基于“腸-腎軸”理論治療慢性腎臟病研究進展*

徐蕾 馬曉燕

(1.遼寧中醫(yī)藥大學，遼寧 沈陽 110847；2.遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽 110032)

CKD的病程呈漸進性進展且不可逆，常發(fā)展至終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)，此階段患者需依靠腎臟替代療法生存。CKD在全球發(fā)病率高達14.3%，在我國成人發(fā)病率約10.8%[1],近年來CKD發(fā)病率不斷上升，對人類的健康、生活質(zhì)量及生命造成了嚴重的威脅。因此，研究治療CKD具有重大的意義。

1 “腸-腎軸”學說

Ritz[2]在2011年國際透析大會上提出了“腸腎綜合癥”的相關概念，認為血液透析患者產(chǎn)生心臟等并發(fā)癥及生存率降低與腸道細菌、內(nèi)毒素通過受損的腸黏膜屏障引起炎癥應答相關。Meijers等[3]提出了“腸-腎軸”的概念。Pahl等[4]提出了“慢性腎臟病-結腸軸”的概念。揭示CKD與腸道微生態(tài)的關系，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物起著重要的作用?；凇澳c-腎軸”理論探索治療CKD的新方法，取得了一定的進展。

1.1CKD相關的腸道微生態(tài)改變 CKD患者的腸道微生態(tài)嚴重失衡，腸道菌群的數(shù)量、組成、結構和分布發(fā)生了明顯變化，腸黏膜屏障功能受損，并可發(fā)生胃腸道癥狀[5]。蔣紅利[6]研究發(fā)現(xiàn)ESRD動物及患者存在腸道菌群紊亂，腸道中雙歧桿菌、乳酸菌等益生菌顯著減少，腸桿菌、腸球菌等厭氧致病菌增多，甚至比正常人增加約100倍。謝珊[7]研究表明CKD患者普遍存在腸道菌群失調(diào)，最先受到影響的是低豐度細菌類群，且腎功損害程度與腸道菌群結構失衡呈正相關?？梢奀KD患者的腸道微生物發(fā)生了改變。除此之外，Vaziri等[8]研究發(fā)現(xiàn)尿毒素及其代謝產(chǎn)物破壞腸上皮細胞結構緊密連接蛋白,其主要組成成分claudin-1、occludin、zonula occludens-1被大量消耗，影響腸黏膜屏障的功能。王尊松等[9]通過檢測患者糞便中分泌型免疫球蛋A的水平，證實了尿毒癥患者存在腸黏膜免疫屏障功能障礙?？梢奀KD會損傷腸黏膜上皮細胞，造成腸黏膜屏障功能受損。梁玉婷等[10]觀察發(fā)現(xiàn)尿毒癥血液透析患者存在胃腸道癥狀的占78.7%,發(fā)生率從高到低依次為消化不良、便秘、反流、腹瀉、腹痛、進食障礙。ESRD患者的腎外腸道病變，通常表現(xiàn)為腸黏膜炎癥、萎縮、缺血、出血、異常化生、潰瘍及壞死等[11]?？梢奀KD患者并發(fā)各種胃腸道癥狀的比例較高。

那么CKD是如何影響腸道微生態(tài)的呢？①CKD患者腎小球濾過及腎小管分泌功能異常，腎功能逐漸下降并且不可逆轉(zhuǎn)，其代謝廢物如肌酐、尿素、尿酸不能經(jīng)過腎臟排泄而蓄積于體內(nèi)，血液中的代謝廢物濃度變高，這些廢物透過腸壁血管不斷進入腸腔，使腸內(nèi)處于高代謝廢物水平狀態(tài)，腸內(nèi)細菌的生活環(huán)境發(fā)生變化，腸道菌群發(fā)生改變，腸道微生態(tài)嚴重失衡。同時代謝廢物造成腸道pH值升高，刺激腸黏膜，改變腸道屏障結構，腸上皮細胞與益生菌的粘附能力下降，益生菌伴隨著糞便排出體外[12-14]。②維生素K與腸道菌群的數(shù)量及種類有著密切的關系，而CKD患者維生素K嚴重缺乏，可導致腸道微生態(tài)的改變[13]。③抗生素、口服鐵劑、磷酸鹽結合劑等藥物的過度使用，均可影響腸道微生物環(huán)境，刺激腸黏膜，導致腸道微生態(tài)改變[15]。④CKD患者需要低鉀飲食，限制蔬菜水果的攝入，使膳食纖維攝入量減少，影響了腸道菌群的功能和代謝[5]。飲食的限制和代謝含氮化合物的細菌過度生長，使腸道中能將膳食纖維轉(zhuǎn)變?yōu)槎替溨舅?short-chain fatty acids,SCFAs)的細菌數(shù)量減少，造成SCFAs的缺乏[14，16]。⑤CKD患者腸蠕動及代謝減慢，消化吸收及清除能力下降，易發(fā)生便秘的并發(fā)癥，使得結腸轉(zhuǎn)運時間延長，為細菌生長繁殖提供了機會[17]。⑥CKD患者的腎臟對腸道激素的滅活作用下降，使腸道多肽類激素水平升高，加速腸道菌群失調(diào)[18]。⑦血液透析是ESRD患者的必要治療手段，但是血液透析時血流動力學不穩(wěn)定，過度超濾導致低血壓，造成腸道缺血，損壞腸黏膜屏障[19]。⑧CKD患者常有低蛋白血癥的并發(fā)癥，容量負荷過重會導致腸黏膜水腫，造成腸黏膜屏障功能受損。

1.2腸道微生態(tài)改變對CKD的影響 腸黏膜屏障破壞至一定程度時，出現(xiàn)滲漏性腸道，腸道細菌和毒素通過損傷破裂的腸黏膜上皮細胞進入血液循環(huán)，激活單核巨噬細胞系統(tǒng)，促進其釋放大量細胞毒性物質(zhì)，這些物質(zhì)又加重腸黏膜屏障的炎性損傷，氧化應激又能促進細菌和毒素移位入血，這樣形成的惡性循環(huán)導致系統(tǒng)炎癥的發(fā)生，加劇CKD進展并促進CKD并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，如心血管疾病、胰島素抵抗[20]、蛋白質(zhì)的代謝、機體消耗等[12]，增加CKD患者的死亡率。CKD患者出現(xiàn)系統(tǒng)性炎癥亢進時會抑制獲得性免疫，機體呈現(xiàn)“免疫耐受”狀態(tài)，導致獲得性免疫缺陷及感染的發(fā)生率增加[18]。

腸道中的致病菌大量繁殖并酵解潴留的蛋白質(zhì)及氨基酸等營養(yǎng)物質(zhì)，從而產(chǎn)生大量代謝性毒素，如食物中的色氨酸被大腸桿菌分解成吲哚，代謝生成硫酸吲哚酚(indoxyl sulfate,IS),苯丙氨酸和絡氨酸被分解成對甲酚，代謝后生成硫酸對甲酚(pcresyl sulfate,PCS)。IS、PCS這兩種物質(zhì)屬于“蛋白結合毒素”，被稱為“腸源性尿毒素”，難以被血液透析清除[21]，在體內(nèi)積聚較多時，會干擾機體的生理功能，誘導氧化應激，產(chǎn)生各種炎癥因子，從而產(chǎn)生心腎毒性[22]，誘發(fā)心腦血管并發(fā)癥，加劇腎性骨營養(yǎng)不良的發(fā)生和發(fā)展[23]，加劇CKD患者腎功能惡化，增加CKD患者死亡率。有實驗表明[24]PCS抑制Th1型細胞免疫應答，負向調(diào)控小鼠的超敏反應，導致機體免疫失衡。血液中高PCS水平可損傷腎臟的管狀細胞和足細胞[25]，導致腎臟纖維化。IS的水平與腎功能進展、主動脈鈣化發(fā)生率及全因死亡率密切相關。IS刺激巨噬細胞功能并增強與脂多糖相關的炎癥反應，改變CKD的免疫應答功能[26]，還可誘發(fā)腎臟足細胞發(fā)生炎癥反應，導致足細胞損傷、腎小管間質(zhì)病變、腎小球損傷和腎功能下降[27]。氧化三甲胺(trimethylamine oxide,TMAO)是一種由含三甲胺結構的前體(如:膽堿、磷脂酰膽堿)經(jīng)腸道微生物分解代謝產(chǎn)生的毒素，TMAO與動脈粥樣硬化及心衰都具有相關性[28]，在CKD患者中明顯升高，長期飲食中增加TMAO攝入量可導致大鼠腎臟組織病理損傷，加重腎間質(zhì)纖維化，導致腎功能惡化，加速CKD的進展[29]。

可以看出，腸道微生態(tài)與CKD之間相互影響、互為因果。一方面CKD的發(fā)生發(fā)展導致腸道微生態(tài)失調(diào)，腸黏膜屏障被破壞，腸道益生菌減少，致病菌增多。另一方面腸道微生態(tài)紊亂，尿毒素及致病菌通過破損的腸黏膜屏障移位入血，誘導CKD患者微炎癥反應的發(fā)生，加重腎臟損傷。這樣腎臟和腸道之間形成惡性循環(huán)，使CKD患者預后不良。

2 “腸-腎軸”的中醫(yī)內(nèi)涵

中醫(yī)無CKD病名，根據(jù)臨床表現(xiàn)可歸屬于“虛勞”“癃閉”“關格”等范疇，其病位主要在脾腎，病機責之于脾腎虧虛、濁毒內(nèi)蘊，屬于本虛標實、虛實夾雜之癥，本虛以脾腎虧虛為主,可涉及五臟,邪實為風邪、血瘀、濕熱、濁毒，這些都是CKD因虛致實產(chǎn)生的病理產(chǎn)物，可單一出現(xiàn)或并見于整個機體，這些病理產(chǎn)物又成為加重CKD發(fā)展的因素。

中醫(yī)學“脾胃”范疇廣泛，可代指整個消化系統(tǒng)，而腸道是中醫(yī)脾胃實現(xiàn)功能的主要部位[30]，脾、腸、腎之間的關系是“腸-腎軸”理論的一部分。《素問·五藏生成》指出：“腎之合也，其榮發(fā)也，其主脾也?！逼⒅鬟\化的功能，與腸道微生物參與機體營養(yǎng)物質(zhì)消化吸收的作用相似[31]。“內(nèi)傷脾胃，百病由生”，脾失健運產(chǎn)生的濕熱濁毒等病理產(chǎn)物，與腸道微生態(tài)失調(diào)產(chǎn)生的毒素及致病菌相似[32]，有毒物質(zhì)進入血液，即濕熱濁毒等病理產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積，濕熱濁毒又是致病因素，日久不解，凝痰聚瘀，影響脾腎功能，即脾病及腎，腎病及脾，終致脾腎兩虛[5]。

腎為先天之本，脾為后天之本，“腸-腎軸”在先后天相互滋生方面亦具有作用，先天溫養(yǎng)后天，后天補養(yǎng)先天。脾之健運須借助腎陽的溫煦作用，腎中精氣充盛須依賴脾運化的水谷精微的充養(yǎng)?！鹅`樞·五癃津液別》云：“脾為之衛(wèi)?！薄督饏T要略》云：“四季脾旺不受邪?！睆钠⑽刚{(diào)理臟腑防治疾病，與調(diào)節(jié)腸道微生物治病的機制相符，治療方面不離健脾之法。

腸與腎同居下焦，與水液糟粕排泄密切相關，《靈樞·營衛(wèi)生會》曰：“下焦如瀆”“下焦者，別回腸，注于膀胱而滲入焉?！薄额惤?jīng)·經(jīng)絡二十三》曰：“大腸、膀胱，像江河淮泗而在下，故司川瀆之化也?！薄澳c-腎軸”在水液代謝方面與西醫(yī)學腎臟的“球-管平衡”作用不謀而合[11]?！端貑枴そ?jīng)脈別論》曰:“飲入于胃,游溢精氣,上輸于脾,脾氣散精,上歸于肺,通調(diào)水道,下輸膀胱?！蹦I主水，通過溫煦氣化作用促進調(diào)節(jié)參與水液代謝的其他臟腑發(fā)揮各自的生理功能，是脾主運化水濕、小腸分清泌濁、大腸主津等作用的動力。脾氣虧虛或腎陽虛損，皆會導致水液代謝失常，出現(xiàn)水腫或造成水濕痰濁停聚。

《素問·五藏別論》曰：“夫胃大腸小腸三焦膀胱……此受五藏濁氣，名曰傳化之府，此不能久留，輸瀉者也。魄門亦為五藏使，水谷不得久藏?！蹦c道功能紊亂，五臟濁氣無所出路，必會導致濁毒停滯[33]，“腸-腎軸”是其中重要的一環(huán)，“六腑以通為用”為通腑泄?jié)岱ㄖ委烠KD提供了理論依據(jù)。

3 治療方法

3.1飲食治療 飲食與腸道菌群密切相關，飲食治療是CKD治療的基礎。應采取低脂肪、低動物蛋白、富含膳食纖維、富含維生素的飲食習慣。高脂飲食可破壞腸道菌群生存的微環(huán)境而影響菌群的構成[34]。紅肉的攝入量與ESRD風險密切相關，并且會增加普通人群患ESRD的風險[35]。在血液透析患者中發(fā)現(xiàn)，進食素食可使IS和PCS的產(chǎn)生減少[36]。CKD患者增加纖維素攝入量，可以降低血清肌酐水平并延緩eGFR的下降[37]。Lu等[38]給CKD患者采取的纖維攝入量≥25 g/d，此量不會破壞CKD患者的營養(yǎng)狀況。

SCFAs主要來源是腸道菌群對膳食纖維的分解。SCFAs是調(diào)節(jié)性T淋巴細胞的重要營養(yǎng)物質(zhì)[39]，減少樹突細胞的成熟，并抑制這些細胞誘導CD4+和CD8+T細胞增殖，還通過改善線粒體生物發(fā)生來改善腎上皮細胞缺氧[40]?？梢奀KD患者可從高纖維飲食中受益。

3.2益生菌、益生元 益生菌、益生元可調(diào)節(jié)腸道菌群處于平衡狀態(tài)，減少尿毒癥毒素，保護腸黏膜屏障，減輕炎癥反應，提供營養(yǎng)，調(diào)節(jié)機體免疫力。益生菌包括雙歧桿菌、乳酸菌等，益生元有菊粉、低聚半乳糖等。Wang等[41]研究發(fā)現(xiàn)口服雙歧桿菌顯著降低腹透患者血清內(nèi)毒素、促炎細胞因子TNF-α和IL-6水平，增加血清抗炎細胞因子IL-10水平，保護殘余腎臟功能。蔣紅利等[42]發(fā)現(xiàn)益生菌可改善緊密連接相關蛋白表達從而保護腸道機械屏障；通過調(diào)控TLR4-NF-κB信號通路及平衡細胞因子而保護腸道免疫屏障。Miranda[43]用16×109CFU(菌落形成單位)/d的干酪乳桿菌治療CKD3期和4期患者其血尿素濃度降低大于10%。Sueyoshi[44]研究表明乳果糖可改善血肌酐和尿素氮的水平，降低血清IS水平和腸道菌群產(chǎn)生IS前體的比例，抑制腎小管間質(zhì)纖維化。

3.3腸道吸附劑 AST-120是一種口服炭吸附劑，可恢復結腸上皮緊密連接蛋白，修復腸黏膜上皮損傷，減少內(nèi)毒素及氧化應激和炎癥反應[45]。AST-120可減少器官與組織中尿毒癥毒素的積累,用于治療或預防CKD的器官功能障礙，如減少骨骼肌中尿毒癥毒素積累，使腎衰竭相關的肌肉萎縮得到改善[46]。

3.4緩瀉劑 魯比前列酮可治療便秘增加大便次數(shù)，改變腸道微生物組成，恢復乳桿菌科和普雷沃氏菌屬的水平，降低血漿中IS和馬尿酸鹽等尿毒癥毒素的水平，并保護腎臟免受纖維化和炎癥的影響，以上表明魯比前列酮通過改善腸道環(huán)境和腸道菌群來改善CKD的進展[47]。

3.5中醫(yī)藥治療

3.5.1健脾法 脾健則脾胃氣機升降有常，氣血生化有源，健脾法一方面可通過調(diào)整脾胃功能而恢復腸道功能，改善患者腹脹便溏等癥狀，另一方面又可顧護后天之本以養(yǎng)先天之本，從而改善腎臟功能。健脾類中藥可以調(diào)節(jié)腸道菌群，改善腸黏膜損傷。如黨參、茯苓、黃芪、白術等健脾益氣類中藥，促進益生菌生長，抑制致病菌繁殖，起到扶正祛邪的作用[48]。孫必強等[49]研究說明七味白術散能抑制菌群失調(diào)腹瀉小鼠腸黏膜釋放炎癥因子，減少血清TNF-α和IL-6含量，改善腸黏膜損傷。四君子湯多糖可恢復脾虛小鼠免疫功能，糾正腸道菌群失調(diào)[50]。

3.5.2通腑泄?jié)岱?此法主要是應用大黃等瀉下藥經(jīng)口服、結腸透析、灌腸的途徑以蕩滌腸腑積滯，使毒邪濕濁從大便而出，祛邪以安正?！侗静菥V目》云:“大黃走而不守，能泄血閉腸胃渣穢之物。”涂玥等[51]研究表明大黃附子湯可調(diào)節(jié)腎組織JNK/Bcl-2信號通路，減少TGF-β1表達和腎小管上皮細胞凋亡，降低血尿酸、肌酐、尿素氮水平，改善腎間質(zhì)纖維化。賀海東等[52]用固本瀉濁方經(jīng)結腸透析治療CKD2期和3期患者，治療后改善患者微炎癥狀態(tài)，TNF-α、IL-6水平顯著下降。

中醫(yī)藥治療重視全身臟腑陰陽平衡協(xié)調(diào)，根據(jù)CKD本虛標實的特點，應扶正與祛邪兼顧，健脾益腎與通腑泄?jié)峒骖櫍⒁獯簏S用量，不可過度瀉下而傷正。

4 結語

腸道微生態(tài)與CKD具有密切聯(lián)系，“腸-腎軸”理論在CKD治療中的作用逐漸成為研究熱點，基于腸道微生態(tài)的治療手段，如：高膳食纖維飲食、益生菌、益生元、腸道吸附劑、緩瀉劑都具有一定的療效，此外還有糞便微生物群移植[53]、膽堿3,3-二甲基-1-丁醇[54]、利那洛肽[55]也為CKD的治療提供了新方法。中醫(yī)藥治療腎臟病具有優(yōu)勢，除了文中提到的健脾法、通腑泄?jié)岱?，還有從“肺-腸-腎軸”角度探討治療腎臟病[56]。中醫(yī)治療重視整體及辨證，但現(xiàn)階段的研究多為中藥單體及提取成分對腸道的影響，若從整體層面闡明中醫(yī)藥干預腎臟病的作用機制及中藥復方制劑對腸道微生態(tài)的調(diào)節(jié)，需要進一步的研究。同時腸道微生物的復雜性不言而喻，我們還需要更多的研究探討“腸-腎軸”理論的具體作用機制。