可溶性細(xì)胞生長刺激表達(dá)基因2蛋白與疾病關(guān)系研究進(jìn)展

楊 驍，李守霞

（1.承德醫(yī)學(xué)院研究生院；河北 承德 067000；2.邯鄲市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北 邯鄲 056000）

心臟的生物標(biāo)志物，如利鈉肽和肌鈣蛋白等，可以根據(jù)循環(huán)濃度的主要病理生理決定因素進(jìn)行分類：炎癥、氧化應(yīng)激、細(xì)胞外基質(zhì)重塑、神經(jīng)激素、肌細(xì)胞損傷和肌細(xì)胞應(yīng)激[1]。而除了這些已經(jīng)成熟的生物標(biāo)志物，越來越多的證據(jù)表明細(xì)胞生長刺激表達(dá)基因2蛋白（ST2）的臨床意義。2002年，有研究首次闡述ST2與心臟的關(guān)系。作為白介素-1（IL-1）受體家族成員，它最初被歸類為肌細(xì)胞應(yīng)激的指標(biāo)，主要在心外組織產(chǎn)生來應(yīng)對炎癥和纖維化反應(yīng)。在隨后的幾年里，白介素-33（IL-33）被確定為ST2的配體。IL-33主要通過基質(zhì)細(xì)胞（成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞）表達(dá)，并向局部免疫細(xì)胞發(fā)出暴露于病原體、損傷誘導(dǎo)應(yīng)激或壞死、死亡后組織損傷的信號[2]。ST2以兩種形式存在于體內(nèi)：一種是跨膜型ST2（ST2L），另一種是可溶性ST2（sST2）。IL-33通過結(jié)合ST2配體（ST2L）發(fā)揮這些心臟保護(hù)作用，ST2L是一種表達(dá)于心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的質(zhì)膜上的受體，包含一個由3個連接的免疫球蛋白樣基序組成的胞外結(jié)構(gòu)域，一個跨膜結(jié)構(gòu)域和一個胞內(nèi)Toll/IL-1受體胞漿結(jié)構(gòu)域。而sST2是一種缺乏跨膜和細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域，可以沉默IL-33的受體[3]。隨著我們對sST2在體內(nèi)的作用機(jī)制的研究進(jìn)一步深入，人們越來越關(guān)注其在臨床各個疾病中的應(yīng)用價值，即其診斷和預(yù)測方面的作用。

1 sST2與心血管疾病

在心臟疾病中，實(shí)驗(yàn)室診斷學(xué)在診斷，危險分層，治療決策和疾病監(jiān)測中扮演者重要角色。sST2與IL-33作為在心臟患病方面已經(jīng)明確機(jī)制的信號通路同樣起著重要作用。使其表達(dá)在很大程度上是在機(jī)械拉伸、炎癥和促纖維化刺激的反應(yīng)中誘導(dǎo)的[2]。

1.1 心力衰竭 研究發(fā)現(xiàn)，急性心力衰竭（AHF）患者在住院時的sST2水平與住院時間呈正相關(guān)，這表明sST2水平可以更好地分層患者的風(fēng)險和管理（如門診管理與住院密切隨訪）。并且值得強(qiáng)調(diào)的是，已知能夠減少心衰患者心室重構(gòu)和纖維化過程的治療也能夠降低慢性心力衰竭患者的sST2值[4]。

Josip A. Borovac[5]等人在一項(xiàng)研究中比較了住院死亡和出院后存活的急性惡化心力衰竭（AWHF）患者血清sST2水平。結(jié)果顯示：住院死亡的患者的平均sST2水平比存活至出院患者的平均sST2水平高出3倍多。同時，他們把所有五個檢測的生物標(biāo)志物（sST2、腦脊液細(xì)胞計數(shù)（CST）、氨基末端PRO腦鈉肽（NT-proBNP）、高敏肌鈣蛋白（hs-cTnI）、C反應(yīng)蛋白（CRP））進(jìn)行了ROC分析，sST2的對數(shù)轉(zhuǎn)換水平為檢測院內(nèi)死亡事件提供了最高的AUC值。這證明了sST2是AWHF患者住院死亡的獨(dú)立預(yù)測因子，且可作為識別住院死亡高風(fēng)險個體的有用生物標(biāo)志物。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)說明在臨床實(shí)踐中，sST2可以作為應(yīng)對這些患者進(jìn)行更嚴(yán)格的監(jiān)測的憑證，支持了在心力衰竭（HF）中應(yīng)該使用多標(biāo)志物策略進(jìn)行風(fēng)險分層的概念。

雖然sST2在對心力衰竭患者的預(yù)測評估方面有著突出的表現(xiàn)，但是在一項(xiàng)募集HF和其他心外病理患者的研究中，sST2不能將HF與肺炎、慢性阻塞性肺?。–OPD）或敗血癥區(qū)分開來[7]。進(jìn)一步表明多指標(biāo)聯(lián)合診斷更加適用于sST2在臨床上的應(yīng)用。

近來“炎癥反應(yīng)或免疫激活作為心衰患者疾病進(jìn)展的一個標(biāo)志”被大家所認(rèn)同。sST2的作用機(jī)制恰好符合這一學(xué)說，sST2分泌的增強(qiáng)也證實(shí)了亞臨床炎癥過程在HF患者中的參與并扮演著重要角色。而多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，sST2對心衰的風(fēng)險分層指導(dǎo)意義顯著，但還未有詳盡的血清參考標(biāo)準(zhǔn)被指出。

1.2 射血分?jǐn)?shù)保留型心衰 在一項(xiàng)針對sST2在射血分?jǐn)?shù)保留型心衰（HFpEF）患者體內(nèi)的水平研究中[10]。研究人員通過與射血分?jǐn)?shù)降低（HFrEF）患者比較，得出在射血分?jǐn)?shù)保留中程（HfmrEF）和HFpEF患者中血清sST2水平相似。且sST2水平升高在三種患者中與死亡或再住院結(jié)果顯著相關(guān)。sST2對HFrEF、HFmrEF或HFpEF患者主要終點(diǎn)的預(yù)測能力（AUC分別為0.758、0.723和0.735）與NT-proBNP相似（AUC分別為0.752、0.764和0.737）。并且發(fā)現(xiàn)，sST2聯(lián)合NT-proBNP在HFrEF患者中增加了 AUC(AUC=0.794；P=0.116 vs. sST2，AUC=0.758；P=0.034 vs. NTproBNP，AUC=0.752)。又一次證明多指標(biāo)聯(lián)合診斷對sST2在臨床上的應(yīng)用的重要性。通過“測定血清sST2水平可能有助于了解心肌的血流動力學(xué)負(fù)荷，并可能有助于早期發(fā)現(xiàn)心臟疾?。òㄊ湛s期和舒張期）”這樣的結(jié)論，得出：研究高血壓（HBP）患者的sST2是一個合乎邏輯的檢測方法。實(shí)際上，高血壓是HFpEF最重要的危險因素，75%的HFpEF患者為高血壓。高血壓患者HFpEF不同致病期的診斷是基于心電圖的，其敏感性低，特異性高。另一方面，盡管超聲心動圖是一種敏感和特殊的工具，但缺乏很大的可達(dá)性，需要合格的人員，在肥胖或呼吸系統(tǒng)患者[11]中準(zhǔn)確性較低。鑒于這些發(fā)現(xiàn)，對高血壓患者左室肥厚、左心室舒張末期內(nèi)徑減少和HFpEF的早期診斷和預(yù)后有用的生物標(biāo)志物的識別是非常必要的。

臨床上，射血分?jǐn)?shù)保留型心衰最初發(fā)病時往往隱藏性較高，只是在活動的時候感覺到胸悶，呼吸困難。隨著病情的加重才會出現(xiàn)夜間呼吸困難，咳嗽甚至咳血。如果血清sST2這種生化指標(biāo)能夠在早期檢查中普及，其普及率肯定要比超聲心動圖高，也就能更好更早的發(fā)現(xiàn)風(fēng)險患者，起到預(yù)防預(yù)警的作用。

1.3 高血壓 除了心力衰竭這種常見的心臟疾病，常引起心力衰竭原因之一的病癥：高血壓也不容忽視。在Farca A D[12]等人的一項(xiàng)前瞻性研究中，得出“sST2水平與高血壓患者病程不良，發(fā)生心血管事件結(jié)局的風(fēng)險相關(guān)，可能是這些患者有用的預(yù)后標(biāo)志?！钡慕Y(jié)論。該實(shí)驗(yàn)隨訪了80名高血壓患者，且在入組時進(jìn)行了臨床、實(shí)驗(yàn)室（包括sST2）和超聲心動圖檢查。實(shí)驗(yàn)結(jié)果分為A組有心血管事件發(fā)生和B組無心血管事件發(fā)生。發(fā)現(xiàn)與B組相比，A組更多的患者出現(xiàn)血脂異常、BMI較高和糖尿病。且與B組相比，A組患者的sST2水平更高。表明有心血管事件的高血壓患者的sST2水平高于無心血管事件的高血壓患者。也證明了sST2對高血壓患者發(fā)生心血管時間的檢測存在意義。

高血壓發(fā)展成為心力衰竭的重要過程就是心肌重塑，左心室肥厚（LVH）是大部分高血壓患者發(fā)生靶器官損害的終點(diǎn)。在另一項(xiàng)研究中，LVH作為高血壓患者的另一變量與sST2進(jìn)行了統(tǒng)計。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在96例高血壓患者中LVH組的血清sST2水平明顯高于非LVH組[6]。這一發(fā)現(xiàn)更清晰了sST2在高血壓患者體內(nèi)的作用重點(diǎn)，同樣也明確了sST2可以在臨床分析高血壓患者是否發(fā)生LVH時給出重要的建議。

此外，sST2最近在其他新型生物標(biāo)志物（GDF-15、可溶性尿激酶纖溶酶原激活物受體（suPAR）、心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白（H-FABP））中被研究用于診斷CHF合并缺血性和擴(kuò)張型心肌病。與對照組相比，兩類患者的sST2水平均有所升高，但與年齡、動脈高血壓和估計的腎小球?yàn)V過率（eGFR）沒有顯著相關(guān)性[7]。

我們不難發(fā)現(xiàn)，sST2與心臟疾病的關(guān)系都與其在體內(nèi)的作用機(jī)制緊密聯(lián)系，當(dāng)心肌已經(jīng)發(fā)生重塑或有發(fā)生重構(gòu)的風(fēng)險時，sST2都可以作出有效的預(yù)警。在臨床上，這種預(yù)防機(jī)制是至關(guān)重要的。不僅僅提高了醫(yī)師作出準(zhǔn)確有效判斷的能力，還可以有效提高病人生活質(zhì)量及生存率。

2 sST2與慢性腎臟病

sST2的濃度在HF患者以及肺炎、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）或敗血癥患者中都是顯著增加的。而健康對照組和腎病患者sST2濃度無相關(guān)差異（P=0.065）。這一結(jié)果證實(shí)了sST2生物標(biāo)志物僅在膿毒癥、肺炎或COPD等炎癥相關(guān)疾病中具有特異性[7]。也間接性的證實(shí)，sST2在其他病理情況不影響其指標(biāo)的情況下下對引起心衰的預(yù)測作用相較于BNP等傳統(tǒng)指標(biāo)要有優(yōu)勢，可以很好地反映了病理進(jìn)展，并提供了預(yù)測和監(jiān)測的補(bǔ)充信息。

與這些發(fā)現(xiàn)一致，Bayes-Genis[8]等報道了腎功能不全和心力衰竭不同嚴(yán)重階段的患者，這些患者雖然eGFR很低，但sST2血清濃度有升高趨勢（r=-0.09；多元相關(guān)分析P＜0.006），NT-proBNP相關(guān)性更顯著（r=0.37，P＜0.001）。也有研究證實(shí)，嚴(yán)重的HF患者（NYHA功能級Ⅲ-Ⅳ級），sST2與腎功能的相關(guān)性似乎比NT-proBNP小，依據(jù)sST2在判斷其是否有心血管風(fēng)險時受到原發(fā)病的影響較小，因此，是使用的首選標(biāo)記物[9]。這就證實(shí)了將sST2納入了非透析慢性腎?。–KD）患者的心血管危險分層的多標(biāo)志物策略中的可行性。

對于這種可行性的驗(yàn)證，Kim A J[13]研究了血清sST2與另一種心肌標(biāo)志物：半凝集素-3水平的改變對慢性腎臟?。–KD）患者腎臟預(yù)后的預(yù)測能力。選取在腎內(nèi)科就診的CKD患者，對患者進(jìn)行為期4年的隨訪。根據(jù)KDIGO標(biāo)準(zhǔn)將患者分為5類，G1: eGFR≥90 mL/min/1.73 m2;G2: eGFR 60-89 mL/min/1.73 m2; G3: eGFR 30-59 mL/min/1.73 m2; G4: eGFR 15-29 mL/min/1.73 m2;G5：eGFR＜15 mL/min/1.73 m2。設(shè)立主要結(jié)局是eGFR降低≥50%或采用替代療法（KFRT）發(fā)展為腎衰竭。次要結(jié)局是死亡和CVE的復(fù)合。CVE被定義為入組后任何動脈粥樣硬化事件的發(fā)生，包括心絞痛、心肌梗死、短暫性缺血發(fā)作和中風(fēng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在較高的eGFR類別中，sST2的水平升高。并且，sST2的水平升高不僅與患者出現(xiàn)主要結(jié)局有顯著相關(guān)性，而且與患者出現(xiàn)復(fù)合結(jié)局的事件顯著相關(guān)。這也就證明了，sST2對CKD患者預(yù)后評估起著不僅是單純預(yù)測的作用，還對CKD患者有心血管事件的發(fā)生產(chǎn)生的作用。

可貼合這一觀點(diǎn)的論述出現(xiàn)在Guo G[15]發(fā)表的論文中，該論文綜合了15項(xiàng)符合條件的研究，涉及11063名CKD患者。得出sST2水平升高與全因死亡風(fēng)險增加相關(guān)，與心血管疾病死亡率、總心血管事件、HF的發(fā)生也具有相關(guān)性。得出結(jié)論，高水平的sST2可以預(yù)測CKD患者的全因死亡率、心血管疾病死亡率和心血管事件。

可是對此Nisha B[14]給出了不完全相同的答案。該項(xiàng)研究評估了NT-proBNP、hsTnT、GDF-15和sST2與CKD進(jìn)展的大型縱向隊(duì)列的相關(guān)性。其中sST2的表現(xiàn)不盡如人意，在校正心血管危險因素的模型中，也就是已知患者有一定的心血管風(fēng)險的時候，較高的sST2與CKD進(jìn)展只有中度關(guān)聯(lián)。并且，調(diào)整心血管藥物和礦物質(zhì)代謝指標(biāo)后，這種相關(guān)性減弱，不再具有統(tǒng)計學(xué)意義。當(dāng)模型根據(jù)替代生物標(biāo)志物或超聲心動圖測量進(jìn)行調(diào)整時，無統(tǒng)計學(xué)顯著相關(guān)性。當(dāng)人群限于沒有心血管疾病的參與者時，或當(dāng)sST2在調(diào)整模型中被建模為時間更新暴露量時，sST2的相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義。也就是說，sST2的升高與CKD進(jìn)展并不密切，但CKD患者有一定的心血管風(fēng)險時，sST2的水平才能表現(xiàn)出有意義的預(yù)測能力。

綜上，sST2在CKD中的主要影響在于其對CKD患者發(fā)生心血管事件的預(yù)測能力，而這種能力的成效眾說紛紜。但達(dá)到共識的一點(diǎn)是，sST2在高水平的情況之下對心血管風(fēng)險的預(yù)測是確定的，其臨界點(diǎn)尚未明確，敏感性和特異性也未有人提及詳細(xì)的分析?？梢娺@個方向的研究尚有空缺。

3 sST2與呼吸系統(tǒng)疾病

3.1 慢性阻塞性肺疾病 慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種死亡率不斷上升的炎癥性疾病。白細(xì)胞介素IL-33及其誘餌受體可溶性抑制致瘤性2（sST2）在感染過程中的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮核心作用。Burghuber O C[16]進(jìn)行了一項(xiàng)隊(duì)列研究，測量了循環(huán)sST2濃度，調(diào)查sST2的預(yù)后作用在穩(wěn)定的慢性阻塞性肺疾病。結(jié)論發(fā)現(xiàn)，與不吸煙對照組相比，COPD患者和吸煙者的sST2水平顯著升高。并且確定收縮壓、1s內(nèi)用力呼氣量（預(yù)測FEV1%）、中性粒細(xì)胞計數(shù)、乳酸脫氫酶可作為sST2水平的獨(dú)立預(yù)測因子。此外，急性加重期的COPD患者sST2水平升高具有統(tǒng)計學(xué)意義；吸煙者的sST2水平高于非吸煙者，但無統(tǒng)計學(xué)意義。在此實(shí)驗(yàn)隨訪期間，其中，20名患者（71.4%）死于COPD相關(guān)的呼吸衰竭。4例（14.3%）死于肺惡性腫瘤，2例（7.1%）死于心血管疾病，2例（7.1%）死于肝硬化和肝功能衰竭。

在單變量Cox回歸模型中，sST2是死亡率的強(qiáng)有力預(yù)測因子。sST2可獨(dú)立預(yù)測年齡和性別調(diào)整后的全因死亡率。在進(jìn)一步調(diào)整FEV1%預(yù)測和CRP后，sST2仍然是一個顯著的COPD全因死亡率獨(dú)立預(yù)測因子[16]。

3.2 哮喘加重 在上述研究中提到，sST2與中性粒細(xì)胞計數(shù)呈顯著相關(guān)，而哮喘的發(fā)病伴隨著中性粒細(xì)胞的升高。意味著sST2與哮喘的控制及發(fā)展存在不可否認(rèn)的關(guān)系。對此一項(xiàng)研究作出了證實(shí)[17]。該研究前瞻性評估了104例哮喘患者的血清sST2水平，這些患者經(jīng)臨床治療并隨訪3個月。

在3個月的隨訪期間，11例患者出現(xiàn)惡化（危險），而93例患者沒有惡化（穩(wěn)定）。10例哮喘自然加重，1例感染。高?；颊邔ο目刂戚^差，治療步驟較多，口服皮質(zhì)類固醇的比例較高，白細(xì)胞計數(shù)和中性粒細(xì)胞計數(shù)較高，嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)較低，預(yù)測肺活量（%VC）和強(qiáng)迫肺活量（%FVC）的百分比低于穩(wěn)定患者。高?；颊叩难錽ST2水平高于穩(wěn)定患者。其中一名患者在一天內(nèi)因感染加劇病情導(dǎo)致極高的血清sST2水平。血清sST2水平預(yù)測高?；颊叩腁UC（95% CI）為0.79（0.63-0.94）。這些發(fā)現(xiàn)表明血清sST2水平與哮喘嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，可以診斷哮喘加重的高風(fēng)險患者。更重要的發(fā)現(xiàn)是，血清sST2水平不受口服皮質(zhì)類固醇的影響。

綜上，高血清sST2水平和血中性粒細(xì)胞分別反映氣道和全身炎癥，是哮喘加重的獨(dú)立預(yù)測因素。且優(yōu)于一些受口服皮質(zhì)類固醇的影響的傳統(tǒng)標(biāo)志物。

3.3 吸入性肺炎 由于sST2在體內(nèi)是作為一種炎癥標(biāo)志物的存在，一些可引起炎癥反應(yīng)的疾病都有可通過sST2進(jìn)行監(jiān)測和預(yù)后評估的可能。可引起肺部炎癥發(fā)生的吸入性肺炎也可列為研究內(nèi)容。肺部吸入性損傷發(fā)生在10-20%的燒傷患者中，并與預(yù)后不良相關(guān)。吸入性損傷最常見的并發(fā)癥是肺炎，且是吸入性損傷的重要后果。吸入性損傷也會產(chǎn)生主要的全身炎癥反應(yīng)，與肺損傷的嚴(yán)重程度和較高的死亡率相關(guān)。

在Ruiz-Castilla M[18]等人的研究中，進(jìn)行了為期兩年的前瞻性研究。該項(xiàng)研究納入24例肺部吸入性損傷患者。其中8例在住院期間發(fā)生肺炎。肺炎患者的血漿sST2濃度更高。sST2對吸入煙霧患者肺炎發(fā)生的預(yù)測具有良好的診斷準(zhǔn)確性。并且生物標(biāo)志物對醫(yī)院死亡率的診斷準(zhǔn)確性相似（sST2 AUROC 0.875 [0.695-1.00]）。在一項(xiàng)小鼠實(shí)驗(yàn)中小鼠暴露于香煙煙霧中促進(jìn)了IL-33的放大反應(yīng)，導(dǎo)致嚴(yán)重的COPD進(jìn)展[19]。也證實(shí)了，其中IL-33和sST2濃度可能是吸入性損傷患者肺炎發(fā)生和死亡的預(yù)測因素。

因此，sST2水平可以幫助識別哪些患者在吸入性損傷后更有可能發(fā)展為肺炎，幫助臨床判斷哪些患者應(yīng)該受益于更早和更積極的抗生素和支持性治療。

3.4 COVID-19 近年，由COVID-19引起的嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征在全世界成為大流行疾病。在感染者中的嚴(yán)重病例中多數(shù)人發(fā)生了體內(nèi)細(xì)胞因子風(fēng)暴、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)和心血管疾病。根據(jù)以上理論，Rra B[20]等人提出一種假設(shè)：在被感染引發(fā)的體內(nèi)細(xì)胞因子風(fēng)暴激活后，IL-33的誘餌受體在血液中的循環(huán)水平可以以與其他炎癥介質(zhì)相同的方式急劇增加。血液中sST2濃度過高可能影響心臟中IL-33/ST2L系統(tǒng)的抗肥厚和抗凋亡作用，與IL-6、TNFα共同導(dǎo)致COVID-19患者心肌重構(gòu)和預(yù)后惡化。同時肺纖維化可能是COVID-19感染后患者的繼發(fā)性并發(fā)癥，而IL-33/ST2系統(tǒng)涉及成纖維細(xì)胞活化和細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)，因此sST2血清水平是否可以作為COVID-19出院患者預(yù)后的生物標(biāo)志物，是有一定的可能作用的。目前該研究方向尚未有論文闡述。

但對于sST2對COVID-19感染重癥患者的治療中解除呼吸機(jī)的指導(dǎo)問題,Alladina J W[21]作出闡述。他們創(chuàng)建了一個多變量邏輯回歸模型，用于分析log-sST2值與調(diào)整這些基線協(xié)變量的拔管成功率之間的關(guān)聯(lián)。在本分析中，只有l(wèi)og-sST2與拔管成功相關(guān)，sST2濃度每增加1-log單位，拔管成功率就會增加。拔管后，與成功拔管的患者相比，死亡或需要?dú)夤茉炜诨蛑匦虏骞艿幕颊咴贗CU住院的前5天內(nèi)sST2濃度保持升高。

這表明血漿sST2濃度與病程相關(guān)，對COVID-19感染重癥患者呼吸機(jī)依賴有鑒別價值。但該研究也有一定的局限性，沒有考慮到治療患者的常規(guī)用藥中的激素是否會對患者肺部損傷及不同患者的藥物耐受程度這些變量。但不影響其證明，sST2對新冠重癥患者的治療有一定的指導(dǎo)意義，需進(jìn)一步研究探討。

4 sST2與糖尿病

糖尿病已成為全球最重要的慢性非傳染性疾病，是當(dāng)今最重要的慢性疾病之一。由糖尿病引起的并發(fā)癥多在于血管方面的疾病，造成血管損傷甚至發(fā)生心血管事件。與非糖尿病患者相比，2型糖尿病（T2DM）患者發(fā)生心血管疾病事件的風(fēng)險增加了2倍，其中HF（慢性心力衰竭）在T2DM患者中的患病率是普通人群的4倍。在以往的研究中，sST2水平與糖脂代謝指標(biāo)相關(guān)，是T2DM患者大血管厚度升高的危險因素。因此，sST2可能是一種潛在的評估糖尿病大血管并發(fā)癥進(jìn)展的新標(biāo)志物[22][23]。

糖化血紅蛋白是檢測糖尿病患者2～3個月以來的血糖控制水平，也是糖尿病的重要診斷指標(biāo)。而sST2的水平與糖尿病最常見并發(fā)癥血管疾病相關(guān)。Hasan A[24]等人便做出假設(shè)，假設(shè)sST2可能作為一種新的生物標(biāo)志物，可在代謝疾病發(fā)展的早期階段檢測亞臨床腦血管疾?。–VD）風(fēng)險。因此，進(jìn)行了一項(xiàng)初步研究，以確定在血糖處于正?；蛱悄虿∏捌诜秶膫€體中，sST2是否與糖化血紅蛋白（HbA1c）相關(guān)。

得出數(shù)據(jù)顯示血糖總體處于正?；蛱悄虿∏捌诜秶鷷r，sST2與HbA1c直接相關(guān)。此外，隨著HbA1c升高，sST2水平顯著升高；糖化血紅蛋白水平較高的參與者（糖化血紅蛋白5.8～6.4）與糖化血紅蛋白水平較低的參與者（糖化血紅蛋白≤5.5）相比，sST2顯著更高。

因此，sST2可能被證明是一種有價值的生物標(biāo)志物，可用于識別HbA1c處于正常或糖尿病前期的人群，但仍有患心臟代謝疾病風(fēng)險增加的人群。

綜上所述，sST2作為IL-33的配體，在體內(nèi)參與著各種炎性反應(yīng)。它與眾多有炎性反應(yīng)的疾病有著千絲萬縷的聯(lián)系，但在不同疾病當(dāng)中其作用的大小各不相同。在心臟疾病中，諸多論著闡述的機(jī)制略無異處，它與ST2L的相互拮抗起到了保護(hù)心肌纖維、抗心肌肥厚的能力，且最新臨床研究顯示，sST2濃度還與高血壓、肺動脈高壓等疾病相關(guān)。但其不足之處在于分子機(jī)制以及釋放速度的原因，在心力衰竭急性發(fā)作時的靈敏度略低于BNP和NT-proBNP,目前的研究也證實(shí)其想要更好的發(fā)揮在臨床上的作用就需要和其他指標(biāo)進(jìn)行多指標(biāo)聯(lián)合診斷。隨著臨床和實(shí)驗(yàn)的深入sST2在心臟疾病中的臨床應(yīng)用價值會得到更清晰的闡述。

又因sST2在炎癥反應(yīng)中的表現(xiàn)優(yōu)異，在多發(fā)炎癥或纖維化的肺部疾病中有很大潛力。但sST2與呼吸系統(tǒng)疾病的研究需要大量的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，動物實(shí)驗(yàn)及臨床數(shù)據(jù)所支持，sST2是否可以成為呼吸系統(tǒng)肺部疾病的確切生物標(biāo)志物有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

在腎臟疾病及糖尿病疾病當(dāng)中，大多數(shù)的論著證明sST2與當(dāng)前所患疾病并無太大關(guān)聯(lián)，起不到診斷的效果，這是其無法替代傳統(tǒng)腎臟疾病金標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)志物的原因。雖然已有的研究表明sST2對臨床所患腎臟疾病的心血管并發(fā)癥及預(yù)后有著重大預(yù)警作用，可作為臨床預(yù)后評估、預(yù)測風(fēng)險患病人群的重要指標(biāo)，但是其更詳細(xì)的參考數(shù)據(jù)還未有真正的表明，還需要有更多的臨床實(shí)驗(yàn)研究補(bǔ)足這一缺口，以此使sST2更好的來自于臨床，服務(wù)于臨床。