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    葛根素治療心腦血管疾病的研究進展

    2022-11-27 02:59:33薛守宇李怡琛
    現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志 2022年15期
    關鍵詞:葛根素心腦血管心肌細胞

    薛守宇,廉 婷,李怡琛

    (西安醫(yī)學院,陜西 西安 710016)

    心腦血管疾病即心血管疾病和腦血管疾病,具有很高的病死率以及致殘率,最常見的疾病包括腦梗死、心肌梗死以及血管痙攣等[1]。在所有心腦血管疾病患者中,60%~70%的患者伴有嚴重的后遺癥,包括失語、癱瘓以及面部表情的改變,從而喪失獨立生存的能力,嚴重降低患者的生活質量[2]。因此為尋找降低病死率和致殘率的藥物已成為目前治療心腦血管疾病的關鍵問題。對于小分子化學藥物來說,雖然可以發(fā)揮其藥理作用以降低發(fā)病率,但是同時增加了不良反應的發(fā)生,如最常見的異常出血反應以及導致患者嚴重的貧血和抑郁等[3]。近年來,中醫(yī)藥在治療心腦血管疾病方面逐漸發(fā)揮越來越重要的作用并且也取得了突破性的進展,活血化瘀藥物已被廣泛用于治療心腦血管疾病,主要在于該類藥物可以改善患者異常的血脈、血行等狀況,通過活血可以改善血管阻塞、增強血管通暢度,從而保證心腦血管系統(tǒng)的供血量處于生理水平[4]。葛根為豆科植物野葛的干燥的根,葛根是一味常見的中藥,共有11種,在我國分布廣泛[5]。其性味甘、辛、涼,歸脾、胃經,具有解肌退熱、生津止渴、升陽止瀉之功效[6]。葛根素(puerarin)是葛根的主要特有成分,對于心腦血管疾病具有一定的作用[7]。本文將對葛根素發(fā)揮保護心腦血管作用和機制作一綜述。

    1 葛根的化學組成

    近年來,研究者通過對葛根的主要成分的研究,發(fā)現(xiàn)主要有以下幾類物質:黃酮類,主要包括葛根素和大豆苷等;香豆素類;三萜類化合物和生物堿類化合物等。1959年,由日本科學家Yukio首次發(fā)現(xiàn)野葛中的黃酮類化合物——葛根素,化學名為7,4’-二羥基-8-C-β-D葡萄吡喃糖異黃酮,其8位的葡萄糖以及7, 4’位的羥基均為活性位點[8]。隨后相繼從該植物中分離鑒定出40多種黃酮類化合物,包括大豆苷元、大豆苷、金雀花異黃素、鷹嘴豆芽素A、染料木素苷、芒柄黃花素、芒柄花苷、3’-羥基葛根素、葛根素木糖苷、3’-甲氧基葛根素、大豆黃素 4’,7-雙葡萄糖甙、葛根素芹菜糖苷、異甘草素、3’-甲氧基大豆苷元、3’-甲氧基大豆苷等[9-11]。葛根中的主要活性成分是黃酮類物質,含量最高且藥理活性廣泛,葛根發(fā)揮治療心血管功效的主要成分就是黃酮類化合物,如葛根素、大豆苷元和大豆苷[12]。因此該類化合物是對抗心腦血管疾病的重要物質組成,以葛根素為代表藥物。

    2 葛根素對心腦血管疾病功效及其作用機制

    2.1心肌保護作用 Gao等[13]在大鼠實驗模型中發(fā)現(xiàn),0.24 μmol/L的葛根素可增加心肌細胞甲瓚的含量并減少冠狀動脈中乳酸脫氫酶的含量,該過程可被鉀通道阻斷劑減弱。因此推斷葛根素的心肌保護作用可能與K+通道的開放關閉有關。在心肌細胞中,鈣離子的超載是心肌細胞損傷的重要因素之一。在大鼠糖尿病模型中,葛根素可以顯著地降低該瞬變峰幅度、縮短時程并抑制鈣離子的超載,最終改善心臟功能[14]。研究也發(fā)現(xiàn),葛根素可以抑制大鼠心肌細胞L型鈣離子通道電流,該機制可能參與發(fā)揮抗缺血、缺氧以及心率失常[15]。葛根素可以非特異性地抑制心肌細胞膜離子的轉運,從而對心律失常以及鈣離子異常引起心肌細胞損傷產生保護作用。研究顯示,葛根素可以通過抑制鈉離子通道的開放,從而劑量依賴性地抑制大鼠心肌細胞鈉離子的復流,300 μmol/L的葛根素可使鈉離子穩(wěn)態(tài)失衡,進而使曲線向陰極偏轉15.9 mV,并延長復流時間,進而抑制Na+-Ca2+交換,減輕鈣離子超載引起的心肌損傷[15]。研究顯示,通過給予冠狀動脈微栓塞模型大鼠葛根素治療后,測定心臟功能、心肌組織病理學和心肌細胞凋亡指數(shù),發(fā)現(xiàn)葛根素可通過降低Bax、Caspase-3凋亡信號蛋白的表達,以及上調 Bcl-2和 PI3K/Akt/GSK-3β通路相關蛋白,來減少心肌細胞凋亡,顯著改善冠狀動脈微栓塞后的心功能不全,起到保護心肌的作用[16]。葛根素在發(fā)揮保護心肌的過程中,不僅通過抑制興奮離子的內流,而且還通過抑制心肌細胞發(fā)生凋亡的途徑。

    2.2抗心肌纖維化 在心肌梗死、心肌炎、高血壓以及糖尿病性心肌病等心臟疾病的發(fā)生發(fā)展中,轉變生長因子(TGF)-β1以及結締組織生長因子(CTGF)的過表達是病程的重要因素,CTGF也是公認的治療心肌纖維化的重要靶點[17]。研究表明,在大鼠心肌纖維化的模型中,給予葛根素治療后,可顯著減少組織中TGF-β1的過表達[18]。連續(xù)注射葛根素注射液后也可以使TGF-β1及CTGF mRNA及蛋白的表達降低,從而減輕心肌纖維化的發(fā)生[19]。PI3K/Akt信號通路在人體中參與了增殖、分化、凋亡等許多生物進程,是一條經典的信號通路。在心肌梗死大鼠中,給予葛根素治療后發(fā)現(xiàn),其可以誘導Akt/PKB發(fā)生磷酸化移位至核內,并通過產生NO而發(fā)揮擴血管的作用[20]。在心肌肥大的小鼠模型中,葛根素可以通過調控PI3K/Akt信號通路中相關蛋白的表達,顯著抑制心肌細胞的凋亡以及纖維化進程[21]。因此葛根素在抗心肌纖維化的過程中很可能是通過抑制PI3/Akt通路來發(fā)揮作用。

    2.3舒張局部血管的功能 動脈硬化以及冠心病、高血壓都存在血管內皮系統(tǒng)的病變,其主要原因為NO分泌的減少導致血管舒張反應下降。血管內皮細胞分泌NO后,激活鳥苷酸環(huán)化酶引起cGMP升高,進而抑制鈣離子的內流,使血管舒張[22]。在大鼠主動脈中,葛根素可以誘導產生NO,提示NO/cGMP信號系統(tǒng)與葛根素的血管舒張作用有關[23]。實驗研究發(fā)現(xiàn),100 μmol/L葛根素可以完全對抗去氧腎上腺素引起的大鼠主動脈收縮反應,該作用通過激活鉀離子的釋放產生,在無鈣離子的溶液中,葛根素的舒張血管作用完全消失,提示葛根素可能通過影響內皮細胞鈣離子的內流而發(fā)揮作用,并且在豬冠狀動脈環(huán)中,葛根素可以增強硝普納的舒血管作用,可能是通過cAMP信號通路發(fā)揮作用[24]。研究發(fā)現(xiàn),給自發(fā)性高血壓大鼠連續(xù)服用葛根素2個月后,檢測到大鼠的收縮壓和舒張壓均顯著下降,同時心率也顯著降低,通過檢測NO和cGMP的表達水平,發(fā)現(xiàn)其也顯著降低[25]。通過臨床試驗發(fā)現(xiàn),葛根素對缺血性中風和原發(fā)性高血壓患者具有顯著的療效,采用隨機、雙盲實驗方法,設置陽性藥物組、安慰劑組以及葛根素治療組,治療12周后,葛根素組血壓控制率顯著高于安慰劑組[26]。證明葛根素不管是在動物實驗還是在臨床試驗中,均表現(xiàn)出顯著的控制血壓作用。

    2.4改善血液的功能異常 在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)葛根素可以改善人體微循環(huán)的障礙,給予葛根素氯化鈉注射液治療急性冠脈患者,可使血漿指標顯著降低,從而改善患者的血液黏度,表現(xiàn)為改善微循環(huán)的障礙[27]。實驗研究發(fā)現(xiàn),葛根素可以顯著改善心力衰竭模型大鼠病變區(qū)域血管的生成[28]。因此,說明葛根素可以通過改善血漿指標和促進病變區(qū)域血管的新生來改善微循環(huán)的障礙。臨床數(shù)據(jù)報告顯示,葛根素可以調節(jié)血脂的異常,與空白組相比較,給予肥胖合并冠心病的患者使用葛根素治療20 d,結果顯示葛根素可以顯著降低TC、TG、LDL的水平[29]。在肝損傷高血脂大鼠模型中,給予葛根素干預后可降低活性氧的含量,調節(jié)肝臟脂類物質的合成和代謝相關酶和受體,如羥甲戊二酰輔酶A還原酶和LDL受體[30],最終使患者的異常血脂發(fā)生逆轉。研究發(fā)現(xiàn),給予葛根素和丹參素聯(lián)合治療可以增加小鼠血清超氧化物歧化酶(SOD)的活性,降低血清乳酸脫氫酶、肌酸激酶以及丙二醛的含量,具有顯著的抗氧化活性[31]。臨床實驗證明,在穩(wěn)定型心絞痛的患者中使用葛根素同樣具有相似的結果[32]。在小鼠肝臟組織以及HepG2細胞中,葛根素也能顯著降低低密度脂蛋白水平,降低膽固醇生物合成并加強膽固醇降解,同時可減少血清ROS含量,上調肝臟谷胱甘肽過氧化物酶系統(tǒng)活性,表現(xiàn)出抗氧化及降血脂的活性[33]。研究表明,葛根素可以通過抑制p38/MAPK/JNK信號通路來減弱低密度脂蛋白誘導的血管平滑肌細胞的增殖過程,說明葛根素可以作為延緩動脈粥樣硬化進展的有效藥物[34]。動物實驗證明,丹樓片中的提取物葛根素等黃酮類物質可以通過抑制NF-κB信號通路以及激活PPARα/ABCA1信號通路,來抑制在動脈粥樣硬化中巨噬細胞脂質沉積在血管內皮上[35]。相比于單用藥高脂飲食(HFD)小鼠聯(lián)合使用葛根素的小鼠的主動脈根部和整個主動脈橫截面的動脈粥樣硬化病變均顯著減少,該過程可能是通過提高血管活性物質濃度, 調節(jié)血管內皮細胞功能, 促進血管的再內皮化,減少新生內膜的形成,并減弱動脈損傷部位的血管重塑,從而治療動脈粥樣硬化的發(fā)生[36]。因此葛根素在治療心腦血管系統(tǒng)疾病的過程中,對于血液系統(tǒng)功能異常的調節(jié)發(fā)揮著至關重要的作用。

    2.5抗凝血以及抑制血小板的聚集 王志利[37]采用葛根素注射液聯(lián)合雙抗血小板治療80例動脈粥樣硬化性心臟病患者,結果顯示,與常規(guī)臨床使用的抗凝藥物相比,葛根素注射液可以顯著降低活化血小板的比例,進而抑制血小板的聚集和血栓的形成,最終降低了心血管疾病的發(fā)生率。動物實驗證明,葛根素可以顯著延長血漿凝血酶原時間(PT),并降低二磷酸腺苷(ADP)誘導的血小板聚集,從而改善凝血系統(tǒng)的紊亂,緩解血液的高凝狀態(tài)[38]。

    2.6抗炎作用 葛根素屬于黃酮類化合物,在大多數(shù)中藥中都富含黃酮類物質,該類物質最主要活性為抗炎作用。研究發(fā)現(xiàn),葛根素可以改善心腦血管疾病炎癥的主要作用機制為調節(jié)白細胞介素1-β(IL-1β)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)以及超敏C-反應蛋白(hs-CRP)等蛋白的表達,而hs-CRP又受到其產生的IL-1β、IL-6、TNF-α等細胞因子的調節(jié)[39]。CRP在心血管疾病發(fā)生發(fā)展的進程中發(fā)揮了至關重要的作用,并且也成為中藥研究抗炎作用的熱點靶點之一。臨床研究表明,給予冠心病、穩(wěn)定型心絞痛患者葛根素注射液后其血清中TNF-α、hs-CRP的含量顯著降低,并且動脈粥樣硬化的進程延緩[40]。另外動物實驗研究顯示,葛根素可以降低動脈粥樣硬化小鼠病灶部位血清斑塊內IL-1β、IL-6、TNF-α以及hs-CRP等炎癥因子的含量,從而顯著降低動脈粥樣硬化小鼠炎癥反應的發(fā)生率[41]。NF-κB是一組多向性核轉錄調節(jié)因子,在生物進程中主要參與炎癥以及免疫反應。研究發(fā)現(xiàn),在大鼠心肌纖維化模型中葛根素可以通過抑制NF-κB的表達并通過上調Bcl-2來發(fā)揮保護心肌細胞的作用[42]。葛根素還可以通過抑制NF-κB p65亞基以及血管緊張素Ⅱ的表達,來有效地減少心肌缺血再灌注模型大鼠心肌梗死的面積,降低血清肌酸激酶的含量,從而改善心肌腫脹以及炎癥反應的發(fā)生[43]。因此,在心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展中,葛根素可以通過抑制NF-κB信號通路的表達來實現(xiàn)減少炎癥因子的釋放,從而起到防治心腦血管疾病的發(fā)生。

    2.7其他藥理作用 葛根素可以不同程度地降低正常大鼠和自發(fā)性高血壓大鼠的血壓,有研究表明葛根素可以降低代謝綜合征高血壓大鼠模型的血壓[44]。研究人員發(fā)現(xiàn),不同劑量的葛根素注射液可不同程度地降低自發(fā)性高血壓大鼠血管緊張素Ⅱ受體和血管緊張素轉化酶2mRNA的表達[45]。這可能是發(fā)揮其功能的機制之一,并且血管緊張素Ⅱ受體和血管緊張素轉化酶2可能存在正負反饋調節(jié)機制。研究發(fā)現(xiàn),葛根素在降低血糖的同時,還可以發(fā)揮改善胰島素抵抗的藥理活性,可以緩解葡萄/胰島素耐受以及脂肪因子的表達[46]。該過程通過抑制Cb1結合蛋白通路的活性,促進GLUT4發(fā)生核位移,從而增加葡萄糖的轉運,并且消除胰島素的抵抗[47]。

    3 小結與展望

    目前隨著全球老齡化的開始以及當代年輕人的生活習慣,社會心腦血管系統(tǒng)疾病的危害嚴重威脅著人類的身體健康。葛根素作為葛根中提取的主要單體化合物,具有保護心肌細胞、抗心肌纖維化、舒張局部血管以及改善血液功能異常等重要作用。目前研究顯示,葛根素發(fā)揮抗心腦血管疾病的主要機制包括抗炎,抗氧化作用以及抑制PI3/Akt、NF-κB信號通路。但對于中藥來說,其發(fā)揮作用的方式是通過多成分、多靶點協(xié)同治療,因此對于中藥的研究往往具有一定的局限性。綜上,在未來的研究中需要更加深入了解疾病發(fā)生發(fā)展的過程以及尋找研究中藥藥理的新途徑,為患者的健康提供更加嚴謹?shù)闹委煼桨浮?/p>

    利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。

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