瘦素與惡性腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

丁夢凱，顧振鵬，崔金秀，孫政，李麗雯

1濱州醫(yī)學(xué)院第一臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濱州 256603

2濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦科，山東 濱州 256600

瘦素是一種含167個氨基酸的肽激素，主要由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生，少量亦可由胃、骨骼組織和胎盤產(chǎn)生。瘦素的主要作用是通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激能量消耗，降低食欲。瘦素與瘦素受體結(jié)合，促進(jìn)各種細(xì)胞和組織的增殖，并在調(diào)節(jié)能量代謝、免疫反應(yīng)、創(chuàng)傷修復(fù)和血管生成中發(fā)揮重要作用[1]。隨著肥胖與惡性腫瘤之間的關(guān)系被諸多研究證實，人們發(fā)現(xiàn)瘦素與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。然而近年來也有研究報道了瘦素可能存在的抗腫瘤作用[2]，瘦素似乎在惡性腫瘤進(jìn)展中呈現(xiàn)雙面性效果。本文對瘦素與惡性腫瘤的關(guān)系及分子機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 瘦素和瘦素受體

瘦素受體分布廣泛，主要分布在下丘腦、胰島細(xì)胞、肝、腎、肺、骨骼肌和骨髓中。瘦素量及其循環(huán)水平主要受胰島素、糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺的調(diào)節(jié)?？崭?fàn)顟B(tài)下，瘦素表達(dá)降低與β-腎上腺素能激動劑和噻唑烷二酮有關(guān)。糖尿病基因編碼的瘦素受體可以通過剪接形成從Ob-Ra到Ob-Rf的6個亞型，其中Ob-Rb是瘦素發(fā)揮生物作用的主要亞型，通過激活 Janus激酶（Janus kinase，JAK）/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transduction and activator of transcription，STAT）通路，進(jìn)而激活多條下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子 3（signal transduction and activator of transcription 3，STAT3）、磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）以及c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）等，從而促進(jìn)細(xì)胞生長、遷移和侵襲。細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3（suppressor of cytokine signaling 3，SOCS3）是一種由瘦素誘導(dǎo)的抑制因子，可阻斷Ob-R介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而形成瘦素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)反饋機(jī)制[3]。瘦素可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）[4]，并促使輔助性 T 細(xì)胞（help T cell，Th）平衡向Th1表型轉(zhuǎn)變，這一功能尤其體現(xiàn)在肥胖個體中。代謝綜合征患者的這種低級別炎癥反過來又增加了肥胖相關(guān)疾病和腫瘤的風(fēng)險。與循環(huán)瘦素水平相比，通過自分泌和旁分泌途徑產(chǎn)生的局部瘦素是更好的致癌預(yù)測因子。

2 瘦素在惡性腫瘤中的負(fù)向作用

在過去的幾十年里，瘦素及其受體的發(fā)現(xiàn)，以及它們與肥胖和炎癥的關(guān)系，為更好地理解包括惡性腫瘤在內(nèi)的許多疾病機(jī)制開辟了新的研究途徑。瘦素可以通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境來抑制T細(xì)胞反應(yīng)。在肥胖個體中，脂肪因子誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M2表型，在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophage，TAM）中占主導(dǎo)地位，并在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用[5]。此外，瘦素間接改善了骨髓來源抑制性細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）的作用，使腫瘤微環(huán)境中積累大量異質(zhì)性未成熟髓系細(xì)胞，包括粒細(xì)胞和單核細(xì)胞前體[6]。瘦素通過γ干擾素增強(qiáng)髓系抑制因子功能，調(diào)節(jié)免疫檢查點程序性死亡受體配體 1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1），導(dǎo)致T細(xì)胞凋亡[7]。此外，在高脂肪飲食的4T1荷瘤小鼠中，Ob-R阻斷已被證明可減少循環(huán)髓系抑制因子[8]。瘦素可以通過人脂肪細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的缺氧誘導(dǎo)因子-1α在缺氧條件下的血管重構(gòu)中發(fā)揮作用，還可以通過血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和IL-6調(diào)節(jié)血管生成，通過B細(xì)胞淋巴瘤-2基因依賴機(jī)制抑制凋亡，并作為包括腫瘤細(xì)胞在內(nèi)的許多不同類型細(xì)胞的有絲分裂原或遷移因子。此外，瘦素信號可通過腫瘤干細(xì)胞表型促進(jìn)腫瘤發(fā)生[9]。瘦素在腫瘤逃逸和轉(zhuǎn)移中的潛在作用也可以通過涉及腫瘤進(jìn)展和遷移的不同機(jī)制來解釋，這些機(jī)制不僅包括信號通路，還包括與腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞、VEGF和TAM等[10]。此外，已有研究證明，結(jié)合瘦素/Ob-Rb可通過細(xì)胞外基質(zhì)-細(xì)胞相互作用和上皮細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)腫瘤進(jìn)展及間充質(zhì)轉(zhuǎn)化[11]。

2.1 瘦素與乳腺癌（breast cancer，BC）

BC是女性惡性腫瘤的最主要死因[12]。肥胖和BC之間的關(guān)系已明確，與正常體重的女性患者相比，肥胖患者局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險顯著增加[13]，而在肥胖BC患者中血清瘦素水平被證實較高。循環(huán)瘦素及其基因表達(dá)與BC的發(fā)生風(fēng)險和進(jìn)展以及BC細(xì)胞的存活、增殖有廣泛的相關(guān)性[14-16]。高血清瘦素、腫瘤內(nèi)瘦素mRNA和腫瘤內(nèi)Ob-R異構(gòu)體mRNA水平已被觀察到是BC患者不良預(yù)后的預(yù)測因素。此外，瘦素免疫染色已被認(rèn)為是一種可支持生物分子組織類型、分期、分級、淋巴結(jié)受累、復(fù)發(fā)和預(yù)后的有效技術(shù)[17]。一些研究表明，肥胖女性患者的脂聯(lián)素/瘦素比值可能較低[18]，因為血清中低水平的脂聯(lián)素已被發(fā)現(xiàn)與BC的發(fā)生風(fēng)險相關(guān)。因此，瘦素及其受體有望成為克服腫瘤免疫抑制的治療靶點。

2.2 瘦素與結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）

瘦素在CRC中過表達(dá)，從正常黏膜、單純腺瘤伴低級別不典型增生、腺瘤伴高級別不典型增生到腺癌的發(fā)展進(jìn)程中，其表達(dá)逐漸增加。有研究報道，結(jié)腸切除術(shù)后血清瘦素水平降低[19]，這支持了瘦素與結(jié)腸癌之間的關(guān)聯(lián)。過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ）的表達(dá)也與CRC中瘦素的表達(dá)密切相關(guān)[20]。然而，也有報道稱，瘦素和PPAR增加可以預(yù)測大腸癌的良好預(yù)后、無痛病程和更長生存期。PPAR-γ是與腫瘤發(fā)生相關(guān)的瘦素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能性拮抗劑，可激活細(xì)胞因子誘導(dǎo)的JAK/STAT通路。PPAR-γ配體和瘦素產(chǎn)生競爭，通過下調(diào)/上調(diào)ERK1/2信號通路來調(diào)節(jié)細(xì)胞因子誘導(dǎo)的造血干細(xì)胞增殖[21]，從而參與CRC進(jìn)程。但瘦素和PPAR-γ在CRC發(fā)展中的具體機(jī)制仍有待確定。

2.3 瘦素與甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid cancer，PTC）

研究表明，PTC患者的血清瘦素水平顯著高于對照組，且與體重指數(shù)無關(guān)[22]。在另一項研究中也發(fā)現(xiàn)，PTC中Ob-R表達(dá)增加可增加腫瘤的侵襲性，使腫瘤更易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且易向晚期發(fā)展，預(yù)后不良[23]，這可能與X連鎖凋亡抑制蛋白表達(dá)增加有關(guān)[24]。瘦素治療可促進(jìn)細(xì)胞生長，抑制凋亡，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞遷移。

2.4 瘦素與食管癌（esophageal carcinoma，ESCA）

肥胖和血清瘦素是Barrett食管的重要危險因素[25]，而Barrett食管是ESCA的癌前病變。瘦素及Ob-R的表達(dá)被發(fā)現(xiàn)具有致癌作用[26]，因為瘦素及Ob-R的結(jié)合通過多種阿托伐他汀敏感小G蛋白激活ESCA細(xì)胞AKT信號通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長，抑制凋亡。在胃食管腺癌中，腫瘤組織中的瘦素表達(dá)也與化療抵抗有關(guān)，這提示瘦素可能是細(xì)胞毒性化療抵抗的預(yù)測標(biāo)志物，并且是胃食管腺癌治療的獨立預(yù)后標(biāo)志物[27]。

2.5 瘦素與卵巢癌（ovarian cancer，OC）

OC是女性三大生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，此前有許多學(xué)者進(jìn)行過OC與瘦素間相關(guān)性的探討。Kumar等[28]發(fā)現(xiàn)，瘦素通過與OC細(xì)胞特定受體結(jié)合，激活下游JAK2/STAT3通路，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞完成遷移，同時可以促進(jìn)卵巢腺癌細(xì)胞系（HEY3和SKOV3）增殖。另有研究報道，基質(zhì)金屬蛋白酶7（matrix metalloproteinase 7，MMP7）與瘦素介導(dǎo)的OC細(xì)胞系（SKOV3、OVCAR3）的侵襲性有關(guān)，瘦素通過激活JAK/MEK/ERK1/ERK2和JAK/JNK1/JNK2信號通路使MMP7表達(dá)增加。通常細(xì)胞外基質(zhì)可抑制腫瘤的侵襲性，而MMP7可降解細(xì)胞外基質(zhì)的基底膜和纖連蛋白等，也就是說MMP7可通過降解細(xì)胞外基質(zhì)這一途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、侵襲[29]。Ptak等[30]報道瘦素可通過上調(diào)細(xì)胞增殖誘導(dǎo)基因[細(xì)胞周期蛋白D1（cyclin D1，CCND1）、細(xì)胞周期蛋白 A2（cyclin A2，CCNA2）等]、下調(diào)細(xì)胞增殖抑制基因[如P21CIP1、P27KIP1]等的表達(dá)，促使細(xì)胞從G1期向S期發(fā)展。

2.6 瘦素與子宮內(nèi)膜癌（endometrial cancer，EC）

EC是常見的婦科惡性腫瘤，近年來發(fā)病率逐年上升。有研究表明，瘦素濃度降低與EC發(fā)生風(fēng)險降低顯著相關(guān)[31]。此外，瘦素及其受體的表達(dá)也與EC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，可誘導(dǎo)惡性結(jié)局[32]。在EC細(xì)胞株An3Ca、SK-UT2和Ishikawa中，瘦素通過激活JAK2/PI3K/ERK/雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）通路調(diào)控促血管生成因子如VEGF、IL-1β、白血病抑制因子及其相應(yīng)受體的表達(dá)。瘦素在調(diào)節(jié)與EC發(fā)生發(fā)展相關(guān)的細(xì)胞因子及其受體中起著核心作用。與良性子宮內(nèi)膜細(xì)胞相比，在EC細(xì)胞中瘦素受體（Ob-Rb和短亞型）表達(dá)水平更高。其中在ECC1和Ishikawa EC細(xì)胞中，瘦素通過JAK2/STAT3、PI3K、ERK2和環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）通路促進(jìn)細(xì)胞增殖和侵襲[33]；而在11Z、12Z和22B EC細(xì)胞中，瘦素通過MMP2、JAK2/STAT3和ERK2信號通路的活性促進(jìn)細(xì)胞遷移和侵襲[34]。

3 瘦素在惡性腫瘤中的正向作用

此前肥胖也已被證明在腫瘤發(fā)生及良好預(yù)后方面能夠起到有利的作用，這一學(xué)說被稱為“肥胖悖論”，“肥胖悖論”已經(jīng)在許多惡性腫瘤如肺癌、腎細(xì)胞癌、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤中得到證實。同樣，隨著研究深入，人們發(fā)現(xiàn)瘦素與惡性腫瘤間似乎也存在雙重作用。近年來，免疫療法通過增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對抗腫瘤細(xì)胞功能從而改善臨床療效，是腫瘤學(xué)領(lǐng)域的一次飛躍。在這方面，Rivadeneira等[35]在2019年證實，瘦素是一種有效的代謝重編程劑，可促進(jìn)侵襲性黑色素瘤的抗腫瘤反應(yīng)。該研究報道，通過設(shè)計溶瘤病毒表達(dá)瘦素，促進(jìn)溶瘤病毒誘導(dǎo)的免疫浸潤中的記憶反應(yīng)，荷瘤小鼠的T細(xì)胞功能與溶瘤控制相比抗腫瘤反應(yīng)得到了明顯增強(qiáng)。在Mia-PaCa和panc1胰腺細(xì)胞中首次報道了瘦素對人腫瘤細(xì)胞的抑制作用[36]。此外，有研究報道，瘦素可能也與BC、CRC、OC患者良好轉(zhuǎn)歸有關(guān)[37-39]，其通過p38 MAPK依賴的信號通路抑制體外肝癌細(xì)胞的生長[40]。自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞已被證實具有抗腫瘤的強(qiáng)效細(xì)胞溶解活性，而瘦素可增加NK細(xì)胞的毒性[41]。瘦素在體外刺激T細(xì)胞增殖，并激活樹突狀細(xì)胞，從而促進(jìn)腫瘤免疫周期。此外，瘦素缺乏癥與血液中CD4+T細(xì)胞水平低有關(guān)，可以使用重組人瘦素逆轉(zhuǎn)這一趨勢。瘦素可以增強(qiáng)B細(xì)胞的增殖并激活其分泌細(xì)胞因子，還能降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)育[42]，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與多種惡性腫瘤（包括BC、OC、前列腺癌、肺癌等）的不良預(yù)后和低生存率有關(guān)。

4 小結(jié)與展望

瘦素在醫(yī)療方面的一些應(yīng)用潛力正在逐漸被挖掘出來。瘦素療法作為一項新興療法已被應(yīng)用于某些疾病的治療。美曲普?。ㄒ环N重組人瘦素）已被證實可通過結(jié)合Ob-R和激活JAK/STAT信號通路，在脂肪營養(yǎng)不良、下丘腦閉經(jīng)和先天性瘦素缺乏患者中發(fā)揮作用[43-44]。胰淀素在瘦素敏感和瘦素抵抗的受試者中都能增強(qiáng)瘦素信號，因此瘦素和胰淀素的聯(lián)合應(yīng)用可能用于肥胖患者。此外，瘦素已被用作對抗小鼠馬紅球菌的黏膜疫苗佐劑。

瘦素與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展及腫瘤微環(huán)境的調(diào)控密切相關(guān)，瘦素作為一種潛在生物標(biāo)志物具有不可忽視的價值，這種價值不僅僅局限于惡性腫瘤中，在多種疾病中均得到了證實。然而，瘦素在各種惡性腫瘤中的具體機(jī)制還尚未明確。了解瘦素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制對惡性腫瘤的防治具有重要意義，期待未來可根據(jù)其作用機(jī)制，研究藥物的作用靶點，從中間環(huán)節(jié)降低其對惡性腫瘤的負(fù)向作用，激發(fā)其正向作用。當(dāng)前尚需更多實驗進(jìn)一步研究證實，以期為惡性腫瘤的預(yù)防和藥物治療提供更有力的佐證。