(jìn)MS 的發(fā)生；而肥胖、血脂異常、胰島素抵抗等MS 相關(guān)組分也可促進(jìn)OSAHS 的發(fā)生和發(fā)展；二者互為因果、互相加重病情。CPAP 治療在降低AHI、改善缺氧、減輕OSAHS 臨床癥狀的同時可以糾正患者的代謝紊亂，從而打破二者的惡性循環(huán)，在OSAHS 合并MS患者的治療上具有較為顯著的效果和相當(dāng)大的潛力。因此，有必要對MS患者進(jìn)行OSAHS 篩查，同時也應(yīng)充分考慮OSAHS患者可能存在的代謝紊亂，及時給予相應(yīng)治療并開展進(jìn)一步研究。