乳腺癌隨訪和藥物副作用管理策略的研究進展

趙丹妮 閆石 綜述 蔡莉 審校

根據(jù)2020年全球癌癥最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)，全球最常見的癌癥是女性乳腺癌，新發(fā)病例約226萬例，約占新發(fā)癌癥病例的11.7%[1]。中國新發(fā)乳腺癌病例就高達41.6萬，雖然發(fā)病率最高，但是在女性中，乳腺癌并不是死亡率最高的癌癥。我國數(shù)據(jù)顯示，2020年，乳腺癌死亡病例數(shù)居第4位[2]。這得益于早期篩查、診斷技術(shù)及綜合治療水平的不斷提高，使越來越多的乳腺癌患者生存期延長。乳腺癌患者預(yù)后良好，尤其是早期乳腺癌患者。然而，乳腺癌進展至晚期時，5年生存率較低，嚴重威脅患者的生命[3]。

如今，乳腺癌已成為一種慢性病，需要醫(yī)生和患者共同努力管理疾病，對早期乳腺癌的高危患者進行密切隨訪和監(jiān)測，在癥狀出現(xiàn)之前早診斷早治療。同時，針對服用治療藥物的患者兼顧藥物副作用的全程管理，避免其他合并癥的出現(xiàn)，增加患者的用藥依從性，提高患者的生活質(zhì)量[4]。

1 乳腺癌的隨訪頻率與轉(zhuǎn)移部位

1.1 隨訪頻率

美國臨床腫瘤學會(ASCO)建議在完成完整治療之后的前3年每3～6個月進行一次病史和體格檢查隨訪，之后的2年每6個月一次，5年后每年一次[5]。密集隨訪的目的是及早發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以提高患者總體生存率。盡管多項研究表明，早期發(fā)現(xiàn)同側(cè)乳房復(fù)發(fā)和對側(cè)第二乳腺癌可提高生存率，但從隨訪頻率上看，最佳隨訪方案從未確定過[6]。究其原因，這些指南共識的制定未考慮分子分型的影響。乳腺癌亞型已在2000年通過基因譜分析研究確定，并可以根據(jù)指南通過免疫組織化學分析進行近似分型，從而分為Luminal A和B型，HER2陽性型和三陰性(TN)型。Luminal A亞型預(yù)后較好，Luminal B亞型預(yù)后中等，而三陰性型和HER2陽性型預(yù)后相對較差，但是隨著眾多抗HER2靶向治療藥物的上市，明顯改善了HER2陽性型乳腺癌患者的預(yù)后[7-9]。

乳腺癌亞型是具有“時間依賴性效應(yīng)”與“自然發(fā)展相關(guān)”的一組獨特性疾病類型。Luminal A樣型呈現(xiàn)出隨時間緩慢發(fā)展的特點，復(fù)發(fā)風險通常在綜合治療的5年之后，而Luminal B樣型的復(fù)發(fā)峰值則在前5年；HER2陽性型和三陰性乳腺癌(TNBC)在術(shù)后1～2年，會出現(xiàn)一個復(fù)發(fā)的高峰[7-9]。

早期乳腺癌中最重要的預(yù)后因素是ER/PR、HER2、增殖標志物的表達、累及區(qū)域淋巴結(jié)數(shù)目、腫瘤組織學、腫瘤大小、等級和腫瘤周圍血管的浸潤[10-11]。這些特點對最佳的隨訪頻率會有直接影響。此外，如遇到一些不能按時隨訪的情況，在不影響預(yù)后的前提下，可考慮適當延緩隨訪時間。對于病情穩(wěn)定的無癥狀乳腺癌患者，可考慮在常規(guī)復(fù)查頻率的時間上延緩復(fù)查時間1～2個月。

根據(jù)乳腺癌不同亞型的預(yù)后，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的高峰時間，有預(yù)后不良因素以及其他情況綜合考慮為患者提供個性化隨訪方案，減少密集隨訪為患者帶來的經(jīng)濟以及心理等方面的不利影響。

1.2 轉(zhuǎn)移部位

接受徹底治療的患者的總復(fù)發(fā)風險為10%，其中80%的復(fù)發(fā)病例發(fā)生在治療5年內(nèi)，尤其是診斷后的第2年[12]。局部復(fù)發(fā)定義為乳腺癌治療后的胸壁復(fù)發(fā)和區(qū)域淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。有研究表明富含HER2和TNBC是與局部和區(qū)域復(fù)發(fā)率增加相關(guān)的亞型，HER2陽性的局部和區(qū)域復(fù)發(fā)率分別為7.5%和3.4%，TNBC分別為7.6%和3.3%，顯著高于Luminal A樣型腫瘤的1.5%和0.7%，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)[13]。

轉(zhuǎn)移是乳腺癌死亡的主要因素[5]，轉(zhuǎn)移性疾病的預(yù)后不僅取決于激素受體的狀態(tài)，也取決于轉(zhuǎn)移的第一個部位。雖然乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為65%～75%，但是單純骨轉(zhuǎn)移預(yù)后較好，積極治療生存期長達10年以上；腦轉(zhuǎn)移最嚴重，但隨著各種療法和藥物的不斷涌現(xiàn)，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者在一定程度上延長了有效生存期[14-15]。乳腺癌亞型的遠處轉(zhuǎn)移也存在明顯的異質(zhì)性，腔上皮型乳腺癌傾向于轉(zhuǎn)移到骨骼；HER2陽性型乳腺癌傾向于內(nèi)臟轉(zhuǎn)移；TNBC內(nèi)臟轉(zhuǎn)移多見，且區(qū)域復(fù)發(fā)傾向相對增加，一旦轉(zhuǎn)移到區(qū)域淋巴結(jié)，不論涉及的淋巴結(jié)數(shù)量如何，其預(yù)后均較差[7，16]。在隨訪期間，根據(jù)乳腺癌不同分子亞型復(fù)發(fā)風險及傾向轉(zhuǎn)移部位建議患者隨訪時間和選擇合適檢查項目，可以為患者帶來益處[17]。

2 乳腺癌的隨訪項目

2.1 乳房X線攝影

美國臨床腫瘤學會和國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南指出，為檢測無癥狀患者的局部乳房復(fù)發(fā)，應(yīng)每年行同側(cè)(乳房保乳術(shù)后)和/或?qū)?cè)(乳房切除術(shù)后)乳房X線攝影檢查；對于接受保乳治療的患者，應(yīng)在放療完成后6個月進行[12]。在無癥狀且最初被確診0～Ⅲ期并接受了治愈性治療的乳腺癌患者，影像學檢查沒有早期篩查遠處復(fù)發(fā)的作用。因此，在無癥狀患者中，指南不建議通過實驗室或影像學檢查尋找遠處轉(zhuǎn)移[18]。

2.2 乳腺彩超、磁共振成像檢查

歐洲腫瘤學會建議每12個月進行一次乳腺超聲評估，尤其是乳腺小葉癌評估[14]。不建議常規(guī)使用磁共振成像檢查，但應(yīng)考慮與BRCA突變相關(guān)的家族性乳腺癌，乳房植入物，或常規(guī)影像學和臨床檢查之間存在較大差異等情況，在評估新的全身性治療的反應(yīng)性或常規(guī)影像學檢查的結(jié)果尚無定論時，也可能建議在新輔助化療之前進行磁共振檢查。

2.3 心臟彩超檢查

最近的美國臨床腫瘤學會心功能不全指南建議，高危無癥狀乳腺癌患者在完成蒽環(huán)類藥物治療后6～12個月應(yīng)接受單次超聲心動圖檢查。對于以HER2為靶點的治療，通常在早期乳腺癌患者或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者終身治療的1年內(nèi)，每3個月進行一次常規(guī)監(jiān)測。治療完成后至少2年內(nèi)每6個月監(jiān)測一次心功能[19-21]。

2.4 血清腫瘤標志物

血清腫瘤標志物是一種易于重復(fù)且相對便宜的監(jiān)測方法，其中血清CEA和CA153在早期診斷乳腺癌術(shù)后轉(zhuǎn)移方面的敏感性高，但是特異性差。因此，中國腫瘤學會等多個指南不建議常規(guī)使用血清腫瘤標志物，但是有研究表明，當采用適當?shù)穆?lián)合檢測時，可以提高特異性[22-23]。

2.5 PET/CT

有研究表明，與常規(guī)方法(超聲、CT、骨掃描和乳腺X線攝影等)相比，PET/CT在檢測遠處轉(zhuǎn)移灶方面具有出色的特異性和敏感性。根據(jù)2014年國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南，強烈建議將PET/CT用于可疑或模棱兩可的轉(zhuǎn)移性病變和骨轉(zhuǎn)移的檢測。

2.6 自查和遺傳咨詢

在隨訪期間，應(yīng)鼓勵患者每月進行系統(tǒng)的自我檢查，并學習乳腺癌的好發(fā)轉(zhuǎn)移部位，以及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后的癥狀。另外，還要使患者了解疾病的遺傳因素，并對其進行管理，必要時進行基因檢測和基因咨詢。

3 藥物毒副作用的隨訪與監(jiān)測

3.1 他莫昔芬

我國女性乳腺癌患者確診時大多處于絕經(jīng)前期，因此低?；颊咧辽傩枰盟舴?年，他莫昔芬經(jīng)常導(dǎo)致一系列不良事件，如潮熱、子宮內(nèi)膜增生、子宮癌、卵巢囊腫形成、血栓栓塞性疾病、脂肪肝和脂質(zhì)變化[24-25]。因此，所有使用他莫昔芬的婦女均應(yīng)每年進行一次婦科檢查，監(jiān)測子宮內(nèi)膜情況，出現(xiàn)任何異常的陰道出血應(yīng)立即請婦科醫(yī)生進行評估。

3.2 芳香化酶抑制劑

絕經(jīng)后的激素受體陽性乳腺癌患者或者絕經(jīng)前的中高?；颊邥o助使用芳香化酶抑制劑。使用芳香化酶抑制劑進行內(nèi)分泌治療可抑制絕經(jīng)后女性的外周雌激素的產(chǎn)生，而雌激素水平的降低會導(dǎo)致骨質(zhì)流失和骨折風險的增加[26]。因此在使用這些藥物之前常規(guī)推薦骨密度檢測及評分[27]，根據(jù)評分決定是否使用雙磷酸鹽治療。芳香化酶抑制劑給藥時最常見的不良反應(yīng)包括關(guān)節(jié)痛和肌痛；絕經(jīng)型癥狀，如頭發(fā)稀疏或脫落、潮熱、盜汗和陰道干燥；以及認知功能障礙、體重增加等副作用。由于治療相關(guān)的不良事件，不堅持輔助治療或停止治療的報道很多，在5年的芳香化酶抑制劑治療療程中有10%～50%不等的發(fā)生率；而早期芳香化酶抑制劑停用與腫瘤早期復(fù)發(fā)率和死亡率顯著增加相關(guān)[28]。因此提高患者輔助芳香化酶抑制劑的依從性至關(guān)重要。

3.3 心臟毒性

有文獻報道乳腺癌患者心血管事件的發(fā)生率比普通女性人群高30%[29]。此外，乳腺癌治療(例如蒽環(huán)類藥物、曲妥珠單抗和胸部放療)具有確定的心臟毒性，可導(dǎo)致心力衰竭和心肌梗死等不良后果[30]。早期發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的心臟毒性和持續(xù)監(jiān)測，對于避免癌癥治療的不必要中斷和防止癌癥幸存者的長期心臟毒性非常重要[31]?；熞鸬男呐K毒性研究最多的類型是左室(LV)功能障礙和/或心力衰竭。超聲心動圖是化療期間和化療后監(jiān)測心功能不全的首選方法。盡管缺乏關(guān)于乳腺癌幸存者的左室射血分數(shù)監(jiān)測頻率和持續(xù)時間的數(shù)據(jù)，但心臟病共識聲明推薦經(jīng)常(在治療完成后和治療后6個月)或更長時間(在1年和5年)隨訪[32]。此外，芳香酶抑制劑可升高膽固醇水平和增加糖尿病風險，體重大幅增加可能導(dǎo)致高血壓和胰島素抵抗，從而進一步增加心血管疾病的風險。乳腺癌患者還應(yīng)監(jiān)測血脂水平，并按照其他高危人群的臨床標準進行心血管監(jiān)測。

3.4 其他

乳腺癌患者也有全身治療后的長期影響，包括疲勞、卵巢衰竭、更年期癥狀、認知功能障礙、體重增加、心理困擾、性功能障礙和白血病風險增加。臨床醫(yī)師主動告知患者輔助治療的毒副作用，有利于患者充分了解病情，增加依從性，為患者帶來生存獲益。

在我國女性乳腺癌人群中，60%～70%的患者ER或PR呈陽性[33]。乳腺癌患者完成規(guī)范的系統(tǒng)治療后，激素受體陽性患者會繼續(xù)輔助內(nèi)分泌治療，現(xiàn)有證據(jù)表明延長輔助內(nèi)分泌治療到10年較常規(guī)5年，會延長中高?；颊叩纳嫫赱10]。有研究表明多達94%的患者在接受內(nèi)分泌治療時會出現(xiàn)副作用，多達18%的患者停止治療[34]。因此，患者在持續(xù)內(nèi)分泌治療時期的依從性顯得更加重要。對藥物副作用進行監(jiān)測和隨訪，提高患者的依從性及生活質(zhì)量，有利于減少中高?；颊叩膹?fù)發(fā)風險。

4 隨訪的經(jīng)濟負擔及心理支持

4.1 經(jīng)濟負擔

患者完成乳腺癌綜合治療后，還需要輔助內(nèi)分泌治療或進行隨訪，增加了經(jīng)濟負擔。隨著科技的發(fā)展，互聯(lián)網(wǎng)已全面普及，線上就診也是一種便捷的隨訪方式，建立微信群，方便醫(yī)生和患者交流，為患者帶來獲益，可以減少個人或國家的經(jīng)濟負擔。

4.2 心理支持

心理支持是乳腺癌持續(xù)隨訪的優(yōu)點之一。乳腺癌的診斷和治療后，許多患者經(jīng)歷了不利的心理影響。有研究表明，對癌癥復(fù)發(fā)的恐懼與風險認知之間存在關(guān)聯(lián)；主觀復(fù)發(fā)風險越高，對癌癥復(fù)發(fā)的恐懼越高。此外，對復(fù)發(fā)的恐懼與較差的生活質(zhì)量有關(guān)，并且對藥物依從性水平有負面影響，具有較高的死亡風險，因此，情緒困擾被認為是癌癥的第六個生命體征[35]。當治療結(jié)束時，患者可與醫(yī)生、護士和其他心理專業(yè)人員進行持續(xù)的定期評估，可以在女性遭受與診斷和治療帶來的相關(guān)的巨大的心理壓力時，為其提供額外的支持。此外，互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)日益發(fā)達，患者可以通過正規(guī)渠道與醫(yī)生進行網(wǎng)絡(luò)咨詢，或通過線上問診等方式進行病情管理而獲益。

未來的研究應(yīng)根據(jù)患者意愿，針對乳腺癌不通透分子分型特點進行個體化隨訪檢查，以期達到最佳組合，降低患者的傷害和經(jīng)濟成本的消耗。

5 小結(jié)與展望

乳腺癌患者隨訪的主要目的，一方面是及早發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移，另一方面針對治療相關(guān)藥物導(dǎo)致的毒性作用進行全程管理，同時，還要給予相應(yīng)的身體和心理方面的持續(xù)支持。如何進行隨訪需要綜合考慮多方面因素，臨床醫(yī)師可參考中國臨床腫瘤學會指南中隨訪相關(guān)內(nèi)容，根據(jù)患者病情和經(jīng)濟情況制定隨訪計劃?，F(xiàn)在乳腺癌的隨訪基本按照ASCO指南或NCCN指南進行，但是這些指南不一定適用于所有患者，如何確定合適的時間，進行科學的隨訪需要我們繼續(xù)進一步探索。