基于腦腸軸理論探討腦梗死急性期與腦腸肽的相關(guān)性及通腑化瘀法的干預(yù)作用

任 星，孫靈芝，曹曉嵐

近年來(lái)，由于社會(huì)逐漸步入老齡化，腦梗死(cerebral infarction)發(fā)病率升高，受到愈來(lái)愈多的重視。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，腦梗死急性期是神經(jīng)功能惡化的高危時(shí)期，是影響腦卒中預(yù)后的重要因素[1-3]。所以腦梗死病人在急性期能夠得到正確有效的治療顯得尤為重要。近年來(lái)，腦腸軸理論興起，越來(lái)越完善的腦腸軸理論給中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相關(guān)治療提供了有力的理論支持，可以利用腦腸肽等物質(zhì)從胃腸入手治療腦梗死疾病。另外，在中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，活血化瘀法是被廣泛認(rèn)可的治療腦梗死的方法。本研究基于腦腸軸理論，就腦梗死急性期借助腦腸肽與腸道之間的聯(lián)系及通腑化瘀法對(duì)該疾病的治療效果進(jìn)行綜述。

1 腦腸軸理論

1.1 中醫(yī)學(xué)對(duì)腦腸軸理論的認(rèn)識(shí) 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為：腦是奇恒之腑，是元神所處之所，在人體的最上部；大腸是傳導(dǎo)之腑，為糟粕儲(chǔ)存之地，位置在六腑的最下部。二者上下聯(lián)系，清氣藏，濁氣出，則人體氣機(jī)升降通暢，臟腑得養(yǎng)，神乃正常。關(guān)于六經(jīng)厥癥病證的論述《素問(wèn)·厥論》記載：“陽(yáng)明之厥，則癲疾欲走呼，腹?jié)M不得臥，面赤而熱，妄見(jiàn)而妄言。”認(rèn)為陽(yáng)明經(jīng)厥癥，現(xiàn)代主要認(rèn)為是胃腸積滯有熱邪的病證，可以向上影響大腦導(dǎo)致精神疾病，出現(xiàn)睡眠質(zhì)量下降，面部熾熱，幻覺(jué)，譫語(yǔ)等癥狀?！栋Y因脈治·大便秘結(jié)論》一書(shū)中，秦景明指出了“怒”“思”“憂”等情志變化可以影響人體氣機(jī)的升降而對(duì)排便產(chǎn)生影響?？梢?jiàn)古人雖未明確提出腦腸軸理論，但已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腦腸之間存在生理和病理上的聯(lián)系。

1.2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)腦腸軸理論的探索 近年來(lái)許多實(shí)驗(yàn)證明，一些留存于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的肽類(lèi)物質(zhì)，也在腸道和胃中出現(xiàn)，這種同時(shí)存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道的肽類(lèi)物質(zhì)被稱為腦腸肽(brain gut peptide)[4]。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，相關(guān)研究人員運(yùn)用免疫組織化學(xué)的方法觀察到，多種腦腸肽可以被胃腸壁內(nèi)的腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system，ENS)所合成與釋放，消化道的腸神經(jīng)系統(tǒng)在調(diào)節(jié)胃的舒張與收縮運(yùn)動(dòng)中發(fā)揮了巨大作用，該系統(tǒng)又被稱之為“腸腦”(gut brain)[5-6]。研究顯示，自主神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)都對(duì)腸道的功能產(chǎn)生較大影響，而且這兩個(gè)系統(tǒng)中樞的解剖位置與情感中樞的皮層下整合中心的解剖位置相同[7-8]。

腸神經(jīng)系統(tǒng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)都由胚胎形成期的組織凝聚體(clump of tissue)發(fā)展而來(lái)，隨著胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育，兩大系統(tǒng)逐漸成熟并通過(guò)迷走神經(jīng)相互聯(lián)系[9]。國(guó)內(nèi)張思超[10-11]曾提出過(guò)腦腸相通假說(shuō)，引經(jīng)據(jù)典并結(jié)合臨床實(shí)例論證了腦腸之間的相關(guān)性，并通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)制造大鼠便秘模型，發(fā)現(xiàn)便秘時(shí)，神經(jīng)元細(xì)胞和間質(zhì)血管會(huì)輕度萎縮，這說(shuō)明便秘時(shí)可能導(dǎo)致腦部神經(jīng)和血管發(fā)生改變。國(guó)外研究顯示，腦腸軸是腦和胃腸道之間的雙向關(guān)聯(lián)軸，可以把大腦的情感和認(rèn)知中心與消化道的外圍作用相互聯(lián)系[12]。由此推測(cè)，腦腸軸代表的是大腦與胃腸道之間的雙方向反射回路，從而加強(qiáng)了兩者之間的關(guān)聯(lián)。許多外國(guó)研究在研究腸易激綜合征和帕金森疾病的病理情況時(shí)也都分別發(fā)現(xiàn)腦腸之間相互影響、相互作用，這些研究從側(cè)面驗(yàn)證了腦腸之間存在聯(lián)系[13-14]。

2 胃腸道狀態(tài)改變與腦梗死急性期的相關(guān)性

2.1 腦腸肽類(lèi)物質(zhì)對(duì)腦梗死急性期的影響 人體內(nèi)最大的內(nèi)分泌器官現(xiàn)是腸道，主要體現(xiàn)在腸道內(nèi)大量的微生物菌群能夠調(diào)控腸道中的內(nèi)分泌細(xì)胞釋放多種激素，比如腦腸肽。目前已發(fā)現(xiàn)的腦腸肽有胃動(dòng)素、促胰液素和血管活性腸肽等，可以實(shí)現(xiàn)腸和腦之間的信息交流[15]。由于腦腸肽同時(shí)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)中出現(xiàn)，便推測(cè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)與胃腸道可以相互影響。因?yàn)檠X屏障的存在，臨床上很多藥物無(wú)法直接進(jìn)入腦部發(fā)揮治療作用，而腦腸肽的發(fā)現(xiàn)提供了新的思路，通過(guò)內(nèi)服藥物或者外部介入的方式，干預(yù)胃腸道中的腦腸肽進(jìn)而影響腦部，這可能達(dá)到防治腦血管疾病的效果。如血管活性腸肽(VIP)，既是神經(jīng)肽，又是胃腸道激素，其功能多樣，如擴(kuò)張心、腦、肝血管，調(diào)節(jié)腦血流量、降低肺動(dòng)脈壓、降低血壓等。故在腦梗死急性期時(shí)可通過(guò)調(diào)節(jié)胃腸道中的血管活性腸肽擴(kuò)張腦血管調(diào)節(jié)腦血流量，增加腦部的血液供應(yīng)，也許可以實(shí)現(xiàn)治療腦梗死疾病的目標(biāo)。

腦腸肽不僅存在于中樞系統(tǒng)和消化系統(tǒng)中，如降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin-gine-related peptide，CGRP)， 為一種廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)及其他相關(guān)器官組織的舒血管多肽,具有強(qiáng)大的舒血管作用。另外，CGRP水平升高可減輕缺氧對(duì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)的損傷及細(xì)胞內(nèi)鈣超載, 減少再灌注損傷, 達(dá)到保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用[16-17]。研究表明，急性腦梗死病人的CGRP明顯下降[17-18]?？梢?jiàn)，腦腸肽與急性腦梗死病人的病情發(fā)展有密切關(guān)系，因此調(diào)節(jié)腦腸肽對(duì)治療腦梗死急性期的病人可能具有較好的療效。

2.2 腸道菌群失調(diào)對(duì)腦梗死疾病急性期的影響 有研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)，腸道中的菌群對(duì)行為的影響正變得越來(lái)越明顯，色氨酸和5-羥色胺的延伸也逐漸明顯，這可能會(huì)導(dǎo)致腸道環(huán)境在人類(lèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理生理中發(fā)揮重要作用[12]。同時(shí)，越來(lái)越多的研究表明，腸道菌群的變化可以調(diào)節(jié)周?chē)椭袠猩窠?jīng)系統(tǒng)，并通過(guò)腸腦軸影響大腦功能[19-23]。另外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在一些免疫細(xì)胞，比如小膠質(zhì)細(xì)胞、白細(xì)胞，樹(shù)突狀細(xì)胞等，這部分免疫細(xì)胞的表面有Toll樣受體家族(TLRs)的表達(dá)，可以和微生物相關(guān)分子模式(MAMPs)發(fā)生聯(lián)系并且釋放出細(xì)胞因子，并且腦小血管上皮細(xì)胞上的白細(xì)胞介素-1(IL-1)受體以及腦血管附近的巨噬細(xì)胞可以和腸道中菌群形成的 IL-1物質(zhì)相互結(jié)合，共同作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起其改變[15]。這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)引發(fā)了我們關(guān)于腸道菌群的失調(diào)與腦梗死等中樞疾病關(guān)系的思考。

早在2013年，美國(guó)國(guó)家精神衛(wèi)生研究院(NIMH)就已經(jīng)注意到腸道菌群與大腦之間的相關(guān)性，并且組織相關(guān)人員專門(mén)研究腸道菌群與大腦之間溝通的機(jī)制，希望能借此發(fā)現(xiàn)兩大系統(tǒng)之間的聯(lián)系，以備開(kāi)發(fā)相關(guān)藥物治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。自此以后關(guān)于腸道菌群失調(diào)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間聯(lián)系的研究不斷增多。近期有研究表明，腦缺血早期病人的機(jī)體會(huì)處于一種高度應(yīng)激狀態(tài)之下，這種高度應(yīng)激的狀態(tài)可引發(fā)強(qiáng)烈的全身性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致胃腸道運(yùn)動(dòng)紊亂、腸道中菌群的失調(diào)、黏膜供血不足、生長(zhǎng)因子數(shù)量下降等現(xiàn)象，甚至使腸黏膜的上皮細(xì)胞由于全身的炎癥反應(yīng)而發(fā)生過(guò)度凋亡，致使腸道黏膜屏障損傷，最后發(fā)生腸道衰竭[24]。這項(xiàng)研究說(shuō)明了在腦梗死急性期時(shí)病人的應(yīng)激反應(yīng)可能會(huì)影響消化道的功能，引起腸道菌群失調(diào)。Benakis等[25]在實(shí)驗(yàn)中通過(guò)抗生素誘導(dǎo)腸道菌群發(fā)生改變，發(fā)現(xiàn)這種腸道菌群的改變能直接減弱小鼠的腦缺血損傷，從而降低腦梗死的發(fā)生率，并且其他小鼠也可以因?yàn)榧S便移植的方式而被這種效應(yīng)所影響，由此推測(cè)腸道菌群失調(diào)對(duì)腦梗死疾病有直接的影響。上述這兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究說(shuō)明了腸道菌群失調(diào)與腦梗死急性期之間的關(guān)系是雙向的，兩者相互作用可以誘導(dǎo)彼此的發(fā)生。

臨床上，也有關(guān)于調(diào)節(jié)腸道菌群治療腦梗死的研究，在被調(diào)查的276例腦梗死病人中，發(fā)病72 h內(nèi)，有102例(近50%)病人出現(xiàn)了胃腸動(dòng)力障礙，在添加益生菌治療后，感染率明顯下降，且促進(jìn)了神經(jīng)缺損功能的恢復(fù)，對(duì)腦梗死治療起到了積極作用，這更加突出了腸道菌群狀態(tài)與腦梗死疾病之間的聯(lián)系性與相關(guān)性[26]。

3 通腑化瘀法對(duì)腦梗死急性期的影響

3.1 運(yùn)用通腑化瘀法治療腦梗死疾病的理論依據(jù) 通腑瀉下法屬于中醫(yī)治療“八法”中的“下法”，具有通便下行、導(dǎo)出淤積、清熱涼血、攻除水飲等作用。活血化瘀法為占據(jù)了“八法”中消法和下法的一種綜合方法，為瘀血蓄積者而設(shè)，是解除由瘀血內(nèi)阻、血液停滯而導(dǎo)致的疾病的方法。將二法合一為通腑化瘀法，更有利于腦梗死急性期的臨床診治。

在《素問(wèn)·通平虛實(shí)論》中有對(duì)“仆擊”“偏枯”即中風(fēng)病的論述，認(rèn)為其病機(jī)為“不通”，由此可見(jiàn)早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》里腦梗死的病機(jī)已被人們初步認(rèn)識(shí)，金元四大家之首劉完素更是創(chuàng)造三化湯，以羌活、厚樸、枳實(shí)、大黃四藥相配伍，率先運(yùn)用通腑瀉下法治療腦梗死疾病，可見(jiàn)在中醫(yī)學(xué)中就已經(jīng)把通腑化瘀作為腦梗死疾病的基本治療思路[27]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，中藥大黃對(duì)腦缺血損傷及腦缺血炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)具有顯著的保護(hù)作用[28]。所以，在運(yùn)用大黃通腑瀉下治療腦梗死時(shí)，不僅能清除腸腑積滯，改善腸道環(huán)境，還有可能改善腦缺血損傷和局部炎癥情況，這更有利于腦梗死病人的恢復(fù)。

涂晉文教授認(rèn)為治療腦梗死急性期應(yīng)根據(jù)“急則治其標(biāo)，緩則治其本”的原則，治其標(biāo)，清除實(shí)熱積滯，因“胃絡(luò)通于心”“脾主四肢”，中焦腑絡(luò)通暢，神志清明氣血調(diào)達(dá)，利于四肢運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)[29]。高利教授也強(qiáng)調(diào)中風(fēng)病與胃腸之間的聯(lián)系，脾胃功能失常，無(wú)法正常運(yùn)化水谷精微，腸道不能及時(shí)排除糟粕，可引起代謝紊亂，產(chǎn)生痰濁、痰熱等病理產(chǎn)物，既可成為中風(fēng)病的誘因，也可在原有中風(fēng)病的基礎(chǔ)上加重病情[30]。綜上所述，運(yùn)用通腑化瘀法治療腦梗死有較充分的理論依據(jù)。

3.2 運(yùn)用通腑化瘀法治療腦梗死應(yīng)分虛實(shí) 在臨床運(yùn)用通腑化瘀法時(shí)，應(yīng)關(guān)注疾病的虛實(shí)情況。首先應(yīng)看病人便秘的虛實(shí)分型，在選擇具體的通腑瀉下藥時(shí)應(yīng)以實(shí)則瀉之和虛則補(bǔ)之為基本的治療原則，實(shí)秘者以清熱、行氣、通下為主，如陽(yáng)明腑實(shí)證選用大承氣湯，腸道氣滯者選用六磨湯等；虛秘者以益氣、養(yǎng)血、滋陰、潤(rùn)下為綱，如陰津匱乏者選用增液湯，氣虛畏寒者用黃芪湯加減[31]。活血藥物也應(yīng)根據(jù)病人虛實(shí)寒熱等情況，選擇合理的藥物，對(duì)于實(shí)證病人可適當(dāng)加大活血藥物用量，虛癥病人可酌情減量，并在此基礎(chǔ)上扶助正氣，使其“祛邪不傷正”[32]。

值得注意的是，中風(fēng)病的基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，在腦梗死急性期時(shí)應(yīng)以解決標(biāo)實(shí)癥狀為主，病人除了半身不遂、口眼歪斜、語(yǔ)言不利等腦梗死基本癥狀外，多有心煩易怒、痰多黏稠、腹部脹滿、大便秘結(jié)、舌上多有瘀點(diǎn)瘀斑，苔黃厚膩，脈滑或脈澀等癥狀，屬于中風(fēng)的痰熱腑實(shí)又兼有血瘀的證型，瘀血內(nèi)阻，風(fēng)痰上擾，腹氣不通為其主要病機(jī)。臨床上用通腑化瘀法治療痰熱腑實(shí)又兼有血瘀證型的中風(fēng)病，主要從調(diào)節(jié)腦腸軸，解決腸道積滯，通腑瀉下，活血化瘀等方面進(jìn)行。對(duì)于年老體弱，氣血虛弱，平素身體素質(zhì)較差的病人來(lái)說(shuō)，在使用較為峻猛的藥物時(shí)要慎重，并且多加一些補(bǔ)益藥物來(lái)扶助正氣，鼓邪外出。

3.3 運(yùn)用通腑化瘀法治療腦梗死的臨床案例 在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，在中風(fēng)病中腑氣不通一方面是誘發(fā)因素，另一方面還能以病理狀態(tài)的方式長(zhǎng)期存在[33]?，F(xiàn)臨床上有用復(fù)方大黃灌腸液對(duì)腦梗死急性期的病人進(jìn)行對(duì)照治療研究，研究表明運(yùn)用中醫(yī)通腑瀉下法，復(fù)方大黃灌腸液在防止腦梗死疾病發(fā)展、減少并發(fā)癥、加速恢復(fù)時(shí)間及改善生活質(zhì)量等方面取得了較好的療效[34]。也有研究報(bào)道，通腑瀉下法可使腑部氣機(jī)通暢，可以達(dá)到使顱內(nèi)壓降低的功效[35]。降低顱內(nèi)壓是西醫(yī)治療腦梗死急性期的常規(guī)思路，臨床上多通過(guò)靜脈注射甘露醇升高血液滲透壓，使腦組織中的部分水分進(jìn)入血液，將腦組織一定程度上脫水，以達(dá)到降低顱內(nèi)壓的效果。但臨床觀察到長(zhǎng)期使用甘露醇對(duì)病人的腎功能會(huì)有一定損傷，但有研究獻(xiàn)報(bào)道，通腑泄?jié)岱ㄖ械谋Ａ艄嗄c方法不僅對(duì)甘露醇引起的急性腎損害有預(yù)防的功能，而且對(duì)甘露醇已經(jīng)造成的腎損害可以進(jìn)行治療，可有效提高病人的意識(shí)狀態(tài)，修復(fù)神經(jīng)功能[36]。通腑瀉下法既可以協(xié)助治療腦梗死疾病又可以減少甘露醇帶來(lái)的腎損害。

唐淑華等[37]就腦梗死急性期開(kāi)展研究，實(shí)驗(yàn)表明，腦梗死急性期除血瘀證突出外，大多兼有不同程度的腑實(shí)證，治療時(shí)應(yīng)抓住病機(jī)特點(diǎn)。取川芎、紅花、桃仁活血化瘀；天麻平肝息風(fēng)；石菖蒲、郁金祛痰利竅；竹茹、膽南星清熱化痰；枳實(shí)行氣消痞；大黃、芒硝通腑泄熱，以上諸藥共奏活血祛瘀、通腑瀉下之功[27]。另有文獻(xiàn)報(bào)道趙高文醫(yī)家在臨床上采用活血通腑泄?jié)岱ㄖ委熖禑岣瓕?shí)合并風(fēng)痰上擾型的腦梗死疾病亦取得良好的療效[38]。

4 小 結(jié)

近年來(lái)大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)，腸道菌群和腦腸肽等物質(zhì)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響，并根據(jù)腦腸軸理論提出了通腑化瘀的治療方法，旨在通過(guò)瀉下胃腸道積滯以及活血化瘀的方法防治腦梗死疾病，在臨床中已取得良好的治療效果，但在實(shí)際應(yīng)用時(shí)，由于藥物種類(lèi)有限以及相關(guān)藥物毒性方面的研究尚未完善，尚需進(jìn)一步研究，增加通腑化瘀的藥物與劑型的種類(lèi)，盡可能降低藥物毒性并運(yùn)用中醫(yī)學(xué)理論，為臨床上從腸治腦提供更加豐富和可靠的方法和方藥，改善預(yù)后，給家庭社會(huì)減輕人力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。