右美托咪定與布托啡諾聯(lián)合用藥的臨床應(yīng)用進(jìn)展*

趙惠，黨文培，鄒麗娟，熊杰，李永勝

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，武漢 430030)

鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療是多學(xué)科領(lǐng)域的一個重要議題。右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，通過抑制藍(lán)斑核去甲腎上腺素釋放和競爭性結(jié)合α2受體發(fā)揮藥理作用，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)活動、穩(wěn)定心血管、防治譫妄等作用，且對呼吸系統(tǒng)抑制作用微弱，因此在臨床麻醉和重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit，ICU)廣泛應(yīng)用[1]。然而DEX單一用藥容易引起鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜不足或者劑量過大致低血壓、心動過緩的風(fēng)險，常需輔以其他麻醉藥。布托啡諾(butorphanol，BUT)是一種阿片受體部分激動劑，對 μ受體具有激動拮抗雙重作用，從而顯著降低呼吸抑制、胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率，是一種中至重度疼痛的麻醉鎮(zhèn)痛藥或作為全身麻醉的輔助藥物[2]。DEX與BUT聯(lián)合應(yīng)用可以發(fā)揮協(xié)同鎮(zhèn)痛作用，維持血流動力學(xué)穩(wěn)定，具有阿片節(jié)省效應(yīng)(opioid-saving effect)，并且減少呼吸抑制、惡心嘔吐、低血壓、心動過緩、譫妄、軀體依賴等不良事件的發(fā)生率。筆者對DEX復(fù)合BUT在手術(shù)麻醉、術(shù)后鎮(zhèn)痛、ICU鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、舒適化醫(yī)療領(lǐng)域中的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以期為臨床鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療提供更有效、實用、安全的聯(lián)合用藥方案。

1 藥理機(jī)制

DEX是一種新型高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，受體選擇性(α2/α1)為1620：1，當(dāng)激動藍(lán)斑核α2受體時，激活內(nèi)部整流鉀通道并抑制電壓門控鈣離子通道，從而導(dǎo)致藍(lán)斑核神經(jīng)元超極化并產(chǎn)生突觸前抑制，減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素的釋放從而產(chǎn)生較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜效應(yīng)[3]，這是一種與快速動眼睡眠類似的無意識淺睡眠狀態(tài)[4]。腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺神經(jīng)元α2受體被激活時，前腦投射區(qū)多巴胺濃度增加，從而快速蘇醒[5]。除了鎮(zhèn)靜作用，位于脊髓上的α2受體被激活時產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)，減少疼痛刺激的上行傳入，提高痛閾，抑制高位中樞的下行傳導(dǎo)，同時抑制外周神經(jīng)纖維產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)[6]，與BUT的κ受體激動效應(yīng)發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，提供更加有效的鎮(zhèn)痛。

BUT是一種新型的阿片類受體激動劑，激動κ受體，對δ受體激動活性較低，發(fā)揮對 μ受體的激動拮抗雙重作用，對κ：δ：μ受體的作用強(qiáng)度為25：4：1[7]。κ受體發(fā)揮脊髓鎮(zhèn)痛，兼具鎮(zhèn)靜和輕度呼吸抑制、嗜睡頭暈作用； μ受體主要發(fā)揮脊髓以上的鎮(zhèn)痛作用，但導(dǎo)致呼吸抑制，位于中樞的 μ受體促進(jìn)多巴胺獎賞通路從而產(chǎn)生軀體依賴，外周 μ受體導(dǎo)致尿潴留、胃腸蠕動減慢等不良反應(yīng)；δ受體發(fā)揮炎性鎮(zhèn)痛作用[8]，可以調(diào)控 μ受體活性[9]。

2 臨床應(yīng)用

2.1手術(shù)麻醉中的應(yīng)用

2.1.1全麻手術(shù) ①超前鎮(zhèn)痛 超前鎮(zhèn)痛是指在疼痛刺激開始前采取干預(yù)措施來阻斷刺激傳入，從而減少外周和中樞敏感化，抑制神經(jīng)可塑性變化，能夠有效減弱術(shù)中疼痛和預(yù)防術(shù)后疼痛。 孫光梅等[10]在直腸癌手術(shù)麻醉誘導(dǎo)前注射BUT 1 mg，觀察組聯(lián)合注射DEX 0.5 μg·kg-1，結(jié)果顯示觀察組術(shù)后各時間點的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果好于對照組，測得的神經(jīng)肽、前列腺素E2、P物質(zhì)均明顯低于對照組。超前鎮(zhèn)痛的第一步應(yīng)該在疼痛刺激傳入之前(切皮前)予以藥物干預(yù)，聯(lián)合用藥有效阻斷疼痛傳入，DEX抗炎和抗氧化應(yīng)激的作用減少炎癥因子和疼痛遞質(zhì)的釋放，減少外周敏感化，從而減輕原發(fā)性痛覺過敏，進(jìn)而防止中樞敏感化，抑制神經(jīng)可塑性改變，預(yù)防繼發(fā)性痛覺過敏。

麻醉期間連續(xù)大劑量應(yīng)用瑞芬太尼可引起瑞芬太尼輸注后痛覺過敏(remifentanil-induced postinfusion hyperalgesia，RPH)，目前認(rèn)為通過天冬氨酸(N-methyl-d-aspartate，NMDA)受體激活的中樞谷氨酸能途徑可能是產(chǎn)生痛覺過敏的主要機(jī)制[11]。已有研究證實BUT和DEX可以分別都用于預(yù)防瑞芬太尼所致的痛覺過敏[12-13]。田立東等[14]將120例行婦科腹腔鏡手術(shù)的患者隨機(jī)分為4組，對照組切皮前即刻給予等容量0.9%氯化鈉溶液；BUT組于切皮前靜脈注射BUT 20 μg·kg-1；DEX組于麻醉誘導(dǎo)前10 min時靜脈輸注DEX 1.0 μg·kg-1，繼之0.7 μg·kg-1·h-1維持；聯(lián)合組在DEX組的基礎(chǔ)上，切皮前即刻靜脈注射BUT 15 μg·kg-1。術(shù)后鎮(zhèn)痛采用舒芬太尼。結(jié)果顯示，與對照組相比，其余3組術(shù)后舒芬太尼用量均減少，但是3組之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，聯(lián)合用藥組頭暈嗜睡發(fā)生率低于BUT組，嗜睡、低血壓、心動過緩的發(fā)生率低于DEX組。聯(lián)合用藥或者單藥都有助于減輕RPH，但復(fù)合用藥減少不良反應(yīng)，效果更佳。

②麻醉誘導(dǎo)期 全麻誘導(dǎo)插管時的應(yīng)激反應(yīng)會對全身循環(huán)穩(wěn)定產(chǎn)生不利影響，尤其對于老年心腦血管疾病患者，此時麻醉風(fēng)險也會大大增加。張曉婷等[15]將患者分為兩組，觀察組在全麻誘導(dǎo)前靜脈泵注DEX 0.6 μg·kg-1，對照組給予等量0.9%氯化鈉溶液，之后兩組均靜脈注射BUT 40 μg·kg-1，3 min后靶控輸注丙泊酚，達(dá)到靶濃度后行氣管插管。結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組在誘導(dǎo)前、插管后即刻、插管后3 min時的HR低于對照組，兩組平均動脈壓(MAP)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究中單用BUT在插管后即刻心率高于入室前基礎(chǔ)心率，提示單藥應(yīng)用并不能很好地抑制插管應(yīng)激反應(yīng)。DEX增強(qiáng)了BUT的鎮(zhèn)痛作用，其抗交感效應(yīng)也減輕了插管應(yīng)激時的血流動力學(xué)波動，兩者聯(lián)合應(yīng)用可完全抑制插管應(yīng)激反應(yīng)。

③術(shù)中 程旭麗等[16]將行開顱手術(shù)的患者隨機(jī)分組，兩組均行術(shù)中靜吸復(fù)合麻醉，修補(bǔ)硬腦膜時停止泵注瑞芬太尼，此時對照組泵注DEX 1.0 μg·kg-1，10 min后以0.4 μg·kg-1·h-1維持，觀察組在對照組基礎(chǔ)上靜脈注射BUT 1.5 mg。記錄各時間點[入室(T0)、修補(bǔ)硬腦膜(T1)、縫合肌肉層(T2)、縫合皮下(T3)、縫皮(T4)]的生命體征和嗆咳情況，發(fā)現(xiàn)觀察組在T2～T4時的血壓和心率低于對照組，術(shù)中生命體征更穩(wěn)定，且總體嗆咳發(fā)生率低于對照組。

KAWAAI等[17]將行牙齒種植手術(shù)的患者隨機(jī)分組，兩組患者均經(jīng)BUT 0.01 mg·kg-1+咪達(dá)唑侖0.05 mg·kg-1誘導(dǎo)麻醉，觀察組(BMD組)和對照組(BMP組)分別以DEX和丙泊酚術(shù)中維持，對術(shù)中的局麻記憶、聽到“開始縫合”的聽覺記憶和術(shù)畢時對手表、注射器等的視覺記憶進(jìn)行評估，術(shù)后1，2，3 h應(yīng)用觸發(fā)點測試錯誤率(the trieger Dot Test plot error ratio，TDT p.e.r)和閉眼單腿站立15 s試驗(a one-leg standing test with closed eyes for 15 seconds，O-L test)評估術(shù)后運(yùn)動和平衡功能恢復(fù)情況，并記錄患者和醫(yī)生的滿意度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)上述各指標(biāo)在兩組間均差異無統(tǒng)計學(xué)意義。良好的術(shù)中遺忘和快速的術(shù)后恢復(fù)對口腔手術(shù)恐懼患者至關(guān)重要，兩組用藥均適用于牙齒種植手術(shù)。

剖宮產(chǎn)中出現(xiàn)宮縮乏力，通常肌內(nèi)注射卡前列素氨丁三醇，療效強(qiáng)于縮宮素，但是其作用于心血管、支氣管、胃腸道平滑肌會引起相應(yīng)的不良反應(yīng)。張隆盛等[18]將存在宮縮乏力危險因素的剖宮產(chǎn)孕婦隨機(jī)分為3組，于胎兒娩出后靜脈應(yīng)用縮宮素，并在子宮肌層注射卡前列素氨丁三醇，此時觀察組靜脈注射BUT 20 μg·kg-1，繼之DEX 1 μg·kg-1泵注，10 min后0.3 μg·kg-1·h-1維持至手術(shù)結(jié)束，單藥組靜脈注射BUT 20 μg·kg-1，對照組予以等量0.9%氯化鈉溶液。結(jié)果發(fā)現(xiàn)復(fù)合用藥組在注射卡前列素氨丁三醇后10 min時MAP、心率低于單藥組，惡心嘔吐、胸悶不適、心動過緩、寒戰(zhàn)的發(fā)生率低于單藥組，且縮宮素用量、開始泌乳時間、宮底高度差異無統(tǒng)計學(xué)意義。BUT和DEX聯(lián)合應(yīng)用有助于緩解剖宮產(chǎn)時肌內(nèi)注射卡前列素氨丁三醇的不良反應(yīng)，有利于孕婦的血流動力學(xué)穩(wěn)定，且不影響泌乳及子宮復(fù)舊。

④麻醉蘇醒期 手術(shù)切割引起的疼痛以及術(shù)中持續(xù)應(yīng)用瑞芬太尼使麻醉蘇醒期患者疼痛敏感性增高，會導(dǎo)致蘇醒期躁動(emergency agitation，EA)。頭面部對疼痛的敏感性更高、阿片類藥物引起的痛覺過敏、海綿填塞鼻腔等因素造成鼻內(nèi)鏡手術(shù)后患者更容易發(fā)生EA。鼻內(nèi)給藥是常用的血管外給藥路徑，鼻腔內(nèi)血管叢豐富減少藥物遞送時間，生物利用度高，可以產(chǎn)生顯著的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用。楊濮毓等[19]將鼻內(nèi)鏡手術(shù)患者隨機(jī)分成4組，分別為觀察組(BUT 15 μg·kg-1+DEX 0.8 μg·kg-1鼻噴)、對照組1(BUT 20 μg·kg-1鼻噴)、對照組2(DEX 1 μg·kg-1鼻噴)、對照組3(0.9%氯化鈉溶液鼻噴)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥鼻噴可減輕EA，減少術(shù)中麻醉藥用量，不良反應(yīng)更少，這些優(yōu)勢大于任何一個較大劑量單藥鼻噴，且不延長拔管時間和麻醉后監(jiān)護(hù)室(postanesthesia care unit，PACU)時間。

2.1.2局麻手術(shù) ①局部浸潤麻醉 陳向蕓等[20]將局麻下肝射頻消融術(shù)的患者隨機(jī)分成3組，均于手術(shù)前10 min泵注DEX 0.5～0.7 μg·kg-1·h-1，B1D組、B2D組分別靜注BUT 0.020和0.025 mg·kg-1，F(xiàn)D組靜注芬太尼1 μg·kg-1，針刺入肝臟時行疼痛評分，結(jié)果顯示B1D組在達(dá)到一定鎮(zhèn)痛效果的同時，手術(shù)過程中的指標(biāo)異常波動(基礎(chǔ)值±20%以外)和術(shù)后不良反應(yīng)均較少。因此，BUT 0.020 mg·kg-1復(fù)合DEX對于局麻肝臟射頻消融術(shù)患者是安全有效的。②神經(jīng)阻滯麻醉 陳濤等[21]將甲狀腺手術(shù)行頸叢阻滯的患者隨機(jī)分為2組，對照組行常規(guī)阻滯，觀察組于阻滯麻醉前5 min予以BUT 1 mg，并用含有DEX 0.5 μg·kg-1的羅哌卡因行頸叢阻滯，之后兩組均予以靜脈輔助麻醉(氟哌利多+芬太尼)，記錄術(shù)中各時間點(T0：阻滯前；T1：阻滯后10 min；T2：切皮即刻；T3：剝離甲狀腺；T4：術(shù)畢)生命指標(biāo)、血糖和皮質(zhì)醇水平等。結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組T1～T4時的心率和MAP低于對照組，更接近于基礎(chǔ)水平，T2～T4時的血糖和皮質(zhì)醇水平更低，觀察組阻滯起效時間短而維持時間長，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低。甲狀腺手術(shù)神經(jīng)阻滯麻醉中通常輔以氟芬合劑鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜，但是預(yù)防心血管應(yīng)激的效果并不理想，且術(shù)中輸注速度較難把握，從而引起鎮(zhèn)痛不足或鎮(zhèn)靜過深等不良反應(yīng)。BUT超前鎮(zhèn)痛聯(lián)合羅哌卡因混合DEX佐劑在神經(jīng)阻滯麻醉中，增強(qiáng)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用，減少術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)，同時由于DEX加強(qiáng)阻滯部位血管收縮而使藥物延遲吸收，進(jìn)而有效阻滯時間延長，這種效果優(yōu)于靜脈用藥。

2.2術(shù)后鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用

2.2.1婦產(chǎn)科手術(shù)后鎮(zhèn)痛 CHANG等[22]將乳腺癌根治術(shù)的患者隨機(jī)分為兩組，術(shù)后連接自控靜脈鎮(zhèn)痛(patient controlled intravenous analgesia，PCIA)泵，對照組予以BUT 10 mg，觀察組在此基礎(chǔ)上予以DEX 300 μg。結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組術(shù)后的疼痛視覺模擬評分(visual analogue score，VAS)疼痛評分、按壓泵次數(shù)、眩暈和術(shù)后24 h惡心嘔吐發(fā)生率均低于對照組。

在剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究中，LIU等[23]將患者隨機(jī)分成4組，PICA泵藥物分別為：C組BUT 3.5 μg·kg-1·h-1，D1、D2、D3組在C組基礎(chǔ)上分別加入DEX 0.03，0.05，0.08 μg·kg-1·h-1。記錄分娩后各時間點的VAS疼痛評分(休息時、移動時、宮縮時)、Ramsay鎮(zhèn)靜評分(Ramsay sedation scale，RSS)，并從乳汁中檢測DEX藥物濃度計算相對嬰兒攝取量(relative infant dose，RID)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，D2組、D3組分娩后各時間點VAS評分低于C組、D1組。D1、D2、D3組的RID分別為0.171%，0.197%，0.370%。與D1組相比，D2、D3組鎮(zhèn)痛滿意度較高。剖宮產(chǎn)術(shù)后PICA采用DEX 0.05 μg·kg-1·h-1+BUT 3 μg·kg-1·h-1是安全的，鎮(zhèn)痛效果滿意，鎮(zhèn)靜效果無變化，且RID在更加安全的范圍內(nèi)。SUN等[24]針對剖宮產(chǎn)術(shù)后3 d的恢復(fù)情況使用40項恢復(fù)質(zhì)量評分量表(40-item quality of recovery questionnaire，QoR-40)和FSS疲勞量表(9 questions fatigue score，F(xiàn)SS)進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)觀察組(DEX 200 μg+BUT 10 mg)相比BUT單藥(10 mg)，QoR-40評分提高，F(xiàn)SS評分降低，有利于術(shù)后恢復(fù)。此外，術(shù)后疼痛、復(fù)建、哺乳等一系列問題會引發(fā)產(chǎn)后抑郁。針對二次剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛，DEX(0.04 μg·kg-1·h-1)聯(lián)合BUT(3.5 μg·kg-1·h-1)相比BUT單藥，還使產(chǎn)后1周和6周的愛丁堡產(chǎn)后抑郁(EPDS)評分也低于單藥組[25]。剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛更加關(guān)注宮縮痛，BUT對κ受體的完全激動可以有效防治內(nèi)臟痛；DEX在分娩鎮(zhèn)痛中也具有諸多優(yōu)勢：較高的親脂性，通過胎盤轉(zhuǎn)移的濃度降低；抗焦慮作用緩解產(chǎn)婦緊張焦慮情緒，減少血流動力學(xué)波動；有利于嬰兒喂養(yǎng)向純母乳喂養(yǎng)的早期轉(zhuǎn)換；提高產(chǎn)婦的術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量和舒適度；縮短初泌乳時間，增加泌乳量。聯(lián)合BUT應(yīng)用，增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果，減少鎮(zhèn)痛藥物耗量，具有廣闊的應(yīng)用前景。

腹腔鏡下子宮全切術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛顯示聯(lián)合用藥(BUT 10 mg+DEX 300 μg)相比BUT單藥(10 mg)具有更好的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，可以減少19%的BUT消耗量，惡心嘔吐的不良反應(yīng)較少，值得術(shù)后臨床應(yīng)用[26]。

2.2.2腹部手術(shù)后鎮(zhèn)痛 劉婷等[27]將開腹腸腫瘤根治術(shù)的患者隨機(jī)分成4組，對照組予以氟比洛芬酯2 mg·kg-1+BUT 0.05 mg·kg-1靜脈鎮(zhèn)痛，DEX1組、DEX2組和DEX3組均在術(shù)畢前30 min 輸注DEX 0.3 μg·kg-1，并連接PICA泵(DEX 1，2，3 μg·kg-1+氟比洛芬酯2 mg·kg-1+BUT 0.05 mg·kg-1)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)DEX2組和DEX3組的臨時鎮(zhèn)痛次數(shù)少于對照組，但是DEX3組嗜睡情況明顯增多，故DEX 2 μg·kg-1聯(lián)合氟比洛芬酯和BUT應(yīng)用于開腹腸腫瘤根治術(shù)后PICA是最佳的。馬月影等[28]在老年胃腸腫瘤腹腔鏡手術(shù)的患者中評估了不同劑量的BUT聯(lián)合應(yīng)用效果，分別為B1組(0.1 mg·kg-1)、B2組(0.15 mg·kg-1)、B3組(0.2 mg·kg-1)以及對照組(舒芬太尼1.5 μg·kg-1)，4組均聯(lián)合DEX 2 μg·kg-1，3個BUT聯(lián)合組的首次肛門排氣時間均短于對照組，其中B2組所需時間短于B1、B3組，B1組鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜程度不夠，B3組不良反應(yīng)較多，提示0.15 mg·kg-1BUT聯(lián)合2 μg·kg-1DEX效果最佳。

2.2.3神經(jīng)外科手術(shù)后鎮(zhèn)痛 XU等[29]將微血管減壓術(shù)的患者隨機(jī)分為2組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組(米達(dá)唑侖4 μg·kg-1+舒芬太尼1.0 μg·kg-1)相比，觀察組(DEX 4 μg·kg-1+BUT 0.1 mg·kg-1)術(shù)后72 h內(nèi)和術(shù)后1～6 h內(nèi)的惡心、嘔吐總發(fā)生率明顯降低，術(shù)后6～24 h內(nèi)觀察組的惡心發(fā)生率降低，術(shù)后72 h內(nèi)出現(xiàn)中至重度術(shù)后惡心嘔吐(post-operative nausea and vomiting，PONV)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但鎮(zhèn)痛藥用量明顯減少，且患者更為滿意。聯(lián)合用藥不僅增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果，還可顯著減少微血管減壓術(shù)后早期PONV的發(fā)生，患者滿意度更高，值得在神經(jīng)外科領(lǐng)域推廣。DEX可緩解嘔吐的可能機(jī)制有：抑制炎癥遞質(zhì)分泌；通過突觸前抑制調(diào)節(jié)胃酸分泌；增強(qiáng)5-羥色胺受體激動劑的抗嘔吐效應(yīng)；減少阿片類藥物的用量。賴沛?zhèn)惖萚30]的研究顯示高血壓腦出血鉆孔引流術(shù)后聯(lián)合用藥(DEX 0.1 μg·kg-1+BUT 2 mg肌內(nèi)注射，q4 h)鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于BUT單藥，術(shù)后血流動力學(xué)更穩(wěn)定，可以輔助性降壓，降低再次出血的風(fēng)險。

2.2.4其他手術(shù)后鎮(zhèn)痛 SHI等[31]將老年粗隆間骨折股骨內(nèi)固定術(shù)的患者隨機(jī)分成2組，對照組術(shù)后鎮(zhèn)痛予以BUT 0.1 mg·kg-1，觀察組在此基礎(chǔ)上加用DEX 0.1 μg·kg-1·h-1，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組術(shù)后各時間點的VAS疼痛評分低于對照組，術(shù)后1，2，6 h的Ramsay評分高于對照組，且觀察組的眩暈、惡心、嘔吐的總體發(fā)生率低于對照組。逯欣宇等[32]將胸腔鏡下肺癌根治術(shù)患者隨機(jī)分為2組，DBK組35例(DEX 0.05 μg·kg-1·h-1+BUT 0.05 mg·kg-1+酮咯酸氨丁三醇2 mg·kg-1)，DK組48例(DEX 0.1 μg·kg-1·h-1+酮咯酸氨丁三醇3 mg·kg-1)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DBK組患者術(shù)后2 d疼痛評分(夜間靜息最大值、活動后)和入睡所需時間均低于DK組，主觀睡眠質(zhì)量評分高于DK組。BUT和DEX的協(xié)同鎮(zhèn)痛，輔助DEX對內(nèi)源性睡眠通路的調(diào)節(jié)以及抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用，可能是提升睡眠質(zhì)量的內(nèi)在機(jī)制。此外，經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)(TURP)術(shù)后鎮(zhèn)痛的一項研究顯示，聯(lián)合用藥(DEX 2.0 μg·kg-1+BUT 0.1 mg·kg-1)不僅具有更好的鎮(zhèn)痛效果，按壓泵次數(shù)減少，不良反應(yīng)較少，還可以減少膀胱痙攣次數(shù)，提高患者的術(shù)后滿意度[33-34]。

2.3ICU鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療 危急重癥常伴隨著躁動和譫妄的發(fā)生，上述情況會導(dǎo)致機(jī)械通氣耐受性降低、意外拔出器械、心肺循環(huán)不穩(wěn)定而導(dǎo)致代謝需求增加，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜是ICU患者治療的重要部分。

2.3.1聯(lián)合用藥具有更好的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果 史雪霞等[35]將ICU老年患者(年齡≥60歲)隨機(jī)分為A組(咪達(dá)唑侖負(fù)荷劑量0.06 mg·kg-1，繼之0.04～0.20 mg·kg-1維持)、B組(DEX 0.7～1.00 μg·kg-1·h-1)、C組(在B組基礎(chǔ)上，加上BUT 20～30 μg·kg-1·h-1)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)C組給藥24，48，72 h后的VAS鎮(zhèn)痛評分、Ramsay鎮(zhèn)靜評分優(yōu)于B組，而A、B組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，聯(lián)合用藥能提供更有效的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜作用。其他ICU鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的研究也證實了這一點。

2.3.2聯(lián)合用藥血流動力學(xué)更穩(wěn)定 在ICU中急性循環(huán)衰竭人群中，與單藥組(DEX首次劑量1 μg·kg-1，繼之0.3 μg·kg-1·h-1泵入)相比，復(fù)合用藥(在對照組基礎(chǔ)上予以BUT 1 mg肌內(nèi)注射，可以每4小時1次)的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果更好，其MAP、中心靜脈壓(CVP)、每搏量、心排血量均高于單藥組，心率和血乳酸水平低于單藥組[36]。在急性心力衰竭時，觀察組前后負(fù)荷不受影響(CVP、MAP處于正常高值)，維持一定的重要器官灌注水平(心排血量、每搏量較高)，心臟耗氧減少(心率降低)，微循環(huán)得到改善(乳酸下降)，聯(lián)合應(yīng)用在增強(qiáng)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的同時，對于急性循環(huán)衰竭的血流動力學(xué)穩(wěn)定具有保護(hù)作用，有利于患者預(yù)后。需要指出，DEX最常見的不良反應(yīng)是低血壓和心動過緩，在ICU給予負(fù)荷劑量時一定要注意輸注速度，必要時可適當(dāng)延長輸注時間。

2.3.3聯(lián)合用藥發(fā)揮器官保護(hù)作用 認(rèn)知功能障礙是顱腦創(chuàng)傷后常出現(xiàn)的一種并發(fā)癥，尤見于老年患者。萬健等[37]回顧性分析101例老年顱腦創(chuàng)傷患者，按照不同治療方法分為A組(DEX 1 μg·kg-1)、B組(BUT 4 mg，每天3或4次)、C組(上述方式聯(lián)合)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)C組的血清神經(jīng)元 PAS結(jié)構(gòu)域蛋白4(neuron PAS domain protein 4，NPAS4)和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)水平均低于單藥組，上述指標(biāo)在A、B組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，聯(lián)合用藥有利于改善顱腦創(chuàng)傷患者的腦功能預(yù)后。DEX的腦保護(hù)作用可能是通過抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞凋亡[38]，增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)[39]實現(xiàn)的。目前NPAS4、NSE蛋白異常表達(dá)減少的機(jī)制并不清楚。

顱腦損傷后繼發(fā)心肌損傷是重癥顱腦創(chuàng)傷的一個并發(fā)癥。李淵[40]將重癥顱腦創(chuàng)傷后的患者隨機(jī)分成4組，探討聯(lián)合用藥對心肌的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥組在術(shù)后1，3 d心電圖異常發(fā)生率、心肌損傷標(biāo)志物水平低于另外3個單藥組(咪達(dá)唑侖、DEX、BUT)，左室射血分?jǐn)?shù)及每搏量高于其他3組。另外，相比于咪達(dá)唑侖單藥組，BUT單藥組和DEX單藥組在術(shù)后1，3 d的心肌損傷標(biāo)志物呈下降趨勢。聯(lián)合用藥(DEX 0.1～0.3 μg·kg-1·h-1+BUT 10～20 μg·kg-1·h-1，可以為重癥顱腦損傷后的心肌保護(hù)提供支持作用，改善預(yù)后。保護(hù)心肌的機(jī)制與DEX的抗交感、抗炎、抗氧化應(yīng)激以及BUT對線粒體ATP敏感性鉀離子通道(mitochondrial ATP-sensitive potassium channel，mitoKATP)的激活有關(guān)。

昊正茂等[41]關(guān)于慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease， AECOPD)機(jī)械通氣患者的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組(DEX 0～1.5 mg·kg-1·h-1+BUT 10～20 μg·kg-1·h-1)的氧合指數(shù)、PaCO2改善程度優(yōu)于對照A組(DEX 0～1.5 mg·kg-1·h-1+芬太尼0.5 μg·kg-1·h-1)和對照B組(DEX 0～1.5 mg·kg-1·h-1)，蛋白質(zhì)羧基(protein carboxyl，PC)、8-羥基脫氧鳥苷(8-hydroxydeoxyguanosine，8-OHdG)、丙二醛(malonaldehyde，MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平低于A、B組。對于AECOPD需要機(jī)械通氣的患者，聯(lián)合用藥可以發(fā)揮DEX抗炎、抗氧化應(yīng)激和BUT減輕呼吸抑制的優(yōu)勢，減少氧化應(yīng)激因子導(dǎo)致的繼發(fā)性肺損傷和肺部炎癥因子浸潤，避免局部缺氧，抑制肺組織細(xì)胞凋亡，改善肺功能，提高機(jī)械通氣依從性和人機(jī)同步性，更加有利于AECOPD機(jī)械通氣患者的預(yù)后。

2.3.4聯(lián)合用藥縮短機(jī)械通氣時間和ICU住院時間 李淵[40]的研究發(fā)現(xiàn)DEX聯(lián)合BUT用藥組的機(jī)械通氣時間和ICU住院時間低于另外3個單藥組(咪達(dá)唑侖、DEX、BUT)。苯二氮類鎮(zhèn)靜劑通過網(wǎng)狀上行系統(tǒng)和GABA受體增加嗜睡、譫妄的發(fā)生率，且在ICU長期機(jī)械通氣中容易引起蓄積，發(fā)生呼吸抑制的風(fēng)險高，任何單一用藥都容易引起總劑量過高導(dǎo)致深度鎮(zhèn)靜，不利于醫(yī)護(hù)溝通，痰液不易咳出，導(dǎo)致機(jī)械通氣時間和ICU住院時間延長。

2.4舒適化醫(yī)療中的應(yīng)用 BUT超前鎮(zhèn)痛輔以DEX的“合作鎮(zhèn)靜”、血流動力學(xué)穩(wěn)定、起效快蘇醒快的優(yōu)勢，兩者聯(lián)合用藥在舒適化醫(yī)療領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。楊子文等[42]將老年超聲支氣管鏡患者隨機(jī)分為對照組(咪達(dá)唑侖0.05 mg·kg-1，芬太尼2 μg·kg-1)和觀察組(BUT 15 μg·kg-1，DEX 0.6 μg·kg-1，繼之輸注瑞芬太尼達(dá)靶濃度后進(jìn)鏡)，發(fā)現(xiàn)觀察組患者的MAP在氣管鏡通過喉腔、隆突時低于對照組，過喉腔時心率低于對照組，過隆突時SpO2高于對照組，血流動力學(xué)波動小，患者的舒適度評分高，利多卡因用量少，鏡檢時間短。對于老年患者，可使用較小的聯(lián)合劑量(DEX 0.6 μg·kg-1+BUT 15 μg·kg-1)并在瑞芬太尼靶控濃度指導(dǎo)下進(jìn)行操作更加安全、有效。在燒傷傷口中，神經(jīng)末梢暴露在外，炎癥反應(yīng)、物理化學(xué)刺激都會引起疼痛。DING等[43]將成年燒傷患者隨機(jī)分到對照組(換藥時滴注等量0.9%氯化鈉溶液+BUT 15 μg·kg-1)和觀察組(換藥時滴注DEX 0.5 μg·kg-1+BUT 15 μg·kg-1)，結(jié)果顯示在靜注BUT前和開始換藥操作前，觀察組的MAP、心率均低于對照組，兩組之間的呼吸頻率(RR)和SpO2的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，聯(lián)合用藥的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果更好，減少BUT用量和不良反應(yīng)。

3 藥物臨床應(yīng)用中的優(yōu)勢

3.1DEX ①兼具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，且無呼吸抑制；②起效快，作用時間短，易于喚醒；③輔助性降壓，維持血流動力學(xué)穩(wěn)定；④防止瑞芬太尼的痛覺過敏；⑤阿片類藥物節(jié)省效應(yīng)[44]；⑥抗交感興奮、抗炎[45]及免疫調(diào)節(jié)[46]；⑦預(yù)防丙泊酚注射痛[47]；⑧譫妄的保護(hù)因素[48]；⑨利尿效應(yīng)[49]；⑩多器官保護(hù)[6]。

3.2BUT ①鎮(zhèn)痛效價是嗎啡的4～8倍，兼具良好的鎮(zhèn)靜作用，幾乎無耐藥性；②起效快，維持時間長；③無欣快感，軀體依賴可能性極低；④呼吸抑制效應(yīng)是嗎啡的1/5，4 mg為封頂劑量；⑤胃腸道不良反應(yīng)較少；⑥臨床無煩躁不安，焦慮等不適感；⑦防止瑞芬太尼的痛覺過敏；⑧減輕阿片類引起的咳嗽反應(yīng)[50]；⑨預(yù)防丙泊酚注射痛[51]；⑩防治瘙癢[52]；預(yù)防依托咪酯引起的肌陣攣[53]。

4 討論

DEX與BUT聯(lián)合應(yīng)用時可以發(fā)揮有效鎮(zhèn)靜、協(xié)同鎮(zhèn)痛效應(yīng)，同時節(jié)省藥物耗量，減少血流動力學(xué)波動、呼吸抑制、惡心嘔吐、低血壓、心動過緩、譫妄、成癮性等不良反應(yīng)，在臨床麻醉、術(shù)后鎮(zhèn)痛、ICU治療以及舒適化醫(yī)療中作用廣泛，值得推廣使用。但應(yīng)該看到目前的臨床研究存在以下尚未解決的問題：①盡管主流觀點認(rèn)為DEX具有器官保護(hù)作用，但是這種效應(yīng)存在劑量依賴性和時間依賴性，未來有必要尋求更安全有效的DEX使用濃度范圍和用藥時機(jī)。②BUT的藥物研究多以動物實驗為基礎(chǔ)，近期臨床研究相對滯后，未來仍需要大量的臨床試驗進(jìn)一步驗證其在臨床應(yīng)用中的安全性和有效性；同時應(yīng)關(guān)注對于療效等同且軀體依賴性更小的非阿片類藥物的研發(fā)和應(yīng)用。③目前的臨床研究存在樣本量少、異質(zhì)性大等問題，在不同應(yīng)用情形下的藥物最佳配伍劑量、給藥時機(jī)、給藥方式、給藥速率等仍不清晰，這些都需要未來大規(guī)模多中心前瞻性臨床試驗進(jìn)行不斷完善和驗證。