復(fù)發(fā)性支架內(nèi)再狹窄的研究進(jìn)展

袁曉航 馮歡歡 高磊

(1.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心心血管病醫(yī)學(xué)部，北京 100048； 2.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心急診科，北京 100853)

2018年中國(guó)冠心病患者平均植入支架1.46個(gè)，且隨著時(shí)間的發(fā)展有增多趨勢(shì)[1]。雖然支架技術(shù)在不斷迭代發(fā)展，但支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)的發(fā)生率仍占經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的10%左右[2]。歐洲指南[3]建議使用藥物涂層球囊(drug-coated balloon，DCB)或重復(fù)使用藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)進(jìn)行治療。就目前臨床情況而言，與裸金屬支架和第一代DES相比，第二代DES明顯減少了患者病變血管再干預(yù)的需要。但不管如何迭代發(fā)展，臨床上ISR治療后的患者仍存在復(fù)發(fā)性支架內(nèi)再狹窄(recurrent in-stent restenosis，R-ISR)的風(fēng)險(xiǎn)[4]。因此在這種情況下，對(duì)于R-ISR的深入研究成為一項(xiàng)重要的任務(wù)，有望改善ISR患者術(shù)后的預(yù)后情況。然而，到目前為止，關(guān)于ISR治療后再狹窄復(fù)發(fā)的研究較少。現(xiàn)對(duì)R-ISR的發(fā)生率、發(fā)生機(jī)制、危險(xiǎn)因素、腔內(nèi)影像學(xué)評(píng)估、治療選擇和現(xiàn)有知識(shí)的空白等方面進(jìn)行討論。

1 真實(shí)世界發(fā)生率

目前，DES支架的迭代發(fā)展極大地降低了支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率，但DES植入后ISR的發(fā)生率卻比裸金屬支架高，約占6%[2]。DES與DCB是目前治療ISR的較好選擇，但目前對(duì)于二者優(yōu)劣國(guó)內(nèi)外還有爭(zhēng)議，大型臨床研究DAEDALUS研究[5]結(jié)果表明，DCB血管成形術(shù)和DES重復(fù)支架植入術(shù)在治療裸金屬支架的ISR中同樣有效和安全，而DCB血管成形術(shù)在DES-ISR治療中的有效性明顯低于重復(fù)DES植入，但二者都無(wú)法避免R-ISR的發(fā)生。由于大型R-ISR的臨床研究較少，R-ISR的發(fā)病率和流行情況目前無(wú)法確定。

在現(xiàn)有的DCB與DES治療ISR的研究中，不同研究之間的再狹窄復(fù)發(fā)率有著較大差別，這可能與術(shù)者操作規(guī)范以及人群生活環(huán)境差異有關(guān)。有研究[4]表明，在DCB治療的484例ISR患者中復(fù)發(fā)再狹窄101例，約1/5的患者發(fā)生再狹窄。在另一項(xiàng)對(duì)157例患者的研究[6]中發(fā)現(xiàn)，DCB血管成形術(shù)后R-ISR發(fā)生率為13.9%。另外，在一項(xiàng)大型回顧性研究[7]中報(bào)告了近2萬(wàn)例接受DES治療的冠狀動(dòng)脈病變患者中，R-ISR發(fā)生率為1.4%。一項(xiàng)DES研究[8]中，55例植入第一代DES的患者中16.4%在ISR術(shù)后出現(xiàn)R-ISR。

2 危險(xiǎn)因素

危險(xiǎn)因素的預(yù)測(cè)可以對(duì)R-ISR起到很好的預(yù)防作用，目前對(duì)于R-ISR危險(xiǎn)因素的研究較多，且多集中于臨床基線特征、手術(shù)過(guò)程特點(diǎn)和病變本身特點(diǎn)等方面。

在臨床基線特征方面，有研究[7]證實(shí)R-ISR大多發(fā)生于男性ISR患者，這其中可能存在一些男女差異的生物學(xué)因素以及生活習(xí)慣因素的作用。另外，與R-ISR相關(guān)的危險(xiǎn)因素還包括高血壓、血脂異常、慢性腎臟疾病和既往心肌梗死，在這些因素中高血壓和血脂異常是最常見(jiàn)的因素[9]。在PCI手術(shù)過(guò)程與病變本身特點(diǎn)方面，病變長(zhǎng)度增加和靶血管管腔較小是R-ISR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[4]。另外不同的冠狀動(dòng)脈血管這一因素也值得關(guān)注，因?yàn)橐灿醒芯縖7]證明不同的冠狀動(dòng)脈血管發(fā)生R-ISR的風(fēng)險(xiǎn)有所不同。

R-ISR的危險(xiǎn)因素也可能因時(shí)間不同而有所差異，Habara等[10]研究了ISR患者治療后8個(gè)月和20個(gè)月R-ISR的危險(xiǎn)因素，并將其分別定義為早期危險(xiǎn)因素與晚期危險(xiǎn)因素。非局灶性再狹窄、右冠狀動(dòng)脈口病變、支架直徑(<2.5 mm)和狹窄直徑百分比等可作為早期R-ISR的預(yù)測(cè)因素，而晚期R-ISR的危險(xiǎn)因素除上述之外還包括ISR治療后隨訪時(shí)的管腔直徑和支架斷裂[8，10]。在另外一項(xiàng)研究[11]中發(fā)現(xiàn)，支架擴(kuò)張不足也是R-ISR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因而筆者猜測(cè)一些血管壁的因素如嚴(yán)重鈣化等導(dǎo)致支架擴(kuò)張不充分無(wú)法貼合血管也可能是導(dǎo)致R-ISR的危險(xiǎn)因素，但目前尚無(wú)這方面的研究。

另外，在ISR發(fā)生的危險(xiǎn)因素中，冠狀動(dòng)脈的流體力學(xué)特別是低剪切力與ISR的發(fā)生密切相關(guān)[12]，筆者猜測(cè)R-ISR的發(fā)生過(guò)程中低剪切力也可能扮演一個(gè)重要的角色?，F(xiàn)有研究[13]已經(jīng)證明低剪切力可以激活多種信號(hào)因子，進(jìn)而引起血管通透性的改變及局部炎癥的發(fā)生，如低剪切力可通過(guò)增高局部三磷酸腺苷濃度，進(jìn)而激活內(nèi)皮表面P2X7分子及其下游炎癥因子而促進(jìn)支架邊緣局部炎癥的發(fā)生發(fā)展，但目前的研究還未系統(tǒng)地評(píng)估ISR和R-ISR的各種流體力學(xué)預(yù)測(cè)因子。炎癥在原位斑塊與ISR斑塊二者的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中也起到重要的作用[14]，R-ISR靶病變處在最初放置支架前就已經(jīng)存在原位的局部炎癥，使用支架可能有加劇局部炎癥進(jìn)而導(dǎo)致ISR甚至R-ISR的風(fēng)險(xiǎn)，但目前也無(wú)相關(guān)的研究證明。另外，關(guān)于在R-ISR斑塊發(fā)生發(fā)展過(guò)程中生物學(xué)因素起到的作用，目前國(guó)內(nèi)外也無(wú)相關(guān)的分析研究。

3 腔內(nèi)影像學(xué)評(píng)估

目前冠狀動(dòng)脈造影為臨床上評(píng)估冠狀動(dòng)脈結(jié)構(gòu)和指導(dǎo)PCI的常用技術(shù)，但冠狀動(dòng)脈造影的圖像為二維管腔影像，無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估三維血管的具體結(jié)構(gòu)，所以需要腔內(nèi)影像學(xué)這類(lèi)技術(shù)給予術(shù)者更加直觀的指導(dǎo)。以光學(xué)相干斷層成像(optical coherence tomography，OCT)與血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound，IVUS)為代表的腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)可以提供關(guān)于血管壁組織結(jié)構(gòu)和斑塊特征等重要信息?！?018年ESC/EACTS心肌血運(yùn)重建指南》推薦使用腔內(nèi)影像學(xué)指導(dǎo)ISR的優(yōu)化治療[3]，且目前ISR的分型主要采用在造影下的分型，即Mehran分型，但此種分型是基于裸金屬支架內(nèi)發(fā)生的ISR所做出的分類(lèi)，在指導(dǎo)治療方面有一定的局限性，無(wú)法根據(jù)斑塊的性質(zhì)來(lái)指導(dǎo)精準(zhǔn)的治療方案。Waksman等根據(jù)DES-ISR機(jī)制的腔內(nèi)影像學(xué)特點(diǎn)提出了新的分型，對(duì)臨床治療起到了重要的指導(dǎo)意義，同時(shí)也是腔內(nèi)影像學(xué)對(duì)于ISR治療進(jìn)展做出的巨大貢獻(xiàn)[15]。

R-ISR的主要原因是內(nèi)膜過(guò)度增生和支架機(jī)械因素。IVUS和OCT都可以很好地識(shí)別各種再狹窄的機(jī)制，并使ISR患者獲得較好的收益[16]。大型臨床研究iOPEN-ISR研究[17]結(jié)果表明，在1 522例ISR患者中，IVUS引導(dǎo)下的PCI與1年主要不良反應(yīng)的發(fā)生率較低相關(guān)。而OCT因其高分辨被稱(chēng)為“光學(xué)活檢”，它能更精確地顯示病變部位血管的微觀組織結(jié)構(gòu)。且OCT是檢測(cè)支架內(nèi)新生動(dòng)脈粥樣硬化的金標(biāo)準(zhǔn)，它可以提供脂質(zhì)含量、巨噬細(xì)胞聚集和其他斑塊特征等信息[18]。而新生動(dòng)脈粥樣硬化容易發(fā)生在第一代DES植入的早期，是導(dǎo)致晚期ISR和晚期支架植入失敗的重要原因[19]。綜合來(lái)講，IVUS和OCT圖像可以很容易地檢測(cè)出支架的新生內(nèi)膜增生、支架擴(kuò)張不足、支架貼壁不良或支架邊緣問(wèn)題等[20]，所以腔內(nèi)影像學(xué)可以在早期更好地預(yù)防R-ISR的發(fā)生發(fā)展。因此，IVUS或OCT應(yīng)該用于指導(dǎo)ISR及R-ISR的治療，幫助術(shù)者在術(shù)中及術(shù)后對(duì)靶病變做出合適的治療決策。

4 治療

關(guān)于R-ISR的治療，目前還無(wú)明確的專(zhuān)家共識(shí)給予指導(dǎo)。先前的研究表明支架擴(kuò)張不足、錯(cuò)位、支架斷裂、炎癥反應(yīng)及內(nèi)皮功能不全等易導(dǎo)致R-ISR，因此這些導(dǎo)致R-ISR的機(jī)制可以是生物的、機(jī)械的，如何針對(duì)這些病因進(jìn)行有針對(duì)性的治療成為R-ISR治療的一個(gè)難點(diǎn)[21-22]。使用腔內(nèi)影像學(xué)(IVUS/OCT)既有助于檢測(cè)預(yù)先存在的機(jī)械問(wèn)題，也有助于優(yōu)化治療決策。有研究[23]表明，IVUS的使用與ISR-PCI術(shù)后靶病變血運(yùn)重建率降低相關(guān)(HR=0.54，95%CI0.31～0.92，P=0.02)。另外，在剛公布的LIGHTLAB研究結(jié)果中，OCT改變了88%的基于造影的PCI治療決策。

球囊擴(kuò)張與支架植入都是治療冠狀動(dòng)脈病變的基本治療方式，但單純使用球囊處理的效果并不理想，Kubo等[24]比較了單純球囊擴(kuò)張術(shù)與重復(fù)植入DES治療R-ISR的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單純球囊擴(kuò)張治療效果不如DES，前者術(shù)后再狹窄率、主要心血管不良事件及最小管腔面積都顯著高于DES，所以治療R-ISR盡量不要使用單純球囊擴(kuò)張這一策略。

冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)是目前處理支架骨折導(dǎo)致的R-ISR的有效策略，而當(dāng)R-ISR是由其他特殊原因引起時(shí)，DES就成為治療R-ISR的次優(yōu)方法。支架植入增加了支架的層數(shù)，惡化靶病變部位的局部環(huán)境。另外，DES的重復(fù)植入在遠(yuǎn)期會(huì)進(jìn)一步縮小管腔直徑，增加包括支架血栓在內(nèi)的多種并發(fā)癥的機(jī)會(huì)[24]。雖然目前無(wú)治療R-ISR的共識(shí)，但歐洲血運(yùn)重建報(bào)告[3]中說(shuō)明，對(duì)于已兩層支架的R-ISR來(lái)說(shuō)DCB是較優(yōu)選擇。DCB治療過(guò)程中，需對(duì)病變進(jìn)行有效的預(yù)擴(kuò)張之后再進(jìn)行下一步的治療，這樣治療效果較好。對(duì)于目前常用的預(yù)擴(kuò)張?zhí)幚頍o(wú)效的病變，應(yīng)考慮使用旋磨和準(zhǔn)分子激光等治療，但是這些特殊的預(yù)處理會(huì)增加冠狀動(dòng)脈夾層和穿孔等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。雖然DCB治療減少了重復(fù)植入支架所帶來(lái)的缺點(diǎn)，甚至DCB擴(kuò)張術(shù)后長(zhǎng)期雙抗血小板治療的需求也有所降低，但筆者團(tuán)隊(duì)總結(jié)臨床上的實(shí)際情況初步發(fā)現(xiàn)，對(duì)于首次治療時(shí)已使用DCB處理的R-ISR患者來(lái)說(shuō)，再次用DCB治療并不是最優(yōu)的選擇，這個(gè)假設(shè)需要將來(lái)設(shè)計(jì)前瞻性研究來(lái)證實(shí)。

目前，對(duì)于其他一些治療策略，如振波球囊、生物可吸收支架及冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)等，國(guó)內(nèi)外還無(wú)應(yīng)用于R-ISR治療的研究。

5 結(jié)論

R-ISR是一種血運(yùn)重建晚期失敗的表現(xiàn)，隨著目前臨床上心血管疾病患者支架植入的增加，R-ISR也會(huì)越來(lái)越常見(jiàn)，但目前對(duì)于R-ISR的研究還較為缺乏，特別是國(guó)內(nèi)。臨床上對(duì)于R-ISR的認(rèn)識(shí)很大一部分來(lái)源于ISR的研究結(jié)果，盡管二者很多方面的表現(xiàn)類(lèi)似，但在治療及危險(xiǎn)因素方面并不完全一致，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出的有關(guān)R-ISR的推測(cè)假設(shè)都需要進(jìn)一步的大規(guī)模、前瞻性研究來(lái)評(píng)估它們的真實(shí)性。